Corvert (Ibutilid-Fumarat-Injektion): Anwendung, Dosierung, Nebenwirkungen, Wechselwirkungen, Warnhinweise

CLINISCHE PHARMAKOLOGIE

Wirkungsmechanismus

CORVERT Injektion verlängert die Aktionspotentialdauer in isolierten erwachsenen Herzmyozyten und erhöht sowohl die atriale als auch die ventrikuläre Refraktäritätin vivo, d.h. elektrophysiologische Effekte der Klasse III. Spannungsklemmstudien zeigen, dass CORVERT in nanomolaren Konzentrationen die Repolarisation durch die Aktivierung eines langsamen Einwärtsstroms (vorwiegend Natrium) verzögert und nicht durch die Blockierung von Kaliumauswärtsströmen, dem Mechanismus, durch den die meisten anderen Klasse-III-Antiarrhythmika wirken. Diese Wirkungen führen zu einer Verlängerung der Dauer des atrialen und ventrikulären Aktionspotenzials und der Refraktärität, den vorherrschenden elektrophysiologischen Eigenschaften von CORVERT beim Menschen, von denen angenommen wird, dass sie die Grundlage für seine antiarrhythmische Wirkung sind.

Elektrophysiologische Wirkungen

CORVERT bewirkt eine leichte Verlangsamung der Sinusrate und der atrioventrikulären Erregungsleitung. CORVERT hat keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf die QRS-Dauer bei intravenöser Verabreichung von Dosen bis zu 0,03 mg/kg über einen Zeitraum von 10 Minuten. Obwohl es keine etablierte Beziehung zwischen Plasmakonzentration und antiarrhythmischer Wirkung gibt, führt CORVERT zu einer dosisabhängigen Verlängerung des QT-Intervalls, von der angenommen wird, dass sie mit seiner antiarrhythmischen Wirkung in Zusammenhang steht. (Siehe WARNHINWEISE zum Zusammenhang zwischen QTc-Verlängerung und Arrhythmien vom Typ Torsades de pointes). In einer Studie an gesunden Freiwilligen führten intravenöse Infusionen von CORVERT zu einer Verlängerung des QT-Intervalls, die direkt mit der Ibutilid-Plasmakonzentration während und nach 10-minütigen und 8-stündigen Infusionen korreliert war. Es zeigte sich eine steile Beziehung zwischen Ibutilidkonzentration und Reaktion (QT-Verlängerung). Die maximale Wirkung war eine Funktion sowohl der CORVERT-Dosis als auch der Infusionsgeschwindigkeit.

Hämodynamische Wirkungen

Eine Studie zur hämodynamischen Funktion bei Patienten mit einer Ejektionsfraktion von über und unter 35 % zeigte keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf die Herzleistung, den mittleren pulmonal-arteriellen Druck oder den pulmonalen Kapillar-Keildruck bei CORVERT-Dosen bis zu 0.03 mg/kg.

Pharmakokinetik

Nach intravenöser Infusion sinken die Plasmakonzentrationen von Ibutilid rasch in einer multiexponentiellen Weise. Die Pharmakokinetik von Ibutilid ist von Proband zu Proband sehr unterschiedlich. Ibutilid hat eine hohe systemische Plasmaclearance, die sich dem Leberblutfluss annähert (etwa 29 ml/min/kg), ein großes Steady-State-Verteilungsvolumen (etwa 11 l/kg) bei gesunden Probanden und eine minimale Proteinbindung (etwa 40 %). Auch bei Patienten, die wegen Vorhofflattern oder Vorhofflimmern behandelt werden, wird Ibutilid schnell abgebaut und hoch verteilt. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt im Durchschnitt etwa 6 Stunden (Bereich von 2 bis 12 Stunden). Die Pharmakokinetik von Ibutilid ist in Bezug auf die Dosis von CORVERT über den Dosisbereich von 0,01 mg/kg bis 0,10 mg/kg linear. Die Enantiomere von Ibutilidfumarat haben ähnliche pharmakokinetische Eigenschaften wie Ibutilidfumarat.

Die Pharmakokinetik von CORVERT Injektion bei Patienten mit Vorhofflattern oder Vorhofflimmern ist ähnlich, unabhängig von der Art der Arrhythmie, dem Alter des Patienten, dem Geschlecht oder der gleichzeitigen Anwendung von Digoxin, Calciumkanalblockern oder Betablockern.

Metabolismus und Elimination

Bei gesunden männlichen Probanden wurden etwa 82 % einer Dosis von 0,01 mg/kg Ibutilidfumarat mit dem Urin ausgeschieden (etwa 7 % der Dosis als unverändertes Ibutilid), der Rest (etwa 19 %) wurde mit den Fäkalien wiedergefunden.

Acht Metaboliten von Ibutilid wurden bei der Erstellung von Stoffwechselprofilen im Urin nachgewiesen. Es wird angenommen, dass diese Metaboliten in erster Linie durchω-Oxidation, gefolgt von sequentieller β-Oxidation der Heptyl-Seitenkette von Ibutilid, gebildet werden. Von den acht Metaboliten besitzt nur der ω-Hydroxymetabolit elektrophysiologische Eigenschaften der Klasse III, die denen von Ibutilid in einem isolierten Kaninchenmyokardmodell in vitro ähneln. Die Plasmakonzentrationen dieses aktiven Metaboliten betragen jedoch weniger als 10 % derjenigen von Ibutilid.

Klinische Studien

Die Behandlung mit intravenösem Ibutilidfumarat zur Akutbehandlung von kürzlich aufgetretenem Vorhofflattern/-flimmern wurde an 466 Patienten untersucht, die an zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studien teilnahmen. Die Patienten litten seit 3 Stunden bis 90 Tagen an Arrhythmien, waren seit mindestens 2 Wochen antikoaguliert, wenn das Vorhofflimmern länger als 3 Tage bestand, hatten einen Serumkaliumspiegel von mindestens 4,0 mEq/L und einen QTc-Wert von unter 440 ms und wurden mindestens 24 Stunden lang telemetrisch überwacht. Die Patienten durften keine Klasse-I- oder andere Klasse-III-Antiarrhythmika einnehmen (diese mussten mindestens 5 Halbwertszeiten vor der Infusion abgesetzt werden), konnten aber Kalziumkanalblocker, Betablocker oder Digoxin einnehmen. In einer Studie wurden einzelne 10-minütige Infusionen von 0,005 bis 0,025 mg/kg in parallelen Gruppen getestet (0,3 bis 1,5 mg bei einer 60 kg schweren Person). In der zweiten Studie wurden bis zu zwei Infusionen von Ibutilidfumarat untersucht – die erste mit 1,0 mg, die zweite 10 Minuten nach Abschluss der ersten Infusion, entweder mit 0,5 oder 1,0 mg. In einer dritten Doppelblindstudie wurden 319 Patienten mit Vorhofflimmern oder Vorhofflattern von 3 Stunden bis 45 Tagen Dauer nach dem Zufallsprinzip für eine einzelne, 10-minütige intravenöse Infusion von Sotalol (1,5 mg/kg) oder CORVERT (1 mg oder 2 mg) ausgewählt. Bei den Patienten mit Vorhofflattern kam es bei 53 % der Patienten, die 1 mg Ibutilidfumarat erhielten, und bei 70 % der Patienten, die 2 mg Ibutilidfumarat erhielten, zu einer Konversion, verglichen mit 18 % der Patienten, die Sotalol erhielten. Bei Patienten mit Vorhofflimmern konvertierten 22 % der Patienten, die 1 mg Ibutilidfumarat erhielten, und 43 % der Patienten, die 2 mg Ibutilidfumarat erhielten, im Vergleich zu 10 % der Patienten, die Sotalol erhielten.

Die Patienten in den Zulassungsstudien waren hämodynamisch stabil. Etwa zwei Drittel der Patienten wiesen kardiovaskuläre Symptome auf, und die Mehrheit der Patienten hatte eine Vergrößerung des linken Vorhofs, eine verminderte linksventrikuläre Auswurffraktion, eine Vorgeschichte von Herzklappenerkrankungen oder eine Vorgeschichte von Vorhofflimmern oder -flattern. Eine elektrische Kardioversion war 90 Minuten nach Beendigung der Infusion möglich. Die Patienten konnten 4 Stunden nach der Infusion mit anderen Antiarrhythmika behandelt werden.

Die Ergebnisse der ersten beiden Studien sind in den nachstehenden Tabellen aufgeführt. Die Konversion von Vorhofflattern/-flimmern trat in der Regel (70 % der Konvertierten) innerhalb von 30 Minuten nach Beginn der Infusion ein und war dosisabhängig. Die späteste Konversion war 90 Minuten nach Beginn der Infusion zu beobachten. Die meisten konvertierten Patienten blieben 24 Stunden lang im normalen Sinusrhythmus. Die Gesamtansprechrate bei diesen Patienten, definiert als Beendigung von Arrhythmien über einen beliebigen Zeitraum während oder innerhalb von 1 Stunde nach Abschluss der Infusion der randomisierten Dosis, lag bei Dosen über 0,0125 mg/kg im Bereich von 43 % bis 48 % (gegenüber 2 % bei Placebo). Die Reaktionen nach vierundzwanzig Stunden waren ähnlich. Bei diesen Vorhofarrhythmien war Ibutilid bei Patienten mit Flutter wirksamer als bei Flimmern (≥ 48 % gegenüber ≤ 40 %).

PERZENT DER PATIENTEN, DIE ÜBERGEHEN (Erste Studie)

		Placebo	Ibutilid
		Placebo	0.005 mg/kg	0,01 mg/kg	0,015 mg/kg	0.025 mg/kg
	n	41	41	40	38	40
Beide	Anfangs*	2	12	33	45	48
Beide	Nach 24 Stunden†	2	12	28	42	43
Vorhofflattern	Anfangs*	0	14	30	58	55
Vorhofflattern	Nach 24 Stunden†	0	14	30	58	50
Vorhofflimmern	anfänglich*	5	10	35	32	40
Vorhofflimmern	Nach 24 Stunden†	5	10	25	26	35
*Prozent der Patienten, die innerhalb von 70 Minuten nach Beginn der Infusion konvertierten. †Prozentsatz der Patienten, die 24 Stunden nach der Verabreichung im Sinusrhythmus blieben.

PROZENT DER PATIENTEN, DIE UMGEHEN (Zweite Studie)

		Placebo	Ibutilid
		Placebo	1.0 mg/0,5 mg	1,0 mg/1.0 mg
	n	86	86	94
Beide	Anfangs*	2	43	44
Beide	Nach 24 Stunden†	2	34	37
Vorhofflattern	Anfänglich*	2	48	63
Vorhofflattern	Nach 24 Stunden†	2	45	59
Vorhofflimmern	Anfänglich*	2	38	25
Vorhofflimmern	Nach 24 Stunden†	2	21	17
*Prozent der Patienten, die innerhalb von 90 Minuten nach Beginn der Infusion konvertierten. †Prozent der Patienten, die 24 Stunden nach der Verabreichung im Sinusrhythmus verblieben.

Die Zahl der Patienten, die nach 24 Stunden im umgestellten Rhythmus verblieben, war etwas geringer als die Zahl der Patienten, die zu Beginn der Behandlung konvertierten, aber der Unterschied zwischen den Konversionsraten für Ibutilid im Vergleich zu Placebo war immer noch statistisch signifikant. In der langfristigen Nachbeobachtung blieben etwa 40 % aller Patienten rezidivfrei, in der Regel mit chronischer prophylaktischer Behandlung, 400 bis 500 Tage nach der Akutbehandlung, unabhängig von der Methode der Umstellung.

Patienten, bei denen die Arrhythmie erst vor kurzem aufgetreten war, hatten eine höhere Umstellungsrate. Die Ansprechraten betrugen in den beiden Wirksamkeitsstudien 42 % bzw. 50 % bei Patienten, bei denen das Vorhofflimmern bzw. -flattern seit weniger als 30 Tagen auftrat, gegenüber 16 % bzw. 31 % bei Patienten mit chronischen Arrhythmien.

Ibutilid war bei Patienten unter und über 65 Jahren sowie bei Männern und Frauen gleichermaßen wirksam. In den kontrollierten Studien machten Frauen etwa 20 % der Patienten aus.

Post-Herzchirurgie

In einer Doppelblindstudie mit parallelen Gruppen wurden 302 Patienten mit Vorhofflimmern (n=201) oder Vorhofflattern (n=101), das 1 bis 7 Tage nach einer Koronararterien-Bypass-Operation oder einer Herzklappenoperation auftrat und 1 Stunde bis 3 Tage andauerte, nach dem Zufallsprinzip zwei 10-minütigen Infusionen mit Placebo oder 0,25, 0,5 oder 1 mg Ibutilidfumarat zugeteilt. Bei Patienten mit Vorhofflattern waren die Konversionsraten nach 1,5 Stunden wie folgt: Placebo 4 %, 0,25 mg Ibutilidfumarat 56 %, 0,5 mg Ibutilidfumarat 61 % und 1 mg Ibutilidfumarat 78 %. Bei den Patienten mit Vorhofflimmern betrugen die Konversionsraten nach 1,5 Stunden: Placebo, 20 %; 0,25 mg Ibutilidfumarat, 28 %; 0,5 mg Ibutilidfumarat, 42 %, und 1 mg Ibutilidfumarat, 44 %. Die Mehrzahl der Patienten (53 % bzw. 72 % in der 0,5-mg- bzw. 1-mg-Dosisgruppe), die in den Sinusrhythmus übergingen, blieben 24 Stunden lang im Sinusrhythmus. Die Patienten erhielten in dieser Studie innerhalb von 24 Stunden nach der Infusion von Ibutilidfumarat keine anderen Antiarrhythmika.