Von 1993 bis 1995 war Shapiro als professioneller Mitarbeiter im Ausschuss für auswärtige Angelegenheiten des Repräsentantenhauses unter dem Vorsitzenden Lee H. Hamilton tätig. Von 1995 bis 1999 war er legislativer Assistent und leitender außenpolitischer Berater von Senatorin Dianne Feinstein. Von 1999 bis 2001 gehörte er dem Nationalen Sicherheitsrat unter Präsident Bill Clinton an, wo er als Direktor für legislative Angelegenheiten und als Verbindungsmann zum Kongress für den nationalen Sicherheitsberater Sandy Berger tätig war. Von 2001 bis 2007 war er zunächst legislativer Berater und dann stellvertretender Stabschef (vor allem für außenpolitische Fragen) von US-Senator Bill Nelson. Von 2007 bis 2008 war er Vizepräsident der Lobbying-Firma Timmons & Company in Washington, D.C.
Shapiro war seit 2007 Berater des damaligen US-Senators Barack Obama in Fragen des Nahen Ostens und der jüdischen Gemeinschaft und unterstützte ihn auch als Stratege und Geldbeschaffer. Er begleitete Obama auf seiner Reise nach Israel im Juli 2008; im August 2008 ernannte ihn Obama zum Senior Policy Adviser und Jewish Outreach Coordinator für seine Präsidentschaftskampagne 2008.
U.S. Botschafter in Israel Shapiro, in der Residenz des Botschafters, mit dem israelischen Hip-Hop-Duo Strong Black Coffee (4. Juli 2015)
Im Januar 2009 wurde Shapiro zum leitenden Direktor für den Nahen Osten und Nordafrika des Nationalen Sicherheitsrats der USA ernannt. Mit dem Schwerpunkt Israel nahm er an allen israelbezogenen Sitzungen teil und traf sich mit allen hochrangigen israelischen Diplomaten und Militärs, die Washington D.C. besuchten. Shapiro begleitete häufig den US-Sondergesandten für den Frieden im Nahen Osten, George J. Mitchell, auf seinen Reisen in die Region und spielte eine zentrale Rolle bei den Gesprächen über den Nahost-Friedensprozess und die Stärkung der militärischen Zusammenarbeit zwischen den USA und Israel. Trotz der Spannungen zwischen dem israelischen Premierminister und Präsident Obama unterhielt er enge Beziehungen zu Benyamin Netanyahu. Im Juni 2011 wurde er zum Botschafter in Israel ernannt. Am 17. Januar 2017 verabschiedete sich Shapiro vom israelischen Staatspräsidenten Reuven Rivlin, bevor er zwei Tage später sein letztes Treffen mit Netanjahu abhielt, das eine Zeitung als „knappen Abschied“ bezeichnete.
Nach Beendigung seines Dienstes als Botschafter in Israel wurde Shapiro Distinguished Visiting Fellow am Institute for National Security Studies der Universität Tel Aviv. Shapiro ist derzeit Direktor bei WestExec Advisors.