Im Jahr 1990 spielte DB Sweeney die Rolle des Treplev in Jeff Cohens zeitgenössischer Adaption von Anton Tschechows Klassiker Die Möwe in einem winzigen Off-Broadway-Theater (dem RAPP Arts Center) im New Yorker Drogenviertel Alphabet City. Seine Co-Darstellerin war die damals noch unbekannte Laura Linney, die ihr New Yorker Bühnendebüt als Nina gab. Die New York Times nannte Sweeneys Leistung „kühn und aufregend“.
Sweeney hatte Gastauftritte in den Fernsehserien The Edge of Night und Spenser: For Hire. In Filmen spielte er Jackie Willow, einen Soldaten der Vietnam-Ära, in Francis Ford Coppolas Gardens of Stone (1987), den Navigator 1st Lt. Phil Lowenthal in Memphis Belle (1990) und Travis Walton in Fire in the Sky (1993). Außerdem spielte er den ehemaligen Eishockeyspieler Doug Dorsey in The Cutting Edge (1992), den Schuhlosen Joe Jackson in Eight Men Out (1988) und Dish Boggett in Lonesome Dove (1989).
Von 1997 bis 1998 gehörte er zur Stammbesetzung von C-16.
Nachdem er im Jahr 2000 den Iguanodon Aladar im Disney-Zeichentrickfilm Dinosaurier verkörperte, spielte Sweeney in Life as We Know It die Rolle des Michael Whitman (2004-2005).
Sweeney hatte Gastauftritte in verschiedenen Fernsehserien, darunter House (2006) als Crandall, ein Ex-Bandkollege von Dr. Gregory House; Jericho als John Goetz, Angestellter eines privaten Militärunternehmers (2006-2008); Castle als Detektiv in Los Angeles (2011), und mehr. Er spielte den FBI Special Agent Morris in The Closer und Major Crimes. Außerdem hatte er wiederkehrende Rollen als U.S. Marshal Sam Kassmeyer, der Haley und Jack Hotchner in Criminal Minds (2009) beschützen soll; als Peter Emory in Staffel 1 von Crash (2008); und als Carter in The Event (2010).
Er ist derzeit der Synchronsprecher für das OWN: Oprah Winfrey Network, und seine umfangreiche Arbeit als Synchronsprecher umfasst drei Staffeln von Fox Sports Net’s Beyond the Glory und National Geographic Television’s Ice Pilots. Zu seinen früheren Werbekampagnen gehören Bud Light, Lincoln Cars, Conoco-Phillips, John Deere, Major League Baseball und Coca-Cola.
Sweeney spielt Captain John Trent in der Horror-Webserie Universal Dead. Ende Juni 2010 wurde bekannt gegeben, dass Universal Dead verfilmt werden soll.
Als Unterstützer des US-Militärs gründete Sweeney die Website lettersfromhollywood.army.mil, um Botschaften zur Unterstützung des Militärs im aktiven Dienst und im Ruhestand zu übermitteln. Er hat mehrfach den Nahen Osten und Europa besucht, um sich mit Militärangehörigen zu treffen. Am 4. Mai 2008 flog Sweeney mit der Hubschrauberstaffel HMM-364, „The World Famous Purple Foxes“, in einem CH-46E, während er im Irak Soldaten besuchte und für seinen neuen Film „Two Tickets to Paradise“ warb.
Im Jahr 2012 verkörperte Sweeney den erwachsenen Avatar Aang in The Legend of Korra, der Nachfolgeserie von Avatar: The Last Airbender. Derzeit ist er Sprecher der Reality-TV-Serie Mountain Men.