Die Geschichte spielt am Schauplatz vieler King-Geschichten: der fiktiven Stadt Castle Rock, Maine. Die Geschichte dreht sich um zwei lokale Familien und wird durch Vignetten aus dem scheinbar alltäglichen Leben verschiedener anderer Einwohner unterbrochen. Es gibt keine Kapitelüberschriften, aber Pausen zwischen den Passagen zeigen an, wenn die Erzählung zu einer anderen Perspektive wechselt.
Die Trentons aus der Mittelschicht sind vor kurzem von New York City nach Castle Rock gezogen und haben ihren vierjährigen Sohn Tad mitgebracht. Vic Trenton findet heraus, dass seine Frau Donna seit kurzem eine Affäre mit dem Tennisspieler Steve Kemp hat. Inmitten dieser Spannungen im Haushalt scheitert Vics Werbeagentur Ad Worx aufgrund eines Skandals um ein Müsli namens Red Razberry Zingers. Vic und sein Geschäftspartner Roger Breakstone sind gezwungen, die Stadt zu verlassen und lassen Tad und Donna allein zu Hause.
Die Arbeiterfamilie Cambers wohnt schon lange in Castle Rock. Joe ist ein Mechaniker, der seine Frau Charity und ihren zehnjährigen Sohn Brett dominiert und missbraucht. Charity gewinnt in der Lotterie 5.000 Dollar und nutzt den Erlös, um Joe zu überreden, mit Brett eine Reise zu Charitys Schwester Holly nach Connecticut zu unternehmen. Joe willigt ein und plant insgeheim, die Zeit zu nutzen, um mit seinem Freund und alkoholkranken pensionierten Tierarzt Gary Pervier eine Vergnügungsreise nach Boston zu unternehmen.
Während sich die Cambers auf ihre jeweiligen Ausflüge vorbereiten, jagt ihr Hund Cujo, ein großer, gutmütiger Bernhardiner, ein wildes Kaninchen in den Feldern um ihr Haus und steckt seinen Kopf in den Eingang einer kleinen Kalksteinhöhle. Eine Fledermaus beißt ihn in die Nase und infiziert ihn mit Tollwut. Charity und Brett verlassen die Stadt, und während sie weg sind, tötet Cujo Gary Pervier und schließlich auch Joe Camber.
Donna, die mit Tad allein zu Hause ist, bringt ihren defekten Ford Pinto zur Reparatur zu den Cambers. Das Auto hat eine Panne in Cambers Vorgarten, und als Donna versucht, Joe zu finden, erscheint Cujo und greift sie an. Sie klettert zurück ins Auto, als Cujo angreift. Donna und Tad sind in ihrem Auto gefangen, dessen Innenraum in der Sommersonne immer heißer wird. Bei einem Fluchtversuch wird Donna in den Bauch und ins Bein gebissen, schafft es aber zu überleben und zurück ins Auto zu gelangen. Sie plant, zum Haus zu rennen, lässt diesen Plan aber fallen, weil sie befürchtet, dass die Tür verschlossen ist und sie anschließend von Cujo getötet wird, so dass ihr Sohn allein zurückbleibt.
Vic kehrt nach mehreren gescheiterten Versuchen, mit Donna Kontakt aufzunehmen, nach Castle Rock zurück und erfährt von der Polizei, dass Steve Kemp, der Mann, mit dem Donna eine Affäre hatte, verdächtigt wird, sein Haus zu plündern und möglicherweise Donna und Tad zu entführen. Um allen Hinweisen nachzugehen, schickt die Staatspolizei Castle Rock Sheriff George Bannerman zum Haus der Cambers, doch Cujo greift ihn an und tötet ihn. Donna wird Zeugin des Angriffs und erkennt, dass Tad an Dehydrierung zu sterben droht, kämpft mit Cujo und tötet ihn. Vic trifft kurz darauf mit den Behörden am Tatort ein, aber Tad ist bereits an Dehydrierung und Hitzeschlag gestorben. Donna wird ins Krankenhaus gebracht, und Cujos Kopf wird für eine Biopsie entfernt, um ihn auf Tollwut zu untersuchen, bevor seine Überreste eingeäschert werden.
Der Roman endet einige Monate später, als die Familien Trenton und Camber versuchen, ihr Leben weiterzuführen. Donna hat ihre Behandlung gegen die Tollwut abgeschlossen und ihre Ehe mit Vic hat überlebt. Charity schenkt Brett einen neuen, geimpften Welpen namens Willie. In einem Nachwort heißt es, dass das Loch, in das Cujo das Kaninchen gejagt hat, nicht entdeckt wurde. Außerdem wird der Leser daran erinnert, dass Cujo ein guter Hund war, der immer versuchte, seine Besitzer glücklich zu machen, aber die Tollwut trieb ihn zur Gewalttätigkeit.