Dr. Dunbars Forschung in der Abteilung für Translationale Stammzellbiologie (TSCBB) reicht von grundlegenden Laborstudien bis hin zu bahnbrechenden klinischen Versuchen mit Schwerpunkt auf Stammzellbiologie und Hämatopoese – der Entwicklung und Differenzierung von Stammzellen des Knochenmarks zu verschiedenen Arten von Blutzellen. Die Hämatopoese findet während des gesamten Lebens statt, und eine Störung dieser Prozesse kann zu einem niedrigen Blutbild führen, wie z. B. bei aplastischer Anämie oder Leukämie. Ein Großteil der Forschung im TSCBB konzentriert sich auf das Verständnis des Prozesses der Hämatopoese, wie er im Körper abläuft, wobei modernste molekulare Technologien wie die genetische Barcodierung und die Analyse der Genexpression einzelner Zellen eingesetzt werden, um den „Stammbaum“ zu verstehen, der die Stammzellen mit ihren Tochterzellen und schließlich mit den reifen zirkulierenden Blutzellen verbindet. Seit mehr als fünfundzwanzig Jahren nutzt die Forschungsgruppe von Dr. Dunbar das Transplantationsmodell des Rhesusaffen zur Untersuchung der Blutbildung, was für das Verständnis der menschlichen Blutbildung von einzigartiger Bedeutung ist. Diese Studien haben Einblicke in die Häufigkeit, Lebensdauer, Alterung, geografische Lage und Differenzierung von Stammzellen gegeben. Kürzlich erbrachte dieser Forschungsansatz den ersten direkten Beweis für die Selbsterneuerung und langfristige Persistenz reifer natürlicher Killerzellen, einer bisher kaum verstandenen Zellpopulation, die Krebs und Virusinfektionen bekämpfen kann, was für die Aufrechterhaltung des NK-Zellgedächtnisses von Bedeutung ist.
Das TSCBB befasst sich auch mit der Entwicklung und Optimierung von Methoden zur genetischen Veränderung oder Korrektur hämatopoetischer Stammzellen, die sich direkt auf Gentherapien beim Menschen übertragen lassen. Die Forschungsgruppe hat sich auf das Verständnis und die Verbesserung der Sicherheit und Wirksamkeit einer Reihe von Gentransfervektoren konzentriert, die in das Genom hämatopoetischer Stammzellen integriert werden, einschließlich muriner Retroviren, aviärer Retroviren und Lentiviren. Diese translationalen Studien haben wichtige Informationen zur Verbesserung klinischer Gentherapien für Blutkrankheiten wie vererbte Immundefekte und Sichelzellenanämie geliefert. In jüngster Zeit hat sich die Gruppe auf Gen-Editing-Technologien wie CRISPR/Cas9 konzentriert, um das Genom an bestimmten Genzielen zu korrigieren oder zu modifizieren, wobei rasche Fortschritte erzielt wurden. So wurden Modelle für die Alterung menschlicher hämatopoetischer Stammzellen geschaffen und Gen-Editing eingesetzt, um potenzielle Toxizitäten von CAR-T-Zellen zu überwinden, die gegen Leukämie gerichtet sind.
Das TSCBB hat sich auch auf andere Arten von Stammzellen konzentriert, insbesondere auf induzierte pluripotente Stammzellen (iPSC), die Technologien zur Umwandlung eines beliebigen erwachsenen Zelltyps in eine sehr primitive Stammzelle, die alle Arten von Geweben und Organen regenerieren kann, nutzen. Die Dunbar-Forschungsgruppe war die erste, die iPSC aus Rhesusaffen herstellte, und hat das Rhesus-iPSC-Modell zur Entwicklung sicherer und wirksamer Ansätze für die Gewebe- und Organregeneration genutzt. Zu den aktiven Forschungsrichtungen gehört die Erprobung der In-vivo-Herzregeneration aus iPSC von Rhesusaffen nach einem Herzinfarkt.
In Zusammenarbeit mit anderen Forschern des NHLBI haben Dr. Dunbar und ihre Gruppe bahnbrechende Versuche zur Stimulierung menschlicher hämatopoetischer Stammzellen in vivo unternommen, vor allem bei Patienten mit schwerer refraktärer aplastischer Anämie. Das niedermolekulare orale Medikament Eltrombopag verbesserte die Blutwerte von Patienten mit dieser Erkrankung in etwa 50 % der Fälle, und diese NHLBI-Studie führte zur ersten FDA-Zulassung für ein neues Medikament zur Behandlung der aplastischen Anämie seit über 30 Jahren.
- NHLBI Orloff Award 2015: Cynthia Dunbar
- NCBI PubMed Publications: Dunbar CE