Hintergrund: Multiple Sklerose (MS) kann zu einer fortschreitenden Gehbehinderung führen, die zu Behinderungen, zum Verlust der Unabhängigkeit und zu einer verminderten Lebensqualität beiträgt. Dalfampridin (4-Aminopyridin), ein spannungsabhängiger Kaliumkanalblocker, verbessert nachweislich die Gehfähigkeit von MS-Patienten, was sich in einer Steigerung der Gehgeschwindigkeit zeigt.
Zielsetzung: Zusammenfassung des Wissens über den Wirkmechanismus von Dalfampridin im Zusammenhang mit den klinischen Nachweisen für eine Verbesserung der Gehgeschwindigkeit bei MS-Patienten.
Methoden: Obwohl es sich nicht um eine systematische Übersichtsarbeit handelte, was die primäre Einschränkung dieser Studie ist, wurde eine Suche in PubMed mit relevanten Suchbegriffen durchgeführt, um Studien zu identifizieren, die den Wirkmechanismus im Zusammenhang mit MS und seine Auswirkungen bei MS-Patienten in klinischen Studien untersucht haben.
Ergebnisse: Spannungsabhängige Kaliumkanäle stellen eine Familie verwandter Proteine dar, die Zellmembranen überspannen, sich als Reaktion auf Änderungen des Transmembranpotenzials öffnen und schließen und zur Regulierung ionischer Kaliumströme beitragen. Defizite bei der Überleitung von Aktionspotenzialen in demyelinisierten Axonen sind zum Teil darauf zurückzuführen, dass die paranodalen und internodalen Kaliumkanäle, die in der Axonmembran verteilt sind, nach der Demyelinisierung freiliegen. Diese Exposition führt zu abnormalen Strömen durch die axonale Membran, die die Leitung von Aktionspotenzialen verlangsamen, zu einem Leitungsversagen führen oder die Fähigkeit des Axons zur wiederholten Entladung beeinträchtigen können. Dalfampridin ist zwar ein Breitbandblocker spannungsabhängiger Kaliumkanäle in millimolaren Konzentrationen, doch haben Studien eine Verbesserung der Aktionspotenzialleitung in demyelinisierten Axonen bei Konzentrationen von nur 1 μM gezeigt, und therapeutische Plasmakonzentrationen (die mit einer verbesserten Gehfähigkeit einhergehen) liegen im Bereich von 0,25 µM. Es wurde jedoch noch kein spezifischer Kaliumkanal-Subtyp mit einer signifikanten Empfindlichkeit gegenüber Dalfampridin in diesem Bereich charakterisiert, und die Wirkungen des Medikaments bei dieser niedrigen Konzentration scheinen recht selektiv zu sein. Die verbesserte Reizleitung führt zu einem klinischen Nutzen, der anhand des objektiv und subjektiv bewerteten Gehens im Vergleich zu Placebo gemessen wird. Solche Verbesserungen wurden bei etwa einem Drittel der Patienten beobachtet, die in klinischen Studien mit einer Formulierung mit verlängerter Wirkstofffreisetzung von Dalfampridin behandelt wurden. Diese Patienten, die auf Dalfampridin ansprachen, hatten eine durchschnittliche Steigerung der Gehgeschwindigkeit von etwa 25 % und größere Verbesserungen als Patienten, die nicht darauf ansprachen, bei einer selbstberichteten subjektiven Messung des Gehens.
Schlussfolgerungen: Die Formulierung von Dalfampridin mit verlängerter Wirkstofffreisetzung hat in klinischen Studien gezeigt, dass sie bei etwa einem Drittel der MS-Patienten mit Gehbehinderung die Gehgeschwindigkeit verbessert. Der vermutete Wirkmechanismus von Dalfampridin ist die Wiederherstellung der Aktionspotentialleitung durch Blockade einer noch nicht charakterisierten Untergruppe von Kaliumkanälen in demyelinisierten Axonen.