KLINISCHE PHARMAKOLOGIE
Wirkungsmechanismus
Dalbavancin ist ein antibakterielles Medikament .
Pharmakodynamik
Die antibakterielle Aktivität von Dalbavancin scheint am besten mit dem Verhältnis zwischen der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve und der minimalen Hemmkonzentration (AUC/MIC) für Staphylococcus aureus auf der Grundlage von Infektionsmodellen bei Tieren zu korrelieren. Eine Expositions-Wirkungs-Analyse einer einzelnen Studie bei Patienten mit komplizierten Haut- und Hautstrukturinfektionen unterstützt das Zweidosis-Schema.
Kardiale Elektrophysiologie
In einer randomisierten, positiv- und placebokontrollierten, umfassenden QT/QTc-Studie erhielten 200 gesunde Probanden Dalbavancin 1000 mg IV, Dalbavancin 1500 mg IV, orales Moxifloxacin 400 mg oder Placebo. Weder Dalbavancin 1000 mg noch Dalbavancin 1500 mg hatten eine klinisch relevante negative Auswirkung auf die kardiale Repolarisation.
Pharmakokinetik
Die pharmakokinetischen Parameter von Dalbavancin wurden bei gesunden Probanden, Patienten und bestimmten Bevölkerungsgruppen charakterisiert.Die pharmakokinetischen Parameter nach Verabreichung von intravenösen Einzeldosen von 1000 mg und 1500 mg sind in Tabelle 4 dargestellt. Die Pharmakokinetik von Dalbavancin kann mit einem Drei-Kompartiment-Modell beschrieben werden.
Tabelle 4: Pharmakokinetische Parameter von Dalbavancin bei gesunden Probanden
Bei gesunden Probanden stiegen sowohl die AUC0-24h als auch die Cmax von Dalbavancin nach intravenöser Einzeldosis von 140 mg bis 1500 mg proportional zur Dosis an, was auf eine lineare Pharmakokinetik hindeutet.
Das mittlere Plasmakonzentrations-Zeit-Profil für Dalbavancin nach dem empfohlenen Zwei-Dosis-Schema von 1000 mg, gefolgt eine Woche später von 500 mg, ist in Abbildung 2 dargestellt.
Abbildung 2: Mittlere (± Standardabweichung) Dalbavancin-Plasmakonzentrationen gegen die Zeit bei gesunden Probanden (n=10) nach intravenöser Verabreichung über 30 Minuten von 1000 mg Dalbavancin (Tag 1) und 500 mg Dalbavancin (Tag 8).
Bei gesunden Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion wurde keine offensichtliche Akkumulation von Dalbavancin nach mehrfacher intravenöser Infusion beobachtet, die einmal wöchentlich über einen Zeitraum von bis zu acht Wochen verabreicht wurde, mit 1000 mg an Tag 1, gefolgt von bis zu sieben wöchentlichen 500 mg-Dosen.
Verteilung
Dalbavancin ist reversibel an menschliche Plasmaproteine gebunden, hauptsächlich an Albumin. Die Plasmaproteinbindung von Dalbavancin liegt bei etwa 93 % und verändert sich nicht in Abhängigkeit von der Arzneimittelkonzentration, der Nieren- oder Leberfunktionsstörung. Die mittleren Konzentrationen von Dalbavancin, die in der Hautblasenflüssigkeit erreicht werden, bleiben bis zu 7 Tage (ca. 146 Stunden) nach der Verabreichung von 1000 mg Dalbavancin IV über 30 mg/L. Das mittlere Verhältnis der AUC0-144 Stunden in der Hautblasenflüssigkeit/AUC0-144 Stunden im Plasma beträgt 0,60 (Bereich 0,44 bis 0,64).
Metabolismus
In-vitro-Studien mit menschlichen mikrosomalen Enzymen und Hepatozyten deuten darauf hin, dass Dalbavancin kein Substrat, Inhibitor oder Induktor von CYP450-Isoenzymen ist. Ein kleinerer Metabolit von Dalbavancin (Hydroxy-Dalbavancin) wurde im Urin von gesunden Probanden beobachtet. Quantifizierbare Konzentrationen des Hydroxy-Dalbavancin-Metaboliten wurden im menschlichen Plasma nicht beobachtet (untere Bestimmungsgrenze = 0,4 μg/ml).
Ausscheidung
Nach Verabreichung einer Einzeldosis von 1000 mg bei gesunden Probanden wurden 20 % der Dosis bis 70 Tage nach der Verabreichung mit den Fäkalien ausgeschieden. Im Durchschnitt wurden 33% der verabreichten Dalbavancin-Dosis als unverändertes Dalbavancin im Urin ausgeschieden und etwa 12% der verabreichten Dosis wurden bis 42 Tage nach der Verabreichung als Metabolit Hydroxy-Dalbavancin im Urin ausgeschieden.
Spezifische Populationen
Nierenschädigung: Die Pharmakokinetik von Dalbavancin wurde bei 28 Probanden mit unterschiedlichem Grad der Nierenbeeinträchtigung und bei 15 vergleichbaren Kontrollpersonen mit normaler Nierenfunktion untersucht.
Nach einer Einzeldosis von 500 mg oder 1000 mg Dalbavancin war die mittlere Plasmaclearance (CLT) bei Probanden mit leichter (CLCR 50 bis 79 mL/min), mittelschwerer (CLCR 30 bis 49 mL/min) bzw. schwerer (CLCR unter 30 mL/min) Nierenfunktionseinschränkung im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion um 11 %, 35 % bzw. 47 % verringert. Die klinische Bedeutung der Abnahme der mittleren Plasma-CLT und des damit verbundenen Anstiegs der AUC0-∞, die in diesen pharmakokinetischen Studien zu Dalbavancin bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung festgestellt wurden, ist nicht erwiesen.
Bei Patienten mit einer CLCR von mehr als 30 ml/min oder bei Patienten, die eine Hämodialyse erhalten, ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die empfohlene Dosierung für Dalbavancin bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, die keine regelmäßige Hämodialyse erhalten, beträgt 1125 mg, verabreicht als Einzeldosis, oder 750 mg, gefolgt von 375 mg eine Woche später.
Die pharmakokinetischen Parameter von Dalbavancin bei Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium, die eine regelmäßige Hämodialyse (dreimal pro Woche) erhalten, sind ähnlich wie bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung, und weniger als 6 % einer verabreichten Dosis werden nach drei Stunden Hämodialyse entfernt.
Deshalb wird für Patienten, die regelmäßig eine Hämodialyse erhalten, keine Dosisanpassung empfohlen, und Dalbavancin kann bei diesen Patienten ohne Rücksicht auf den Zeitpunkt der Hämodialyse verabreicht werden.
Hepatische Beeinträchtigung: Die Pharmakokinetik von Dalbavancin wurde bei 17 Probanden mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A, B oder C) untersucht und mit der Pharmakokinetik von ninematched gesunden Probanden mit normaler Leberfunktion verglichen. Die mittlere AUC0-336 Std. war bei Probanden mit leichter Leberfunktionsstörung im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion nicht verändert; die mittlere AUC0-336 Std. verringerte sich jedoch bei Probanden mit mäßiger bzw. schwerer Leberfunktionsstörung um 28 % bzw. 31 % im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion. Die klinische Bedeutung der verringerten AUC0-336 Std. bei Patienten mit mäßiger und schwerer Leberfunktion ist nicht bekannt.
Eine Dosisanpassung wird für Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung nicht empfohlen. Bei der Verschreibung von Albavancin an Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung ist Vorsicht geboten, da keine Daten zur Bestimmung der geeigneten Dosierung vorliegen.
Geschlecht: Klinisch signifikante geschlechtsspezifische Unterschiede in der Pharmakokinetik von Dalbavancin sind weder bei gesunden Probanden noch bei Patienten mit Infektionen beobachtet worden. Es wird keine Dosisanpassung aufgrund des Geschlechts empfohlen.
Geriatrische Patienten: Klinisch signifikante altersbedingte Unterschiede in der Pharmakokinetik von Dalbavancin wurden bei Patienten mit Infektionen nicht beobachtet. Es wird keine Dosisanpassung allein aufgrund des Alters empfohlen.
Pädiatrische Patienten: Die Pharmakokinetik von Dalbavancin in pädiatrischen Populationen <12 Jahren wurde nicht ermittelt.
Arzneimittelinteraktionen
Nichtklinische Studien haben gezeigt, dass Dalbavancin kein Substrat, Inhibitor oder Induktor von CYP450-Isoenzymen ist. In einer populationspharmakokinetischen Analyse wurde die Pharmakokinetik von Dalbavancin weder durch die gemeinsame Verabreichung mit bekannten CYP450-Substraten, -Induktoren oder -Inhibitoren noch durch einzelne Arzneimittel wie Acetaminophen, Aztreonam, Fentanyl, Metronidazol, Furosemid, Protonenpumpenhemmer (Omeprazol, Esomeprazol, Pantoprazol, Lansoprazol), Midazolam und Simvastatin beeinflusst.
Mikrobiologie
Wirkmechanismus
Dalbavancin, ein halbsynthetisches Lipoglykopeptid, stört die Zellwandsynthese durch Bindung an den D-Alanyl-D-Alanin-Terminus des Stamm-Pentapeptids im entstehenden Zellwand-Peptidoglykan und verhindert so die Vernetzung. Dalbavancin ist in vitro bakterizid gegen Staphylococcus aureus und Streptococcus pyogenes bei Konzentrationen, die denen ähnlich sind, die während der gesamten Behandlung beim Menschen gemäß dem empfohlenen Dosierungsschema aufrechterhalten werden.
Mechanismus der Resistenz
Die Entwicklung von Bakterienisolaten, die gegen Dalbavancin resistent sind, wurde weder in vitro noch in Studien mit serieller Passage oder in Tierinfektionsexperimenten beobachtet.
Interaktion mit anderen antimikrobiellen Mitteln
Bei In-vitro-Tests zeigte Dalbavancin synergistische Wechselwirkungen mit Oxacillin und keine antagonistischen oder synergistischen Wechselwirkungen mit einem der folgenden antibakteriellen Mittel verschiedener Klassen: Gentamicin, Vancomycin, Levofloxacin, Clindamycin, Quinupristin/Dalfopristin, Linezolid, Aztreonam, Rifampin oder Daptomycin. Die klinische Bedeutung dieser In-vitro-Befunde ist nicht bekannt.
Dalbavancin hat sich sowohl in vitro als auch bei klinischen Infektionen als aktiv gegen die folgenden Mikroorganismen erwiesen.
Gramm-positive Bakterien
Staphylococcus aureus (einschließlich Methicillin-resistenter Isolate)
Streptococcus pyogenes
Streptococcus agalactiae
Streptococcus dysgalactiae
Streptococcus anginosus-Gruppe (einschließlich S. anginosus, S. intermedius, S. constellatus)
Enterococcus faecalis (nur Vancomycin-empfindliche Isolate)
Die folgenden In-vitro-Daten sind verfügbar, ihre klinische Bedeutung ist jedoch unbekannt. Darüber hinaus weisen mindestens 90 % der Organismen der folgenden Bakterien eine minimale In-vitro-Hemmkonzentration (MHK) auf, die kleiner oder gleich dem für Dalbavancin empfänglichen Grenzwert von 0,25 mcg/ml ist. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dalbavancin bei der Behandlung klinischer Infektionen, die durch diese Bakterien verursacht werden, wurde jedoch nicht in angemessenen, gut kontrollierten klinischen Studien nachgewiesen.
Gramm-positive Bakterien
Enterococcus faecium (nur Vancomycin-empfindliche Isolate)
Empfindlichkeitstestmethoden
Wenn verfügbar, sollte das klinisch-mikrobiologische Labor dem Arzt die Ergebnisse der In-vitro-Empfindlichkeitstests für antimikrobielle Arzneimittel, die in den Krankenhäusern verwendet werden, in Form von regelmäßigen Berichten zur Verfügung stellen, in denen das Empfindlichkeitsprofil von nosokomialen und in der Gemeinschaft erworbenen Krankheitserregern beschrieben wird. Diese Berichte sollen dem Arzt bei der Auswahl eines antibakteriellen Arzneimittels für die Behandlung helfen.
Verdünnungstechniken
Quantitative Methoden werden zur Bestimmung der minimalen Hemmkonzentrationen (MHK) verwendet. Diese MHKs liefern Schätzwerte für die Empfindlichkeit von Bakterien gegenüber antimikrobiellen Verbindungen. Die MHKs sollten mit einer standardisierten Testmethode bestimmt werden.1,2 Bei der Bestimmung der MHKs von Albavancin sollte Polysorbat-80 (P-80) in einer Endkonzentration von 0,002 % zu frisch zubereiteten oder gefrorenen Mikrotiterschalen hinzugefügt werden. Die MHK-Werte sollten gemäß den in Tabelle 5 aufgeführten Kriterien interpretiert werden.
Diffusionstechniken
Dalbavancin-Scheiben für Diffusionsempfindlichkeitstests sind nicht verfügbar. Die Diskusdiffusion ist keine zuverlässige Methode zur Bestimmung der In-vitro-Aktivität von Dalbavancin.
Tabelle 5: Empfindlichkeitstest Interpretationskriterien fürDalbavancin
| Pathogen | MIC (mcg/mL)a | Zonendurchmesser (mm) | ||||
| S | I | R | S | I | R | |
| Staphylococcus aureus (einschließlich Methicillin-resistente Isolate) | ≤ 0.25 | — | — | — | — | — |
| Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus dysgalactiae, und Streptococcus anginosus Gruppe | ≤ 0.25 | — | — | — | — | — |
| Enterococcus faecalis (nur Vancomycin-empfängliche Isolate) | ≤0.25 | — | — | — | — | — |
| a Da derzeit keine Daten über resistente Isolate vorliegen, kann keine andere Kategorie als „empfindlich“ definiert werden.Isolate, die andere Testergebnisse als „anfällig“ liefern, sollten erneut getestet werden, und wenn das Ergebnis bestätigt wird, sollte das Isolat an ein Referenzlabor für zusätzliche Tests geschickt werden. | ||||||
Ein Befund „anfällig“ bedeutet, dass das antibakterielle Mittel wahrscheinlich das Wachstum des Erregers hemmt, wenn die antibakterielle Verbindung am Infektionsort die Konzentrationen erreicht, die notwendig sind, um das Wachstum des Erregers zu hemmen.
Qualitätskontrolle
Standardisierte Anfälligkeitstestverfahren erfordern den Einsatz von Laborkontrollen zur Überwachung und Sicherstellung der Richtigkeit und Präzision der für den Test verwendeten Materialien und Reagenzien sowie der Techniken der Personen, die den Test durchführen.1, 2 Standard-Dalbavancin-Pulver sollte die folgenden MHK-Werte aufweisen, die in Tabelle 6 aufgeführt sind.
Tabelle 6: Akzeptable MHK-Qualitätskontrollbereiche für Dalbavancin
| Qualitätskontrollstamm | MIC-Bereich (μg/mL) |
| Staphylococcus aureus ATCC ®29213 | 0,03-0.12 |
| Streptococcus pneumoniae ATCC ®49619a | 0,008-0,03 |
| Enterococcus faecalis ATCC ®29212 | 0,03-0.12 |
| ATCC® = American Type Culture Collection a Dieser Organismus kann zur Validierung der Ergebnisse von Empfindlichkeitstests verwendet werden, wenn andere Streptokokkenarten als S. pneumoniae getestet werden. |
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Tier-Toxikologie und / oder Pharmakologie
In toxikologischen Studien an Ratten und Hunden, bei denen Dalbavancin täglich über 28 bis 90 Tage verabreicht wurde, wurden erhöhte Serumwerte von Leberenzymen (ALT, AST) in Verbindung mit mikroskopischen Befunden in der Leber festgestellt. Hepatozelluläre Nekrosen wurden bei Hunden beobachtet, die länger als 2 Monate mit einer Dosis von ≥10 mg/kg/Tag verabreicht wurden, d. h. mit einer Dosis, die etwa dem 5- bis 7-fachen der beim Menschen zu erwartenden Dosis entspricht. Histiozytäre Vakuolisierung und Hepatozytenekrose wurden bei Ratten beobachtet, die 4 Wochen lang täglich 40 bzw. 80 mg/kg/Tag erhielten (etwa das 3- bzw. 6-fache der erwarteten Humandosis auf Expositionsbasis). Darüber hinaus wurde bei Ratten und Hunden bei Dosierungen, die dem 5- bis 7-fachen der erwarteten Humandosis auf Expositionsbasis entsprachen, eine Nierentoxizität beobachtet, die durch Erhöhungen von BUN und Kreatinin im Serum und mikroskopische Nierenbefunde gekennzeichnet war. Die Beziehung zwischen diesen Befunden in den animaltoxikologischen Studien nach 28 und 90 aufeinanderfolgenden Tagen der Verabreichung und der angegebenen klinischen Verabreichung von 2 Dosen im Abstand von 7 Tagen sind unklar.
Klinische Studien
Akute bakterielle Haut- und Hautstrukturinfektionen
DALVANCE Zwei-Dosis-Schema (1000 mg Tag 1; 500 mg Tag 8)
Erwachsene Patienten mit ABSSSI wurden in zwei randomisierte, doppelblinde klinische Studien der Phase 3 mit ähnlichem Design (Studie 1 und Studie 2) aufgenommen. Die Intent-to-Treat (ITT)-Population umfasste 1.312 randomisierte Patienten. Die Patienten wurden zwei Wochen lang entweder mit einem Zwei-Dosis-Schema von intravenösem DALVANCE (1000 mg, eine Woche später 500 mg) oder mit intravenösem Vancomycin (1000 mg oder 15 mg/kg alle 12 Stunden, mit der Möglichkeit, nach drei Tagen auf orales Linezolid umzustellen) behandelt. Mit DALVANCE behandelte Patienten mit einem Kreatinin-Clearance-Wert von weniger als 30 ml/min erhielten 750 mg, gefolgt von 375 mg eine Woche später. Etwa 5 % der Patienten erhielten außerdem eine im Protokoll festgelegte empirische Behandlung mit intravenösem Aztreonam zur Abdeckung gramnegativer Erreger.
Zu den spezifischen Infektionen in diesen Studien gehörten Zellulitis (etwa 50 % der Patienten in allen Behandlungsgruppen), größere Abszesse (etwa 30 %) und Wundinfektionen (etwa 20 %). Die durchschnittliche Läsionsfläche bei Studienbeginn betrug 341 cm². Zusätzlich zu den lokalen Anzeichen und Symptomen einer Infektion mussten die Patienten zu Studienbeginn mindestens ein systemisches Krankheitszeichen aufweisen, d. h. eine Temperatur von 38 °C oder höher (ca. 85 % der Patienten), eine Anzahl weißer Blutkörperchen von mehr als 12.000 Zellen/mm³ (ca. 40 %) oder 10 % oder mehr Bandenformen im Leukozytendifferenzial (ca. 23 %). In beiden Studien stammten 59 % der Patienten aus Osteuropa und 36 % der Patienten aus Nordamerika. Ungefähr 89 % der Patienten waren Kaukasier und 58 % waren männlich. Das Durchschnittsalter lag bei 50 Jahren und der mittlere Body-Mass-Index bei 29,1 kg/m².
Der primäre Endpunkt dieser beiden ABSSSI-Studien war die klinische Ansprechrate, wobei Responder als Patienten definiert wurden, bei denen 48 bis 72 Stunden nach Beginn der Therapie keine Zunahme der Läsionsfläche gegenüber dem Ausgangswert zu verzeichnen war und deren Temperatur bei wiederholter Messung konstant bei oder unter 37,6° C lag. Tabelle 7 fasst die gesamten klinischen Ansprechraten in diesen beiden ABSSSI-Studien unter Verwendung des vorab festgelegten primären Wirksamkeitsendpunkts in der ITT-Population zusammen.
Tabelle 7: Klinische Ansprechraten in ABSSSI-Studien 48-72 Stunden nach Therapiebeginn1,2
Ein wichtiger sekundärer Endpunkt in diesen beiden ABSSSI-Studien bewertete den Prozentsatz der ITT-Patienten, die 48-72 Stunden nach Therapiebeginn eine Verringerung der Läsionsfläche um 20 % oder mehr gegenüber dem Ausgangswert erreichten. Tabelle8 fasst die Ergebnisse für diesen Endpunkt in diesen beiden ABSSSI-Studien zusammen.
Tabelle 8: Patienten in ABSSSI-Studien mit einer Verringerung der Läsionsfläche um 20 % oder mehr 48-72 Stunden nach Beginn der Therapie1,2
Ein weiterer sekundärer Endpunkt in diesen beiden ABSSSI-Studien war die klinische Erfolgsrate, die bei einer Nachuntersuchung zwischen den Tagen 26 und 30 ermittelt wurde. Der klinische Erfolg bei diesem Besuch war definiert als eine Abnahme der Größe der Läsion (sowohl in der Länge als auch in der Breite), eine Temperatur von 37,6° C oder weniger und die Erfüllung vordefinierter Kriterien für lokale Anzeichen: eitriger Ausfluss und Drainage fehlend oder leicht und verbessert gegenüber dem Ausgangswert, Hitze/Wärme &Fluktuation fehlend, Schwellung/Härtung & Zärtlichkeit bei Palpation fehlend oder leicht.
Tabelle 9 fasst die klinischen Erfolgsraten bei einer Nachuntersuchung für die ITT- und die klinisch auswertbare Population in diesen beiden ABSSSI-Studien zusammen. Es ist zu beachten, dass die historischen Daten nicht ausreichen, um das Ausmaß der Arzneimittelwirkung von antibakteriellen Medikamenten im Vergleich zu Placebo bei den Nachuntersuchungen zu bestimmen. Daher können Vergleiche von DALVANCE mit Vancomycin/Linezolid auf der Grundlage der klinischen Erfolgsraten bei diesen Besuchen nicht zum Nachweis der Nicht-Unterlegenheit herangezogen werden.
Tabelle 9: Klinische Erfolgsraten in ABSSSI-Studien bei der Nachuntersuchung (Tag 26 bis 30)1,2
Tabelle 10 zeigt die Ergebnisse bei Patienten mit einem identifizierten Ausgangserreger unter Verwendung gepoolter Daten aus den Studien 1 und 2 in der mikrobiologischenITT-Population (mikroITT). Die in der Tabelle dargestellten Ergebnisse sind die klinischen Ansprechraten nach 48 bis 72 Stunden und die klinischen Erfolgsraten bei der Nachuntersuchung (Tag 26 bis 30), wie oben definiert.
Tabelle 10: Ergebnisse nach Ausgangserreger (Studie 1, 2; MikroITT) 1
DALVANCE 1500 mg Einzeldosierung
Erwachsene Patienten mit ABSSSI wurden in eine klinische Phase-3-Doppelblindstudie aufgenommen. Die ITT-Population umfasste 698 Patienten, die entweder auf eine DALVANCE-Behandlung mit einer 1500-mg-Einzeldosis oder auf ein Zwei-Dosis-Schema von 1000 mg, gefolgt von 500 mg eine Woche später, randomisiert wurden (Studie 3).Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von weniger als 30 mL/min wurde die Dosis angepasst (Abschnitt 2.2). Ungefähr 5 % der Patienten erhielten außerdem eine im Protokoll festgelegte empirische Behandlung mit intravenösem Aztreonam zur Abdeckung gramnegativer Erreger. Die spezifischen Infektionen und andere Patientenmerkmale in dieser Studie ähnelten denen, die oben für frühere ABSSSI-Studien beschrieben wurden.
Der primäre Endpunkt in dieser ABSSSI-Studie war die klinische Ansprechrate, wobei Responder als Patienten definiert wurden, die 48 bis 72 Stunden nach der Randomisierung einen Rückgang der Läsionsfläche um mindestens 20 % gegenüber dem Ausgangswert aufwiesen, ohne eine antibakterielle Notfalltherapie zu erhalten. Der sekundäre Endpunkt war die klinische Erfolgsrate bei einer Nachuntersuchung zwischen dem 26. und 30. Tag, wobei der klinische Erfolg definiert war als eine Abnahme der Läsionsgröße um mindestens 90 % gegenüber dem Ausgangswert, eine Temperatur von 37,6 °C oder weniger und die Erfüllung vorgegebener Kriterien für lokale Anzeichen: kein eitriger Ausfluss und keine Drainage oder nur leichte Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert (bei Patienten mit Wundinfektionen), keine Hitze/Wärme und Fluktuation, keine Schwellung/Hautentzündung und keine Empfindlichkeit an der Spitze der Läsion oder nur leichte Schwellung. Tabelle 11 fasst die Ergebnisse für diese beiden Endpunkte in der ITT-Population zusammen. Es ist zu beachten, dass keine ausreichenden historischen Daten vorliegen, um das Ausmaß der Arzneimittelwirkung für antibakterielle Medikamente im Vergleich zu Placebo bei der Nachuntersuchung zu bestimmen. Daher können Vergleiche zwischen Behandlungsgruppen auf der Grundlage der klinischen Erfolgsraten bei diesem Besuch nicht zur Feststellung der Nicht-Unterlegenheit herangezogen werden.
Tabelle 11: Primäre und sekundäre Wirksamkeitsergebnisse beiABSSSI-Patienten (Studie 3) 1,2
Tabelle 12 zeigt die Ergebnisse bei Patienten mit einem identifizierten Grunderreger aus Studie 3 in der mikrobiologischen ITT-Population (microITT). Die in der Tabelle dargestellten Ergebnisse sind die klinischen Ansprechraten nach 48 bis 72 Stunden und die klinischen Erfolgsraten bei der Nachuntersuchung (Tag 26 bis 30), wie oben definiert.
Tabelle 12: Ergebnisse nach Ausgangserreger (Studie 3; Mikro-ITT)
In den Studien 1, 2 und 3 wurden bei allen Patienten zu Studienbeginn Blutkulturen angelegt. Insgesamt 40 ABSSSI-Patienten, die DALVANCE erhielten, hatten zu Studienbeginn eine Bakteriämie, die durch eines oder mehrere der folgenden Bakterien verursacht wurde: 26 S. aureus (21 MSSA und 5 MRSA), 6 S. agalactiae, 7 S. pyogenes, 2 S. anginosus-Gruppe und 1 E. faecalis. Bei den Patienten, die DALVANCE erhielten, waren insgesamt 34/40 (85 %) nach 48-72 Stunden klinische Responder und 32/40 (80 %) waren an Tag 26 bis 30 klinisch erfolgreich.
1. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Methods for Dilution Antibiotic Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically; Approved Standard-Tenth Edition. CLSI-Dokument M07-A10. Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne,Pennsylvania 19087, USA, 2015.
2. CLSI. Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing; Twenty-Fifth Informational Supplement. CLSI-Dokument M100-S25 Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087, USA, 2015.