Vor der Exposition hilft der Therapeut den Patienten, Situationen zu identifizieren, die sie vermeiden, sowie subtile Verhaltensweisen (d. h. Sicherheitsverhalten), die sie zur Linderung ihrer Ängste einsetzen. Es wird allgemein angenommen, dass Menschen aufgrund von Konditionierungen, die in einem bestimmten Kontext auftreten, spezifische Ängste entwickeln, die sich wiederum auf andere Kontexte verallgemeinern. Der Einzelne neigt dazu, die gefürchtete Situation zu meiden, weil er glaubt, dass sie gefährlich oder unbeherrschbar ist. Es wird davon ausgegangen, dass die Vermeidung sowohl die Angst als auch diese falsche Überzeugung aufrechterhält. Bei der Expositionstherapie begeben sich die Patienten systematisch in angstauslösende Situationen, bis die Angstreaktion aufgrund des Extinktionslernens deutlich abnimmt.4 Darüber hinaus dienen Expositionen als Verhaltensexperimente, die darauf abzielen, die Gültigkeit maladaptiver Kognitionen und befürchteter Ergebnisse zu testen. Durch die Veränderung dieser maladaptiven Kognitionen nehmen die emotionale Belastung und das Engagement in maladaptiven Verhaltensweisen ab, und die Person kann eine neue sichere Erinnerung erlernen, die mit dem zuvor gefürchteten Stimulus oder Kontext verbunden ist.
Trotz der überlegenen Wirksamkeit der CBT gibt es immer noch beträchtlichen Spielraum für Verbesserungen.5 Forscher haben die CBT mit angstreduzierenden Pharmakotherapien ergänzt, da sich bei einigen Personen die Situation durch die Exposition allein nicht oder nicht ausreichend verbessert. Die Ergänzung der Exposition mit angstlösenden Medikamenten hat jedoch nur zu geringen Erfolgen geführt. Darüber hinaus können diese Verstärkungsstrategien zu weniger erfolgreichen Behandlungsergebnissen führen, da die Betroffenen die Behandlungserfolge eher den Medikamenten als ihren eigenen Bemühungen zuschreiben und damit die Selbstwirksamkeit untergraben. Neuere Ansätze konzentrieren sich auf die Verstärkung der CBT-Ausbildung unter Verwendung einer Pharmakotherapie, die auf die Neurobiologie einwirkt, die an den Furchtlöschungsprozessen beteiligt ist.6 Dieser Ansatz zielt darauf ab, die der Löschung zugrunde liegenden Gedächtnisprozesse zu verbessern.
D-Cycloserin als Behandlungsergänzung
Die Angstlöschung ist ein Hauptforschungsgebiet in der Angstliteratur, da Forscher weiterhin neue und wirksame Wege untersuchen, um die Bedeutung von belastenden Erinnerungen zu verringern und diese durch neutralere Erinnerungen zu ersetzen. Ein solcher Signalweg, der N-Methyl-D-Aspartat (NMDA)-Rezeptor in der basolateralen Amygdala, spielt bekanntermaßen eine wichtige Rolle bei der Steuerung der neuronalen Plastizität und des Gedächtnisses. Jüngste Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass die NMDA-Aktivität die Auslöschung von Ängsten vermittelt.7 So konnte nachgewiesen werden, dass eine als d-Cycloserin (DCS) bekannte Substanz das Auslöschungslernen verstärkt, indem sie als partieller NMDA-Agonist wirkt.8
Da DCS seit langem als Antibiotikum zur Behandlung von Tuberkulose in hoher Dosierung über einen längeren Zeitraum eingesetzt wird, kann es sicher als kognitiver Verstärker in Expositionstherapien bei Angststörungen in viel niedrigerer Dosierung über einen viel kürzeren Zeitraum verabreicht werden. Dementsprechend konzentrieren sich zahlreiche Forschungsarbeiten darauf, die präklinischen Erkenntnisse der grundlegenden Neurowissenschaften über DCS in klinische Studien mit Menschen zu übertragen, bei denen ein breites Spektrum von Angststörungen diagnostiziert wurde.3
Wirksamkeit von DCS
Die erste Humanstudie mit DCS als Augmentationsstrategie für die Exposition bei Angstpatienten lieferte vielversprechende Ergebnisse.9 Es wurden die Auswirkungen einer Einzeldosis DCS untersucht, die von Patienten mit Akrophobie vor Expositionssitzungen eingenommen wurde. Die Ergebnisse zeigten, dass DCS das Extinktionslernen nach den 2 Sitzungen der Akutbehandlung und bei der Nachuntersuchung nach 3 Monaten signifikant verbesserte. Die Patienten, die nach dem Zufallsprinzip der DCS-Bedingung zugewiesen wurden, berichteten nach Abschluss der Studie, dass sie bei ihren täglichen Aktivitäten weniger Höhen meiden. DCS scheint also die Erinnerung an erfolgreiche Expositionserfahrungen zu verbessern und die spätere Bereitschaft zur Konfrontation mit ängstlichen Situationen zu beeinflussen. Diese vielversprechende Studie führte zu einer weiteren Forschungslinie, die darauf abzielte, die möglichen verstärkenden Wirkungen von DCS bei verschiedenen Angststörungen zu klären.
Nachfolgende Studien unserer Gruppe zur sozialen Angststörung und zur Panikstörung ergaben ähnlich erfolgreiche Ergebnisse für DCS als Augmentationsstrategie.10 Andere Studien zeigten jedoch Null-Effekte.11 Besonders interessant und besorgniserregend war eine Studie zur posttraumatischen Belastungsstörung (PTSD). Sie ergab, dass Patienten, die DCS erhielten, nach der Behandlung mehr Symptome aufwiesen als Patienten, die ein Placebo erhielten.12 Wie in diesem Artikel weiter ausgeführt wird, deutet diese Studie darauf hin, dass DCS auch die Rekonsolidierung des Furchtgedächtnisses verstärken und daher unter bestimmten Umständen kontratherapeutische Wirkungen haben könnte.
Diese Studien zeigten die komplexen therapeutischen und kontratherapeutischen Wirkungen von DCS auf. Die drei wichtigsten Ergebnisse der Literatur sollten bei der Verwendung von DCS in der Expositionstherapie sorgfältig berücksichtigt werden: (1) Auswirkung der Dosis und des Zeitpunkts der Verabreichung; (2) DCS als Beschleuniger des frühen Ansprechens auf die Behandlung; (3) spezifische Bedingungen, unter denen DCS zu einer Rekonsolidierung der Angst führen und die Symptome verschlimmern kann.
Auswirkung der Dosis und des Zeitpunkts der Verabreichung
DCS-Dosierung und Dosiszeitpunkt könnten die widersprüchlichen Ergebnisse aus früheren Studien erklären. Die Ergebnisse mehrerer Tier- und Humanstudien deuten darauf hin, dass DCS nur bei niedriger (z. B. 50 mg) und isolierter (d. h. akuter) Verabreichung einen Extinktionsverstärkungseffekt zeigt, nicht aber bei chronischer Verabreichung (d. h. wiederholter Verabreichung über einen längeren Zeitraum).7
Der Zeitpunkt ist ein weiterer wichtiger Aspekt. Die Spitzenwerte von DCS im Blut treten in der Regel 4 bis 6 Stunden nach der Einnahme auf. Extinktions-Lernprozesse finden in der Regel am Ende einer Expositionssitzung statt. Daher ist DCS wahrscheinlich am wirksamsten, wenn es innerhalb von 1 bis 2 Stunden vor einer Expositionssitzung verabreicht wird. In der Tat haben Studien gezeigt, dass die Verabreichung von DCS 1 bis 2 Stunden vor der Exposition größere Wirkungen erzielte als Studien, in denen DCS mehrere Stunden vor der Exposition verabreicht wurde.13 Diese Ergebnisse deuten auf ein recht enges therapeutisches Fenster von DCS hin, da DCS offenbar akut und in kleinen Dosen etwa 1 bis 2 Stunden vor der Exposition verabreicht werden muss.
DCS als Beschleuniger früher Behandlungsreaktionen
Anstatt direkt auf Anxiolyse abzuzielen, wird DCS eingesetzt, um die Konsolidierung des therapeutischen Lernens zu verbessern, das durch CBT angeboten wird. Da DCS ein kognitiver Verstärker ist, war zu erwarten, dass DCS die Vorteile der CBT durch schnelleres Lernen verstärken würde. Studien, die die Anwendung von DCS bei Zwangsstörungen untersuchten, ergaben, dass die Wirkung von DCS bei nachfolgenden Verabreichungen abnahm.14 Diese Ergebnisse lieferten die ersten Hinweise darauf, dass DCS in erster Linie durch eine Beschleunigung der Behandlungsreaktion in der Anfangsphase der Therapie wirkt.
Darüber hinaus haben Studien gezeigt, dass bei wiederholten Expositionssitzungen die Exposition allein schließlich ähnliche Wirkungen zeigen kann wie die anfänglichen DCS-Verstärkungswirkungen. Dieser offensichtliche Nachholeffekt wurde auch in Tiermodellen und Humanstudien für soziale Angststörung, Agoraphobie und Panikstörung gezeigt.15 Obwohl diese Studien keinen Vorteil am Ende der Behandlung in Bezug auf die Ansprech- oder Remissionsraten für DCS zeigten, kann ein schnelleres Ansprechen auf die Behandlung weitreichende Auswirkungen haben. So ist beispielsweise eine rasche Verringerung des Leidensdrucks und der Beeinträchtigungen mit einer geringeren Abbrecherquote verbunden, da sich die Behandlungserfolge schneller einstellen.11,14
Mögliche Angst-Rekonsolidierung
Die gemischten Ergebnisse zur Wirksamkeit von DCS lassen sich möglicherweise zum Teil dadurch erklären, dass DCS nicht nur das Erlernen der Angstlöschung, sondern auch die Rekonsolidierung des Angstgedächtnisses oder die Stabilisierung eines angstbezogenen Gedächtnisses nach dem anfänglichen Furchterwerb verstärken könnte.16,17 So fanden wir in einer Studie heraus, dass DCS die Symptome sogar verschlimmern kann, indem es die Rekonsolidierung des Furchtgedächtnisses fördert, wenn die Behandlung mit einem hohen Angstzustand der Person endet.6 Da DCS in der Lage ist, sowohl Extinktions- als auch Rekonsolidierungsprozesse zu konsolidieren, ist es möglicherweise von entscheidender Bedeutung, sicherzustellen, dass das Extinktionslernen der vorherrschende Prozess ist, der während der DCS-unterstützten Sitzungen stattfindet.
Die DCS-Verabreichung nach der Sitzung verstärkte die Expositionssitzungen nur dann, wenn die Expositionssitzungen als erfolgreich angesehen wurden und mit einem niedrigen Angstniveau endeten.18 Dementsprechend kann die Verabreichung von DCS nach dem Extinktionslernen und mit Bedacht (nur nach Sitzungen, in denen Extinktionslernen offensichtlich ist) potenziell schädliche Auswirkungen von DCS verhindern. Darüber hinaus sollte die Angst nach der Behandlung (und nicht die Veränderung der Angst) als Index für die Vorhersage von DCS-Augmentierungseffekten verwendet werden.
Abschließende Überlegungen
Die Beweise für DCS als Augmentierungsstrategie für CBT bei Angststörungen sind vielversprechend, dank kleiner placebokontrollierter Studien zu allen Angststörungen. Mit dem Fortschreiten der Forschung zur DCS-Ergänzung zu vielfältigeren Protokollen und großen multizentrischen Studien ist die Effektgröße für ihren Nutzen jedoch ins Wanken geraten.6 Nachfolgende Studien und eine genauere Untersuchung der vorhandenen Daten werfen ein Licht auf den Mechanismus der DCS als kognitiver Verstärker in der Expositionstherapie. Diese Studien haben wichtige Moderatoren für den Einsatz von DCS und Anhaltspunkte für eine genaue und wirksame Anwendung aufgezeigt. Derzeit wird erforscht, ob DCS auch bei CBT eingesetzt werden kann, die sich nicht ausschließlich auf Expositionsinterventionen stützt. Zu diesen Behandlungsformen gehören die Cue-Exposition bei Substanzkonsumstörungen,19 die Exposition gegenüber gefürchteten Nahrungsmitteln und die Gewichtsreduktion bei Essstörungen, die kognitive Umstrukturierung bei Depressionen und die imaginäre Re-Scripting-Therapie bei PTBS. Künftige Studien sind erforderlich, um die Augmentierungseffekte zu bestätigen und zu untersuchen, ob, wie bei der Anwendung von DCS bei Angststörungen, ein umsichtiger Einsatz von DCS gerechtfertigt ist.
Eine kürzlich durchgeführte Meta-Analyse auf der Ebene der einzelnen Teilnehmer wirft ein zusätzliches Licht auf den Einsatz von DCS bei der expositionsbasierten kognitiven Verhaltenstherapie.8 Die Meta-Analyse von Mataix-Cols et al. ergab, dass DCS einen kleinen, aber signifikanten Augmentierungseffekt bei der Nachbehandlung hatte, wobei die Aufrechterhaltung der Effekte bei der Nachbeobachtung unterschiedlich unterstützt wurde. Wichtig ist, dass die Ergebnisse eine signifikante Abnahme des Verstärkungseffekts von DCS über den von der Meta-Analyse abgedeckten Zeitraum (21 Studien, die über einen Zeitraum von 14 Jahren veröffentlicht wurden) zeigten. In einer Reanalyse dieser Meta-Analyse untersuchten Rosenfield et al.20 mögliche Erklärungen für die offensichtlich abnehmende Wirkung und lieferten wichtige konkrete Vorschläge für die Dosierung und den Zeitpunkt der Verabreichung.20 Die Daten wiesen darauf hin, dass die Teilnehmer am meisten von etwa 9 Dosen DCS profitieren könnten, und dass die Dosen mehr als 60 Minuten vor der Exposition verabreicht werden sollten. Darüber hinaus beträgt die empfohlene Dosis 50 mg, da die Daten keine verbesserte Wirksamkeit bei einer Dosierung von mehr als 50 mg belegen. Eine Optimierung der DCS-Verabreichung könnte die Behandlungsergebnisse erheblich verbessern.
Abgesehen von den wichtigen klinischen Implikationen der DCS-Literatur ist sie ein hervorragendes Beispiel für die translationale Forschung von den Neurowissenschaften zur klinischen Wissenschaft, die Erkenntnisse aus Tierstudien direkt in klinische Studien am Menschen überträgt. Wir hoffen, dass sich die künftige Forschung nicht nur auf die Kombination von Behandlungsstrategien konzentriert, die auf eine kumulative Wirkung abzielen, sondern auch auf die Klärung der spezifischen Umstände, unter denen klinische Anwendungen (neuartige und traditionelle) erfolgreich sein können (oder auch nicht). Dies könnte es den Ärzten ermöglichen, die Behandlungen genau zuzuschneiden, um die bestmöglichen Ergebnisse für ihre Patienten zu erzielen.
Frau Moskow ist klinische Praktikantin am McLean Hospital/Harvard Medical School Psychology und Doktorandin im dritten Jahr an der Boston University. Dr. Snir ist klinischer Psychologe und Postdoktorand an der Boston University. Dr. Hofmann ist Professor für Psychologie an der Fakultät für Psychologie der Universität Boston, wo er das Psychotherapy and Emotion Research Laboratory leitet. Dr. Hofmann erhält finanzielle Unterstützung von der Alexander von Humboldt-Stiftung (als Teil des Humboldt-Preises), NIH/NCCIH (R01AT007257), NIH/NIMH (R01MH099021, U01MH108168) und der James S. McDonnell Foundation 21st Century Science Initiative in Understanding Human Cognition – Special Initiative. Er erhält eine Vergütung für seine Arbeit als Herausgeber von SpringerNature und der Association for Psychological Science, als Berater von Palo Alto Health Sciences Otsuka Pharmaceuticals und für seine Arbeit als Fachexperte von John Wiley & Sons, Inc. und SilverCloud Health, Inc. Außerdem erhält er Tantiemen und Zahlungen für seine redaktionelle Arbeit von verschiedenen Verlagen.
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