Daniel Palladino, der für den Emmy Award nominiert wurde, kam 1989 zum Serienfernsehen, indem er drei Jahre lang an dem ABC-Hit Who’s the Boss? mit Tony Danza, Judith Light und Alyssa Milano mitwirkte. Neben Engagements als Produzent der David-Keith-Serie Flesh ’n‘ Blood und als Autor für eine Episode des legendären Cheers schrieb Palladino ein halbes Dutzend Episoden von The Upper Hand, der britischen Version von Who’s The Boss? und trug damit zur Etablierung einer Serie bei, die sieben Staffeln lang lief.
Mitte der 1990er Jahre war Palladino zwei Jahre lang für Roseanne tätig, zunächst als Autor, dann als Co-Produzent und schließlich als ausführender Produzent.
Im Jahr 2000 begann er ein halbes Dutzend Jahre lang bei Gilmore Girls auf dem WB Television Network. Er schrieb einige der beliebtesten Episoden und führte schließlich bei sechs Episoden auch Regie. Gilmore Girls erzählte die fesselnde Geschichte einer alleinerziehenden Mutter in den Dreißigern (Lauren Graham), die in einer Kleinstadt in Connecticut ein Bed-and-Breakfast betreibt und ihre Tochter im Teenageralter (Alexis Bledel) großzieht. Palladino war an der Besetzung einer Serie beteiligt, die die Karrieren von Milo Ventimiglia, Melissa McCarthy, Matt Czuchry und vielen anderen begründete. Die Serie mit ihren starken Beziehungen und dichten, temporeichen Dialogen wurde von der Kritik hoch gelobt und vom Time Magazine in die Liste der „100 besten Fernsehserien aller Zeiten“ aufgenommen. Danach war er als Produzent für Serien wie The Return of Jezebel James und das Tanzdrama Bunheads tätig.
Kurz vor und eine Zeit lang gleichzeitig mit Gilmore Girls war Palladino ausführender Produzent und Showrunner des Fox-Animationshits Family Guy für die ersten beiden Staffeln und erhielt für die zweite Staffel eine Emmy-Nominierung als herausragendes Animationsprogramm. In jüngerer Zeit, von 2012 bis 2013, kehrte er als beratender Produzent zu Family Guy zurück.
Im Jahr 2016 half Palladino dabei, die Rückkehr von Gilmore Girls zu Netflix zu steuern, indem er zwei der vier Folgen für Gilmore Girls schrieb und Regie führte: A Year In The Life. Ein Großteil der Besetzung kam für die vierteilige Miniserie wieder zusammen, wobei jede Folge das Leben der Figuren über eine Saison hinweg nachzeichnet: Winter, Frühling, Sommer und Herbst. Palladino fungierte als ausführender Produzent, Autor und Regisseur an der Seite seiner Frau, der Serienschöpferin Amy Sherman-Palladino.
Palladino fungierte anschließend als ausführender Produzent für den Amazon Prime Video-Pilotfilm The Marvelous Mrs. Maisel. Die Serie wurde mit zwanzig Emmy Awards ausgezeichnet, darunter Outstanding Comedy Series, drei Golden Globes und fünf Critics‘ Choice Awards, sowie dem Peabody und WGA Award. Derzeit ist er Executive Producer, Autor und Regisseur der vierten Staffel der Serie.