Corlanor

KLINISCHE PHARMAKOLOGIE

Wirkungsmechanismus

Corlanor blockiert den durch Hyperpolarisation aktivierten zyklischen Nukleotid-gesteuerten (HCN) Kanal, der für den Herzschrittmacher If-Strom verantwortlich ist, der die Herzfrequenz reguliert. In klinischen elektrophysiologischen Studien waren die kardialen Wirkungen am stärksten im sinoatrialen (SA) Knoten ausgeprägt, aber auch eine Verlängerung des AH-Intervalls und des PR-Intervalls ist aufgetreten. Es gab keine Auswirkungen auf die ventrikuläre Repolarisation und keine Auswirkungen auf die myokardiale Kontraktilität.

Corlanor kann auch den retinalen Strom Ih hemmen. Ih ist an der Begrenzung der retinalen Reaktionen auf helle Lichtreize beteiligt. Unter auslösenden Umständen (z. B. bei schnellen Änderungen der Helligkeit) kann eine teilweise Hemmung von Ih durch Corlanor den von Patienten erlebten Lichterscheinungen zugrunde liegen. Lichtphänomene (Phosphene) werden als vorübergehende Helligkeitssteigerung in einem begrenzten Bereich des Gesichtsfeldes beschrieben.

Pharmakodynamik

Corlanor bewirkt eine dosisabhängige Senkung der Herzfrequenz, wobei das Ausmaß der Wirkung von der Ausgangsherzfrequenz abhängt (d.h. eine stärkere Senkung der Herzfrequenz tritt bei Patienten mit einer höheren Ausgangsherzfrequenz auf). Bei den empfohlenen Dosierungen beträgt die Senkung der Herzfrequenz in Ruhe und unter Belastung etwa 10 Schläge pro Minute. Die Analyse der Herzfrequenzsenkung in Abhängigkeit von der Dosis zeigt einen Plateaueffekt bei Dosen > 20 mg zweimal täglich. In einer Studie an Probanden mit vorbestehenden Erkrankungen des Reizleitungssystems (AV-Block ersten oder zweiten Grades oder Links- oder Rechtsschenkelblock), die eine elektrophysiologische Untersuchung erforderten, verlangsamte die IV-Verabreichung von Ivabradin (0.Die Verabreichung von Ivabradin (0. 20mg/kg) verlangsamte die Gesamt-Herzfrequenz um etwa 15 Schläge pro Minute, verlängerte das PR-Intervall (29 msec) und das AH-Intervall (27 msec).

Corlanor hat keine negativen inotropen Wirkungen.Ivabradin erhöht das unkorrigierte QT-Intervall mit einer Verlangsamung der Herzfrequenz, verursacht aber keine frequenzkorrigierte QT-Verlängerung.

Pharmakokinetik

Die Spitzenkonzentration (Cmax) und die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC) sind für Ivabradin und S 18982 zwischen Orallösung und Tabletten bei gleicher Dosis ähnlich.

Absorption und Bioverfügbarkeit

Nach oraler Verabreichung wird die Spitzenplasmakonzentration von Ivabradin unter Nüchternbedingungen in etwa 1 Stunde erreicht.Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Ivabradin liegt bei etwa 40 %, da es im Darm und in der Leber im ersten Durchgang eliminiert wird.

Nahrungsmittel verzögern die Absorption um etwa 1 Stunde und erhöhen die Plasmaexposition um 20 bis 40 %. Corlanor sollte mit der Nahrung eingenommen werden.

Ivabradin ist zu etwa 70% an Plasmaproteine gebunden, und das Verteilungsvolumen im Steady-State beträgt etwa 100 L.

Metabolismus und Ausscheidung

Die Pharmakokinetik von Ivabradin ist über einen oralen Dosisbereich von 0,5 mg bis 24 mg linear. Ivabradin wird in Leber und Darm durch CYP3A4-vermittelte Oxidation extensiv metabolisiert. Der Hauptmetabolit ist das N-desmethylierte Derivat (S 18982), das äquipotent zu Ivabradin ist und in Konzentrationen von etwa 40 % des Ivabradins zirkuliert. Das N-desmethylierte Derivat wird ebenfalls durch CYP3A4 metabolisiert. Die Plasmaspiegel von Ivabradin sinken mit einer Verteilungshalbwertszeit von 2 Stunden und einer effektiven Halbwertszeit von etwa 6 Stunden.

Die Gesamtclearance von Ivabradin beträgt 24 l/h, und die renale Clearance liegt bei etwa 4,2 l/h, wobei ~ 4 % einer oralen Dosis mit dem Urin ausgeschieden werden. Die Ausscheidung von Metaboliten erfolgt in ähnlichem Umfang über die Fäzes und den Urin.

Arzneimittelinteraktionen

Die Auswirkungen von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln (CYP3A4-Inhibitoren, -Substrate, -Induktoren und andere gleichzeitig verabreichte Arzneimittel) auf die Pharmakokinetik von Corlanor wurden in mehreren Einzel- und Mehrfachdosisstudien untersucht. Pharmakokinetische Maße, die das Ausmaß dieser Wechselwirkungen anzeigen, sind in Abbildung 2 dargestellt.

Abbildung 2: Auswirkungen von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln auf die Pharmakokinetik von Corlanor

Die Digoxin-Exposition änderte sich bei gleichzeitiger Verabreichung mit Ivabradin nicht. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Ivabradin mit Digoxin ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Wirkung von Ivabradin auf die Pharmakokinetik von Metformin

Ivabradin, zweimal täglich in einer Dosierung von 10 mg bis zum Erreichen des Fließgleichgewichts, hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Metformin (einem für den Transport organischer Kationen empfindlichen Substrat). Das geometrische Mittel (90 % Konfidenzintervall) der Cmax und AUCinf von Metformin mit und ohne Ivabradin betrug 0,98 bzw. 1,02. Eine Dosisanpassung für Metformin ist erforderlich, wenn es zusammen mit Corlanor verabreicht wird.

Spezifische Populationen

Alter

Es wurden keine pharmakokinetischen Unterschiede (AUC oder Cmax) zwischen älteren (≥ 65 Jahre) oder sehr älteren (≥ 75 Jahre) Patienten und der gesamten Patientenpopulation beobachtet.

Leberschädigung

Bei Patienten mit leichter (Child-Pugh A) und mittelschwerer (Child-Pugh B) Leberschädigung ist die Pharmakokinetik von Corlanor ähnlich wie bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) liegen keine Daten vor.

Nierenfunktionsstörung

Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance von 15 bis 60 ml/min) hat minimale Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Corlanor. Für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 15 ml/min liegen keine Daten vor.

Pädiatrie

Die Pharmakokinetik von Ivabradin und dem Hauptmetaboliten S 18982 wurde bei 70 pädiatrischen Patienten mit dilatativer Kardiomyopathie und symptomatischer chronischer Herzinsuffizienz im Alter von 6 Monaten bis unter 18 Jahren untersucht, die Ivabradin zweimal täglich erhielten.Die Exposition von Ivabradin und S 18982-Metaboliten wurde nach einer gewichtsbasierten Dosierung und einer Dosistitration gemessen, die darauf abzielte, eine Dosis zu erreichen, die eine 20-prozentige Senkung der Herzfrequenz ermöglicht, ohne Bradykardie und/oder bradykardiebedingte Anzeichen oder Symptome zu verursachen. Die Analysen zeigten, dass das Verhältnis zwischen Exposition und Herzfrequenzsenkung in allen pädiatrischen Altersgruppen und bei Erwachsenen ähnlich war. Die Steadystate-Expositionen von Ivabradin und S 18982 nach Erhaltungsdosen bei pädiatrischen Patienten sind ähnlich wie die Expositionen, die bei erwachsenen Patienten mit Herzinsuffizienz nach Verabreichung von 5 mg BID erreicht werden.

Tiertoxikologie und / oder Pharmakologie

Reversible Veränderungen der Netzhautfunktion wurden bei Hunden beobachtet, die über 52 Wochen mit oralen Ivabradin-Gesamtdosen von 2, 7 oder 24 mg/kg/Tag (etwa das 0,6- bis 50-fache der menschlichen Exposition bei der MRHD auf der Grundlage der AUC0-24hr) behandelt wurden. Die mittels Elektroretinographie bewertete Netzhautfunktion zeigte eine Verringerung der Reaktionen des Zapfensystems, die sich innerhalb einer Woche nach der Verabreichung umkehrte und nicht mit einer Schädigung der durch Lichtmikroskopie bewerteten Augenstrukturen verbunden war. Diese Daten stehen im Einklang mit der pharmakologischen Wirkung von Ivabradin, die mit seiner Interaktion mit den durch Hyperpolarisation aktivierten Ih-Strömen in der Netzhaut zusammenhängt, die eine Homologie mit dem If-Strom des Herzschrittmachers aufweisen.

Klinische Studien

Herzinsuffizienz bei erwachsenen Patienten

SHIFT

Die Studie zur Behandlung der systolischen Herzinsuffizienz mit dem If-Inhibitorivabradin (SHIFT) war eine randomisierte, Doppelblindstudie zum Vergleich von Corlanor und Placebo bei 6558 erwachsenen Patienten mit stabiler Herzinsuffizienz der NYHA-Klassen II bis IV, einer linksventrikulären Auswurffraktion ≤ 35 % und einer Ruheherzfrequenz ≥ 70 bpm. Die Patienten mussten seit mindestens 4 Wochen klinisch stabil sein und ein optimiertes und stabiles klinisches Regime einhalten, das maximal verträgliche Dosen von Betablockern und in den meisten Fällen ACE-Hemmern oder ARBs, Spironolacton und Diuretika umfasste, wobei Flüssigkeitsretention und Stauungssymptome zu minimieren waren. Die Patienten mussten innerhalb von 12 Monaten vor Studienbeginn wegen Herzinsuffizienz ins Krankenhaus eingeliefert worden sein.

Die zugrunde liegende Ursache der Herzinsuffizienz war bei 68 % der Patienten eine koronare Herzkrankheit. Bei Studienbeginn waren etwa 49 % der randomisierten Probanden in der NYHA-Klasse II, 50 % in der NYHA-Klasse III und 2 % in der NYHA-Klasse IV. Die mittlere linksventrikuläre Auswurffraktion betrug 29 %. Alle Probanden begannen mit Corlanor 5 mg (oder einem entsprechenden Placebo) zweimal täglich, und die Dosis wurde je nach Verträglichkeit auf zweimal täglich 7,5 mg erhöht oder auf zweimal täglich 2,5 mg gesenkt, um die Ruheherzfrequenz zwischen 50 und 60 bpm zu halten. Der primäre Endpunkt war das erste Auftreten eines Krankenhausaufenthalts wegen einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz oder eines kardiovaskulären Todes.

Die meisten Patienten (89 %) nahmen Betablocker ein, wobei 26 % die in den Leitlinien festgelegte tägliche Zieldosis einhielten. Die Hauptgründe für die Nichteinnahme der angestrebten Betablocker-Dosen bei Studienbeginn waren Hypotonie (45 % der Patienten, die die Zielwerte nicht erreichten), Müdigkeit (32 %), Dyspnoe (14 %), Schwindel (12 %), kardiale Dekompensation in der Vergangenheit (9 %) und Bradykardie (6 %). Bei den 11 % der Patienten, die zu Beginn der Studie keinen Betablocker erhielten, waren die Hauptgründe chronisch-obstruktive Lungenerkrankung, Hypotonie und Asthma. Die meisten Patienten nahmen außerdem ACE-Hemmer und/oder Angiotensin-II-Antagonisten (91 %), Diuretika (83 %) und Anti-Aldosteron-Mittel (60 %) ein. Nur wenige Patienten hatten einen implantierbaren Kardioverter-Defibrillator (ICD) (3,2 %) oder ein Gerät zur kardialen Resynchronisationstherapie (CRT) (1,1 %). Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 22,9 Monate. Nach 1 Monat hatten 63 %, 26 % und 8 % der mit Corlanor behandelten Patienten 7,5, 5 und 2,5 mg BID eingenommen, während 3 % das Medikament abgesetzt hatten, hauptsächlich wegen Bradykardie.

SHIFT zeigte, dass Corlanor das Risiko für den kombinierten Endpunkt einer Krankenhauseinweisung wegen einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz oder eines kardiovaskulären Todes auf der Grundlage einer Time-to-Event-Analyse verringerte (Hazard Ratio: 0,82, 95%-Konfidenzintervall: 0,75, 0,90, p < 0,0001) (Tabelle 3). Der Behandlungseffekt spiegelte lediglich eine Verringerung des Risikos einer Krankenhauseinweisung wegen einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz wider; es gab keinen positiven Effekt auf die Mortalitätskomponente des primären Endpunkts. In der gesamten Behandlungspopulation hatte Corlanor einen nostalgisch signifikanten Vorteil in Bezug auf kardiovaskuläre Todesfälle.

Tabelle 3: SHIFT – Inzidenz des primären zusammengesetzten Endpunkts und der Komponenten

Endpunkt	Corlanor (N = 3241)			Placebo (N = 3264)			Gefährdungsquotient		p-Wert
	n	%	PY%	n	%	PY%
Primärer zusammengesetzter Endpunkt: Zeit bis zur ersten Krankenhauseinweisung wegen Verschlechterung der Herzinsuffizienz oder kardiovaskulärem Toda	793	24,5	14,5	937	28.7	17,7	0,82		< 0,0001
Hospitalisierung wegen Verschlechterung der Herzinsuffizienz	505	15.6	9.2	660	20.2	12.5
Herz-Kreislauf-Tod als erstes Ereignis	288	8,9	4,8	277	8,5	4.7
Themen mit Ereignissen zu jeder Zeit
Krankenhausaufenthalt wegen Verschlechterung der Herzinsuffizienzb	514	15.9	9.4	672	20.6	12.7	0,74
Herz-Kreislauf-Todb	449	13,9	7,5	491	15,0	8,3	0.91
a Probanden, die am selben Kalendertag wie ihre erste Krankenhauseinweisung wegen einer sich verschlimmernden Herzinsuffizienz starben, werden unter kardiovaskulärem Tod gezählt. b Analysen der Komponenten des primären zusammengesetzten Endpunkts waren nicht prospektiv geplant, um für die Multiplizität bereinigt zu werden. N: Anzahl der Risikopatienten; n: Anzahl der Patienten, bei denen der Endpunkt auftrat; %: Inzidenzrate = (n/N) × 100; % PY: jährliche Inzidenzrate = (n/Anzahl der Patientenjahre) × 100; KI: Konfidenzintervall Das Risikoverhältnis zwischen den Behandlungsgruppen (Ivabradin/Placebo) wurde anhand eines adjustierten Cox-Proportional-Hazards-Modells mit Betablockereinnahme bei der Randomisierung (ja/nein) als Kovariate geschätzt; p-Wert: Wald-Test

Die Kaplan-Meier-Kurve (Abbildung3) zeigt die Zeit bis zum ersten Auftreten des primären zusammengesetzten Endpunkts, d. h. Krankenhausaufenthalt wegen einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz oder kardiovaskulärer Tod, in der Gesamtstudie.

Abbildung 3: SHIFT: Zeit bis zum ersten Auftreten des primären zusammengesetzten Endpunkts

Ein breites Spektrum an demografischen Merkmalen, Basis-Krankheitsmerkmalen und Basis-Begleitmedikationen wurde auf ihren Einfluss auf die Behandlungsergebnisse untersucht. Viele dieser Ergebnisse sind in Abbildung 4 dargestellt. Solche Analysen müssen mit Vorsicht interpretiert werden, da die Unterschiede das Spiel des Zufalls bei einer großen Anzahl von Analysen widerspiegeln können.

Die meisten Ergebnisse zeigen Auswirkungen, die mit dem Gesamtergebnis der Studie übereinstimmen. Der Nutzen von Corlanor für den primären Endpunkt der SHIFT-Studie schien mit zunehmender Betablocker-Dosis abzunehmen, wobei bei Patienten, die leitlinienkonforme Betablocker-Zieldosen einnahmen, kaum oder gar kein Nutzen nachgewiesen wurde.

Abbildung 4: Wirkung der Behandlung auf den primären zusammengesetzten Endpunkt in Untergruppen

Hinweis: In der obigen Abbildung sind die Auswirkungen in verschiedenen Untergruppen dargestellt, die alle Grundlinienmerkmale darstellen. Die dargestellten 95 %-Konfidenzgrenzen berücksichtigen nicht die Anzahl der durchgeführten Vergleiche und spiegeln möglicherweise nicht die Wirkung eines bestimmten Faktors nach Bereinigung um alle anderen Faktoren wider. Scheinbare Homogenität oder Heterogenität zwischen den Gruppen sollte nicht überinterpretiert werden.

BEAUTIFUL und SIGNIFY: Kein Nutzen bei stabiler koronarer Herzkrankheit mit oder ohne stabile Herzinsuffizienz

BEAUTIFUL war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie an 10.917 erwachsenen Patienten mit koronarer Herzkrankheit, eingeschränkter linksventrikulärer systolischer Funktion (Auswurffraktion< 40%) und einer Ruheherzfrequenz ≥ 60 bpm. Die Patienten wiesen seit mindestens drei Monaten stabile Symptome einer Herzinsuffizienz und/oder Angina pectoris auf und erhielten seit mindestens einem Monat konventionelle kardiovaskuläre Medikamente in gleichbleibender Dosierung; eine Betablocker-Therapie war nicht erforderlich, und es gab auch kein Protokoll, das für Patienten, die Betablocker einnahmen, bestimmte Dosierungsziele vorschrieb. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten Corlanor oder Placebo in einer Anfangsdosis von 5 mg zweimal täglich, wobei die Dosis auf 7 mg erhöht wurde.5 mg zweimal täglich in Abhängigkeit von der Ruheherzfrequenz und der Verträglichkeit. Der primäre Endpunkt war die Zeit bis zum ersten kardiovaskulären Tod, bis zum Krankenhausaufenthalt wegen eines akuten Herzinfarkts oder bis zum Krankenhausaufenthalt wegen einer neu auftretenden oder sich verschlimmernden Herzinsuffizienz.Die meisten Patienten gehörten der NYHA-Klasse II (61,4 %) oder der Klasse III (23,2 %) an, keiner der Klasse IV. Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 19 Monaten hatte Corlanor keinen signifikanten Einfluss auf den primären zusammengesetzten Endpunkt (HR 1,00, 95% CI = 0,91, 1,10).

SIGNIFY war eine randomisierte Doppelblindstudie, bei der 19 102 erwachsene Patienten mit stabiler koronarer Herzkrankheit, aber ohne klinisch offensichtliche Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse I) mit Corlanor oder Placebo behandelt wurden.Eine Betablockertherapie war nicht erforderlich. Corlanor wurde mit einer Dosis von 7,5 mg zweimal täglich begonnen und konnte auf bis zu 10 mg zweimal täglich erhöht oder auf 5,0 mg zweimal täglich herabgesetzt werden, um eine Zielherzfrequenz von 55 bis 60 bpm zu erreichen. Der primäre Endpunkt war das erste Auftreten eines kardiovaskulären Todes oder eines Myokardinfarkts. Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 24,1 Monaten hatte Corlanor keinen signifikanten Einfluss auf den primären zusammengesetzten Endpunkt (HR 1,08, 95% CI = 0,96, 1,20).

Herzinsuffizienz bei pädiatrischen Patienten

Da Corlanor in der SHIFT-Studie die Ergebnisse bei Patienten mit dilatativer Kardiomyopathie (DCM) wirksam verbesserte, wurde die Wirkung auf die Herzfrequenz als angemessene Grundlage für die Ableitung eines klinischen Nutzens bei pädiatrischen Patienten mit DCM angesehen. Daher wurde die Wirkung von Corlanor auf die Herzfrequenz in einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie bei Kindern mit symptomatischer DCM untersucht. In der Studie wurden Daten von 116 Patienten im Alter von 6 Monaten bis unter 18 Jahren mit DCM im Sinusrhythmus, Herzversagen der NYHA/Ross-Klassen II bis IV und einer linksventrikulären Ejektionsfraktion ≤ 45 % erhoben. Die Patienten mussten seit mindestens 4 Wochen klinisch stabil sein und eine optimierte medizinische Therapie erhalten, wobei die Herzfrequenz (HR) die folgenden Kriterien erfüllen musste:

• HR ≥ 105 bpm in der Altersgruppe 6 – 12 Monate.
• HR ≥ 95 bpm in der Altersgruppe 1 – 3 Jahre.
• HR ≥ 75 bpm in der Altersgruppe 3 – 5 Jahre.
• HR ≥ 70 bpm in der Altersgruppe 5 – 18 Jahre.

Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert, umCorlanor oder Placebo zu erhalten. Die Dosis des Studienmedikaments wurde über einen Zeitraum von 2 bis 8 Wochen titriert, um eine Senkung der Herzfrequenz um 20 % zu erreichen, ohne eine Bradykardie zu verursachen. Die angestrebte Senkung der Herzfrequenz wurde am Ende des Titrationszeitraums bei einem signifikant höheren Anteil der Patienten mit Corlanor im Vergleich zu Placebo erreicht (72 % bzw. 16 %; Odds Ratio = 15; 95% CI = ). Eine statistisch signifikante Senkung der Herzfrequenz wurde mit Corlanor im Vergleich zu Placebo am Ende des Titrationszeitraums beobachtet (-23 ± 11 Schläge pro Minute bzw. -2 ± 12 Schläge pro Minute).