Studienaufsicht
Die Studie wurde in Übereinstimmung mit der Deklaration von Helsinki und den Richtlinien für gute klinische Praxis durchgeführt und überwacht. Die Berichterstattung erfolgt getreu dem Protokoll und dem statistischen Analyseplan, die im Protokoll14 enthalten sind, das zusammen mit dem Volltext dieses Artikels auf NEJM.org verfügbar ist. Der Health Research Council of New Zealand finanzierte die Studie, einschließlich der Kostenerstattung für Quitline, die mit der Rekrutierung der Teilnehmer beauftragt war. Cytisine wurde vom Hersteller, Sopharma, kostenlos zur Verfügung gestellt. Der Forschungsrat, Sopharma und die Extab Corporation waren weder an der Planung der Studie noch an der Erhebung, Analyse oder Interpretation der Daten oder an der Abfassung des Berichts zur Veröffentlichung beteiligt. Das Protokoll wurde von der neuseeländischen überregionalen Ethikkommission und dem Ständigen Ausschuss für therapeutische Versuche genehmigt. Alle Teilnehmer gaben ihre mündliche Einwilligung nach Aufklärung. Alle Autoren waren an der Planung und Durchführung der Studie sowie an der Abfassung des Manuskripts beteiligt. Der erste und der zweite Autor überwachten die Durchführung der Studie, der siebte Autor führte alle statistischen Analysen durch, und der erste Autor überwachte das Verfassen des Manuskripts.
Teilnehmer
Diese randomisierte, kontrollierte, nicht unterlegene Parallelgruppenstudie wurde in Neuseeland durchgeführt.14 Die erste Randomisierung erfolgte am 29. März 2011, und die letzte Nachuntersuchung fand am 4. Februar 2013 statt. Die Raucher wurden über die nationale Raucherentwöhnungszentrale Neuseelands rekrutiert. Um an der Studie teilnehmen zu können, mussten die Teilnehmer mindestens 18 Jahre alt sein, täglich rauchen und motiviert sein, mit dem Rauchen aufzuhören. Potenzielle Teilnehmer wurden ausgeschlossen, wenn sie schwanger waren oder stillten, Medikamente zur Raucherentwöhnung einnahmen, an einem anderen Programm oder einer Studie zur Raucherentwöhnung teilnahmen, nach eigenen Angaben ein Phäochromozytom hatten, einen systolischen Blutdruck von über 150 mm Hg, einen diastolischen Blutdruck von über 100 mm Hg oder beides aufwiesen, an Schizophrenie litten oder in den zwei Wochen vor der Aufnahme in die Studie nach eigenen Angaben ein kardiovaskuläres Ereignis hatten.
Randomisierung
Die teilnahmeberechtigten Teilnehmer, die die Hotline angerufen hatten, wurden per Computer nach dem Zufallsprinzip im Verhältnis 1:1 einer Nikotin-Ersatztherapie oder Cytisin zugeteilt. Die Randomisierung erfolgte nach Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit (Maori, Pazifikinsulaner oder Nicht-Maori und Nicht-Pazifikinsulaner) und Zigarettenabhängigkeit, die mit Hilfe des Fagerström-Tests für Zigarettenabhängigkeit ermittelt wurde, bei dem die Raucher einer von zwei Gruppen zugeordnet wurden: diejenigen mit einem Wert von 5 oder weniger, was auf eine geringere Abhängigkeit hindeutet, und diejenigen mit einem Wert von mehr als 5, was auf eine größere Abhängigkeit hindeutet.15,16 Die Teilnehmer und die Forscher, die die Ergebnisdaten sammelten, wussten über die Behandlungszuweisung Bescheid.
Verfahren
Alle Teilnehmer erhielten eine verhaltenstherapeutische Unterstützung per Telefon von geringer Intensität (durchschnittlich drei Anrufe von jeweils 10 bis 15 Minuten von Quitline-Beratern über einen Zeitraum von 8 Wochen). Die Teilnehmer, die einer Nikotinersatztherapie zugewiesen wurden, erhielten von der Quitline Gutscheine, die in Apotheken für Nikotinpflaster (in Dosen von 7 mg, 14 mg oder 21 mg) und für Kaugummi (2 mg oder 4 mg) oder Lutschtabletten (1 mg oder 2 mg) oder sowohl für Kaugummi als auch für Lutschtabletten zu einem Preis von 3 NZ$ für einen 8-wöchigen Vorrat jedes Artikels eingelöst werden konnten (das entspricht 2 € oder etwa 2,50 $ in US-Dollar). Art und Stärke der Nikotinersatztherapie wurden von den Quitline-Beratern in Übereinstimmung mit den nationalen Richtlinien zur Raucherentwöhnung17 und den Präferenzen der Teilnehmer festgelegt. Die Cytisin-Gruppe erhielt 25 Tage lang Tabletten per Kurier und wurde gebeten, das Rauchen in den ersten vier Tagen der Behandlung nach eigenem Ermessen zu reduzieren, so dass sie am fünften Tag (d. h. an ihrem „Aufhördatum“) überhaupt nicht mehr rauchten. Die Teilnehmer hielten sich an das vom Hersteller empfohlene Dosierungsschema: Tage 1 bis 3, eine Tablette alle 2 Stunden während des ganzen Tages (bis zu sechs Tabletten pro Tag); Tage 4 bis 12, eine Tablette alle 2,5 Stunden (bis zu fünf Tabletten pro Tag); Tage 13 bis 16, eine Tablette alle 3 Stunden (bis zu vier Tabletten pro Tag); Tage 17 bis 20, eine Tablette alle 4 bis 5 Stunden (drei Tabletten pro Tag); und Tage 21 bis 25, eine Tablette alle 6 Stunden (zwei Tabletten pro Tag). Die Teilnehmer der Cytisin-Gruppe erhielten auch die Gutscheine für die Nikotin-Ersatztherapie, die den Teilnehmern der Nikotin-Ersatztherapie-Gruppe zugeschickt wurden. Sie wurden gebeten, die Cytisin-Tabletten 25 Tage lang einzunehmen. Wenn sie in dieser Zeit nicht mit dem Rauchen aufgehört hatten oder wenn sie nach dieser Zeit weiterhin Unterstützung bei der Raucherentwöhnung benötigten, sollten sie die Gutscheine für eine Nikotinersatztherapie einlösen.
Bei Studienbeginn wurden Daten zu folgenden Aspekten erhoben: demografische Daten, Raucheranamnese, Begleitmedikation, Motivation zur Raucherentwöhnung (wobei ein Wert von 1 für eine sehr geringe und ein Wert von 5 für eine sehr hohe Motivation stand), Entzugssymptome und Rauchverlangen (beides wurde anhand der Skala für Stimmungslage und körperliche Symptome bewertet, wobei die Symptome auf einer Skala von 1 bis 5 eingestuft wurden, wobei 1 für keine und 5 für die stärksten Symptome stand, (beide werden mit der Mood and Physical Symptom Scale bewertet, wobei die Symptome auf einer Skala von 1 bis 5 bewertet werden, wobei 1 für keine und 5 für die stärkste Symptomatik steht, und das Rauchverlangen auf einer Skala von 0 bis 10 bewertet wird, wobei höhere Werte für ein stärkeres Rauchverlangen und eine längere Dauer dieses Verlangens stehen),18 Alkoholkonsum (bewertet mit dem Alcohol Use Disorders Identification Test, der auf einer Skala von 0 bis 12 bewertet wird, wobei höhere Werte für ein höheres Risiko einer Alkoholabhängigkeit stehen),19 und Zufriedenheit mit dem Rauchen (bewertet mit dem modifizierten Cigarette Evaluation Questionnaire, der 12 Unterskalen umfasst; In jeder Unterskala zeigte ein Wert von 1 an, dass man überhaupt nicht zufrieden ist, und ein Wert von 7, dass man sehr zufrieden ist).20
Der primäre Endpunkt war die kontinuierliche Abstinenz vom Rauchen (selbstberichtete Abstinenz seit dem Tag der Raucherentwöhnung, wobei insgesamt fünf Zigaretten oder weniger geraucht werden durften,21 einschließlich der letzten sieben Tage) einen Monat nach dem Tag der Raucherentwöhnung. Sekundäre Ergebnisse, die 1 Woche sowie 1, 2 und 6 Monate nach dem Tag der Raucherentwöhnung ermittelt wurden, waren die selbst angegebene Therapietreue (Gesamtzahl der eingenommenen Cytisin-Tabletten oder Art, Stärke und Menge der eingenommenen Nikotinersatztherapie), der Alkoholkonsum19, die Motivation, mit dem Rauchen aufzuhören, die Symptome des Tabakentzugs und die Stärke des Rauchverlangens und die Dauer dieses Verlangens18; 7-Tage-Punkt-Prävalenz für Abstinenz (keine Zigaretten, kein einziger Zug in den letzten 7 Tagen)21; kontinuierliche Abstinenz; Zufriedenheit mit dem Rauchen20; Begleitmedikation; und, falls noch geraucht wird, Datum der Rückkehr zum täglichen Rauchen und die Anzahl der gerauchten Zigaretten pro Tag. Selbstberichtete unerwünschte Ereignisse wurden bei jedem Nachuntersuchungsgespräch aufgezeichnet, gemäß der Internationalen statistischen Klassifikation der Krankheiten und verwandter Gesundheitsprobleme, 10. Revision, australische Modifikation, kodiert und von einem Arzt als nicht schwerwiegend oder schwerwiegend (definiert als Tod, lebensbedrohlich, Krankenhausaufenthalt oder anderweitig medizinisch wichtig) und nach Schweregrad eingestuft (leicht – Bewusstsein für das Ereignis, aber leicht tolerierbar; mittelschwer – Beschwerden, die so stark sind, dass sie eine gewisse Beeinträchtigung der gewohnten Aktivität verursachen; oder schwerwiegend – Unfähigkeit, die gewohnte Aktivität auszuführen). Alle unerwünschten Ereignisse wurden von einem unabhängigen Ausschuss für Datensicherheit und -überwachung überprüft. Nach einer Woche und einem Monat befragten wir die Teilnehmer der Cytisin-Gruppe außerdem, ob sie Cytisin als Hilfsmittel zur Raucherentwöhnung empfehlen würden.
Statistische Analyse
Bei unserer Stichprobe von 1310 Personen (655 pro Gruppe) gingen wir von einem Verlust von 20 % bis zur Nachuntersuchung und einer Aussagekraft von 90 % bei einem einseitigen Signifikanzniveau von 0,025 (entspricht einem zweiseitigen Signifikanzniveau von 0,05) aus, um einen 5 %igen Unterschied zwischen den Gruppen bei den Raucherentwöhnungsraten nach einem Monat festzustellen. Die 1-Monats-Abstiegsrate in der Cytisin-Gruppe wurde mit 55 % angenommen, was in der Mitte zwischen der Schätzung von 60 % für Vareniclin8 und 50 % für die Nikotin-Ersatztherapie liegt.22 Eine Nichtunterlegenheitsmarge für den Unterschied zwischen den Gruppenanteilen wurde auf 5 % festgelegt.
Die Analysen wurden mit SAS Software, Version 9.3 (SAS Institute), durchgeführt und orientierten sich an einem vorgegebenen Plan. Die Nichtunterlegenheit für das primäre Ergebnis wurde bewertet, indem beobachtet wurde, ob die untere Grenze der zweiseitigen 95%-Konfidenzintervalle für den Risikounterschied bei den Aufhörquoten zwischen den Gruppen über der Nichtunterlegenheitsgrenze von -5 lag. Die primären Analysen wurden auf einer Intention-to-Treat-Basis durchgeführt (bei Teilnehmern, bei denen die Ergebnisse fehlten, wurde angenommen, dass sie rauchten). Für den Fall, dass die Nichtunterlegenheit offensichtlich war, wurde die Bewertung, ob Cytisin eine der Nikotinersatztherapie überlegene Wirksamkeit aufwies, nach demselben Ansatz durchgeführt, jedoch mit einer Null-Differenz verglichen. Bei den Per-Protocol-Analysen wurden Teilnehmer ausgeschlossen, bei denen nach einem Monat Daten fehlten oder bei denen schwerwiegende Verstöße gegen das Protokoll auftraten (z. B. Tod, Schwangerschaft, Ausscheiden aus der Studie, Verlust der Nachbeobachtung oder Nichteinhaltung der Vorschriften). Compliance in der Cytisin-Gruppe war definiert als die Einnahme von 80 % oder mehr der erforderlichen Anzahl von Tabletten innerhalb eines Monats nach dem Aufhördatum (d. h. 80 Tabletten oder mehr). Compliance in der Nikotin-Ersatztherapie-Gruppe war definiert als die Einnahme einer Nikotin-Ersatztherapie sowohl 1 Woche als auch 1 Monat nach dem Aufhördatum. Bei Teilnehmern mit fehlenden Daten wurde davon ausgegangen, dass sie das Studienprogramm nicht einhielten. Es wurde auch eine vollständige Fallanalyse durchgeführt, und es wurden die Entwöhnungsraten, das relative Risiko, die Risikodifferenz und die Anzahl der zu behandelnden Personen berechnet. Die Behandlungsgruppen wurden mit Hilfe von Chi-Quadrat-Tests und unbereinigten und bereinigten logistischen Regressionsmodellen (unter Berücksichtigung von Minimierungsfaktoren und Bildung) verglichen.
In vordefinierten Untergruppenanalysen wurde die Konsistenz der Effekte mit Tests auf Heterogenität für das primäre Ergebnis nach ethnischer Zugehörigkeit (Maori vs. Nicht-Maori), Alter (Maori vs. Nicht-Maori) Nicht-Maori), Alter (<40 Jahre vs. ≥40 Jahre), Geschlecht und Bildungsgrad (<12 Jahre Schulbildung oder kein Abschluss vs. ≥12 Jahre Schulbildung), Art der gerauchten Zigaretten (nur fabrikgefertigte Zigaretten, nur selbstgedrehte Zigaretten oder fabrikgefertigte und selbstgedrehte Zigaretten) und Ausgangswert des AUDIT-C (hoch vs. niedrig). Post-hoc-Subgruppenanalysen für das primäre Ergebnis wurden nach dem Ausgangsniveau der Zigarettenabhängigkeit und der Verwendung einer Nikotinersatztherapie in den vorangegangenen 12 Monaten durchgeführt. Die Veränderung der Tabakentzugssymptome (bei Abstinenzlern), des AUDIT-C-Scores und der Anzahl der pro Tag gerauchten Zigaretten gegenüber dem Ausgangswert wurde mit Hilfe von gemischten Modellen mit wiederholten Messungen, die um den Ausgangswert bereinigt wurden, bewertet. Kaplan-Meier-Kurven, der Log-Rank-Test und die Cox-Proportional-Hazards-Regressionsanalyse wurden verwendet, um die Zeit bis zum ersten Rückfall nach dem Aufhördatum (Rückkehr zum täglichen Rauchen) zu messen.