Dauer der antimikrobiellen Therapie bei ambulant erworbener Lungenentzündung: Weniger ist mehr

Abstract

Die ambulant erworbene Lungenentzündung (CAP) ist weltweit die häufigste Ursache für infektionsbedingte Morbidität und Mortalität. Die angemessene Behandlung der CAP ist eine Herausforderung und wird manchmal dadurch eingeschränkt, dass der ätiologische Erreger nicht schnell und rechtzeitig ermittelt werden kann, um die richtige antimikrobielle Therapie einzuleiten oder zu deeskalieren. Infolgedessen wählen die verordnenden Ärzte die empirische antimikrobielle Therapie häufig nach ihrem klinischen Urteil, den lokalen Mustern der antimikrobiellen Resistenz und manchmal auch nach den individuellen Erwartungen der Patienten aus. Diese Faktoren können zu einer verlängerten, unangemessenen Therapie beitragen. In dieser Übersichtsarbeit erörtern wir die Erkenntnisse und Empfehlungen aus internationalen Leitlinien für die Behandlung von CAP und aus klinischen Studien, die sich speziell mit der Dauer der antimikrobiellen Therapie bei CAP bei Erwachsenen befassen. In randomisierten, kontrollierten Studien, in denen die klinische Wirksamkeit einer antimikrobiellen Kurzzeittherapie mit der einer Langzeittherapie verglichen wurde, wurden keine Unterschiede in Bezug auf den klinischen Erfolg, die Eradikation von Bakterien, unerwünschte Ereignisse und die Sterblichkeit festgestellt. Die Verwendung von Biomarkern wie Procalcitonin als Richtschnur für den Beginn und die Dauer einer antimikrobiellen Therapie kann die Gesamtbelastung mit Antibiotika und die Behandlungsdauer, die Gesundheitskosten und das Risiko der Entwicklung einer antimikrobiellen Resistenz verringern. In der klinischen Praxis können antimikrobielle Stewardship-Maßnahmen die Behandlung der CAP verbessern und zur Verkürzung der Behandlungsdauer beitragen. Manchmal ist „weniger mehr“ bei CAP.

1. Einleitung

Die ambulant erworbene Lungenentzündung (CAP) ist weltweit eine der häufigsten Ursachen für Morbidität und Mortalität. Die jährliche Inzidenz der CAP liegt zwischen 5 und 11 Fällen pro 1000 Erwachsene und variiert bekanntermaßen deutlich mit dem Alter, wobei sie bei sehr jungen und älteren Menschen höher ist. Ein breites Spektrum von Erregern, darunter Bakterien, atypische Erreger und Viren, kann für die CAP verantwortlich sein. Streptococcus pneumoniae (S. pneumoniae) ist der häufigste bakterielle Erreger der CAP und kann für bis zu 50 % der Fälle verantwortlich sein. Weitere häufige Erreger sind Haemophilus influenzae (H. influenzae), Moraxella catarrhalis, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae, Legionella spp. und Influenzaviren.

Mehrere Fachorganisationen haben Leitlinien zur Verbesserung der Diagnose und Behandlung der CAP entwickelt, die sich mit der Auswahl und dem Zeitpunkt der antimikrobiellen Therapie und dem Übergang von der intravenösen zur oralen Therapie bei hospitalisierten Patienten befassen (Tabelle 1). Trotz des breiten Spektrums an Empfehlungen liegen jedoch weniger Daten über die angemessene Dauer der antimikrobiellen Therapie vor, und es gibt einige Diskrepanzen zwischen den veröffentlichten Leitlinien. Obwohl eine 7-14-tägige antimikrobielle Therapie die „traditionelle“ Empfehlung für die Behandlung von CAP in der klinischen Praxis ist, wurde die Überlegenheit von Langzeittherapien gegenüber Kurzzeittherapien in randomisierten kontrollierten Studien nicht nachgewiesen.

Im Jahr 2007 veröffentlichten die Infectious Diseases Society of America (IDSA) und die American Thoracic Society (ATS) Konsensus-Leitlinien für die Behandlung von CAP bei Erwachsenen: Die Empfehlung lautete, Patienten mit CAP mindestens 5 Tage lang zu behandeln (Evidenzgrad I, starke Empfehlung); die Patienten sollten 48-72 Stunden lang fieberfrei sein und nicht mehr als ein CAP-assoziiertes Zeichen klinischer Instabilität aufweisen, bevor die Therapie abgesetzt wird (Evidenzgrad II, moderate Empfehlung). Bei Vorliegen extrapulmonaler Infektionen, wie Meningitis oder Endokarditis, oder wenn die Anfangstherapie gegen den isolierten Erreger nicht wirksam war, wird eine längere Therapiedauer empfohlen (Evidenzgrad III, schwache Empfehlung). In einer zuvor veröffentlichten evidenzbasierten Leitlinie empfahl die ATS eine 7- bis 10-tägige Antibiotikabehandlung bei Pneumokokken-Pneumonie und eine 10- bis 14-tägige antimikrobielle Behandlung bei „atypischen“ Erregern (Evidenzgrad III). Die ATS-Leitlinie erkannte jedoch die Möglichkeit an, Patienten mit CAP 5-7 Tage lang zu behandeln, wenn Wirkstoffe wie Azithromycin verwendet werden, das eine verlängerte Serum- und Gewebehalbwertszeit hat.

Die Leitlinien der British Thoracic Society (BTS) empfehlen eine 7-tägige antimikrobielle Therapie für ambulant betreute Patienten und für Patienten, die mit einer leichten oder mittelschweren, unkomplizierten Lungenentzündung ins Krankenhaus eingeliefert werden (Leitlinienaussage Grad C, unzureichende Evidenz) ; Eine längere antimikrobielle Therapie wird bei schwerer Lungenentzündung empfohlen, die je nach klinischem Ansprechen und mikrobiologischen Daten auf 14-21 Tage verlängert werden kann (z. B. wenn Staphylococcus aureus oder gramnegative Darmbakterien als Erreger der CAP vermutet oder bestätigt werden) (Leitlinienaussage Grad C, unzureichende Evidenz). Die gemeinsame Taskforce der European Respiratory Society und der European Society for Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ERS/ESCMID) aus dem Jahr 2011 hat in ihren Leitlinien für die Behandlung der CAP bei Erwachsenen empfohlen, die Behandlungsdauer anhand des Ansprechens auf Biomarker wie Procalcitonin festzulegen; In jedem Fall sollte die Dauer der antimikrobiellen Therapie bei ansprechenden Patienten 8 Tage nicht überschreiten, definiert auf der Grundlage klinischer Kriterien, einschließlich Körpertemperatur und respiratorischer und hämodynamischer Parameter (Leitlinienaussage Grad C2, unzureichende Evidenz, resultierend aus einer oder mehreren randomisierten kontrollierten Studien (RCTs), aber nicht aus einer systematischen Überprüfung oder Meta-Analyse) .

Die Festlegung der optimalen Dauer der antimikrobiellen Therapie scheint ein wichtiges Element bei der Behandlung der CAP zu sein. Wenn sich Kurzzeittherapien als ebenso wirksam erweisen wie Langzeittherapien, kann sich die Verkürzung der Behandlungsdauer erheblich auf den Gesamtverbrauch an Antibiotika auswirken, was Kosteneinsparungen begünstigt und das Risiko von Nebenwirkungen und der Selektion arzneimittelresistenter Organismen verringert. Die optimale Dauer hängt auch vom pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Profil des antimikrobiellen Wirkstoffs ab, um eine angemessene Wirkstoffkonzentration am Ort der Infektion für die zur Abtötung der Bakterien erforderliche Zeit zu erreichen.

Die rationale Grundlage der antimikrobiellen Kurzzeittherapie ergibt sich aus In-vitro-Time-kill-Studien, die eine signifikante Verringerung der bakteriellen Belastung innerhalb von 24 Stunden zeigen, wenn das geeignete Antibiotikum gewählt wird; darüber hinaus wird bei antimikrobiellen Mitteln mit konzentrationsabhängigen Abtötungseigenschaften die bakterizide Wirkung durch das Erreichen des effektivsten Verhältnisses von Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) zu minimaler Hemmkonzentration (MIC) verstärkt. Um die verfügbare Evidenz aus veröffentlichten RCTs zusammenzufassen, die sich speziell mit der Frage der Therapiedauer bei CAP befasst haben, haben wir uns bei unserer Suche auf Studien konzentriert, in denen die Wirksamkeit und Verträglichkeit desselben Medikaments in derselben Tagesdosis für unterschiedliche Behandlungsdauern verglichen wurde. Anschließend haben wir Studien ausgewertet, in denen antimikrobielle Kurzzeit- und Langzeittherapien zur Behandlung von CAP verglichen wurden.

2. Gleiche antimikrobielle Therapie, gleiche Dosis und unterschiedliche Therapiedauer

Bei Patienten mit CAP haben mehrere RCTs gezeigt, dass kurzfristige antimikrobielle Therapien ebenso wirksam sein können wie langfristige, wenn die Patienten randomisiert dieselbe Dosis desselben Medikaments über einen unterschiedlich langen Zeitraum erhielten (Tabelle 2). In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Nichtunterlegenheitsstudie, die in den Niederlanden durchgeführt wurde, verglichen die Autoren eine dreitägige und eine achttägige Behandlung mit Amoxicillin (1 g intravenös (IV) alle 6 Stunden) bei erwachsenen Patienten, die mit einer leichten bis mittelschweren CAP (Pneumonia Severity Index (PSI) Score ≤110) hospitalisiert wurden. Patienten, die nach einer ersten 3-tägigen Behandlung eine wesentliche Verbesserung zeigten, wurden randomisiert und erhielten 5 Tage lang oral Amoxicillin (750 mg alle 8 Stunden) oder Placebo. Insgesamt wurden 186 Patienten in die Studie aufgenommen, von denen 119 an Tag 3 randomisiert wurden. Die Behandlungsgruppen wiesen ähnliche Ausgangscharakteristika auf, mit Ausnahme der Anzahl der Raucher und der Symptome bei der Aufnahme, die in der Gruppe mit 3-tägiger Behandlung schwerer waren. Die Heilungsraten waren am 10. Tag (93 % in beiden Gruppen) und am 28. Tag (90 % in der 3-Tage-Gruppe gegenüber 88 % in der 8-Tage-Gruppe) ähnlich; beide Gruppen hatten ein ähnliches Abklingen der Symptome, ein ähnliches radiologisches Ergebnis, ähnliche unerwünschte Ereignisse und eine ähnliche durchschnittliche Dauer des Krankenhausaufenthalts.

Eine 5-tägige Behandlung mit Ceftriaxon (1 g intravenös einmal täglich) erwies sich bei einer Gruppe erwachsener stationärer Patienten mit CAP als ebenso wirksam wie eine 10-tägige Behandlung. In ähnlicher Weise verglichen Siegel et al. die Wirksamkeit einer 7- und 10-tägigen antimikrobiellen Therapie bei stationären Patienten mit mittelschwerer CAP: 52 Veteranen wurden zunächst mit 2 Tagen Cefuroxim (750 mg intravenös alle 8 Stunden) behandelt und dann nach dem Zufallsprinzip einer 8- oder 5-tägigen oralen Therapie mit Cefuroximaxetil (500 mg alle 12 Stunden) zugewiesen. Die klinischen Erfolgsquoten waren ähnlich (90,9 % bzw. 87,5 %), und bei der Nachuntersuchung traten keine Rezidive auf.

Telithromycin, das erste Mitglied der Ketolid-Familie, weist ein Wirkungsspektrum auf, das typische und atypische/intrazelluläre Erreger der Atemwege, einschließlich resistenter Stämme, abdeckt. Seine Pharmakokinetik und Gewebepenetration ermöglichen eine einmal tägliche Verabreichung über einen kurzen Zeitraum. In einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, parallelen klinischen Studie der Phase III, deren primäres Ziel darin bestand, die Gleichwertigkeit der klinischen Wirksamkeit von oralem Telithromycin (in einer Dosis von 800 mg einmal täglich über 5 oder 7 Tage) und oralem Clarithromycin (in einer Dosis von 500 mg zweimal täglich über 10 Tage) zu ermitteln, nahmen Tellier et al. 575 erwachsene stationäre und ambulante Patienten außerhalb der Intensivstation mit klinischen und radiologischen Befunden, die auf eine CAP hindeuten, auf. Die Prüfer wiesen eine vergleichbare klinische Wirksamkeit, Eradikationsrate und Sicherheit zwischen der kürzeren Telithromycin-Kur (5 Tage und 7 Tage) und der längeren Clarithromycin-Kur (10 Tage) nach. Darüber hinaus wurden in der 5-Tage-Telithromycin-Gruppe numerisch höhere Compliance-Raten (92,0 %) beobachtet als in der 7-Tage-Telithromycin-Gruppe (90,1 %) und der 10-Tage-Clarithromycin-Gruppe (85,1 %).

Gemifloxacin, ein Fluorchinolon, das für die Behandlung von CAP zugelassen ist, weist eine konzentrationsabhängige Abtötungsaktivität auf, die für kurzzeitige, hochdosierte antimikrobielle Therapien günstig zu sein scheint. File Jr. et al. untersuchten die Wirksamkeit einer Kurzzeittherapie mit 320 mg Gemifloxacin einmal täglich für die ambulante Behandlung einer leichten bis mittelschweren CAP; verglichen die Forscher in einer multizentrischen, doppelblinden, randomisierten Studie mit 510 Erwachsenen ein 5-Tage- und ein 7-Tage-Schema, darunter auch Personen mit bekannten Risikofaktoren wie Herzerkrankungen (Bluthochdruck, ischämische Herzkrankheit und kongestive Herzinsuffizienz) oder anderen Krankheiten, die sich bekanntermaßen nachteilig auf die Lungenentzündung auswirken (z. B. Diabetes). Es wurde kein Unterschied bei den klinischen Heilungsraten festgestellt; vielmehr lag die klinische Heilung am Ende der Therapie bei 96 % für beide Schemata und war bei der Nachuntersuchung ähnlich (95 % bzw. 92 % in der 5-Tage- bzw. 7-Tage-Gruppe). S. pneumoniae war der am häufigsten isolierte Erreger und wurde in der 5-Tage-Behandlungsgruppe zu 100 % ausgemerzt, einschließlich multiresistenter Stämme. Die bakterielle Ansprechrate am Ende der Therapie betrug 94 % bzw. 96 % in der 5-Tage- bzw. 7-Tage-Gruppe und 91 % in beiden Gruppen bei der Nachuntersuchung. Beide Gemifloxacin-Schemata wurden gut vertragen. Ein Absetzen des Studienmedikaments aufgrund von unerwünschten Ereignissen kam nur selten vor: 1,2 % in der 5-Tage-Kohorte und 2 % in der 7-Tage-Kohorte. Eine Erhöhung der Alanin-Aminotransferase (ALT) und der Aspartat-Aminotransferase (AST) war die häufigste arzneimittelbedingte Nebenwirkung, wobei es nach Anpassung der Ausgangswerte keinen Unterschied zwischen den beiden Gruppen gab. Durchfall und Hautausschlag waren die einzigen anderen unerwünschten Ereignisse, die mit einer Häufigkeit von >2 % in beiden Kohorten auftraten. Bemerkenswert ist, dass die Häufigkeit von Hautausschlag in der 5-Tage-Gruppe geringer war (0,4 % gegenüber 2,8 % in der 7-Tage-Gruppe); außerdem wurden in der 5-Tage-Gruppe keine schwerwiegenden behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse gemeldet, im Vergleich zu drei schwerwiegenden behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen in der 7-Tage-Gruppe, was auf die potenziell bessere Verträglichkeit eines kürzeren Behandlungsschemas hindeutet. In einer anderen Studie erwies sich eine Dosis von 750 mg Levofloxacin einmal täglich über 5 Tage als ebenso wirksam wie 500 mg über 10 Tage. In dieser Studie konnte jedoch die Wirksamkeit der Kurzzeittherapie allein nicht bewertet werden, da zwei unterschiedliche Dosierungen verwendet wurden.

Die oben genannten Studien wurden alle in eine kürzlich durchgeführte Metaanalyse von Dimopoulos et al. aufgenommen. Die Autoren verglichen Monotherapieschemata mit kurzer (≤7 Tage) und langer (≥2 Tage Unterschied) Dauer zur Behandlung der CAP und bestätigten, dass eine antimikrobielle Kurztherapie in Bezug auf die klinischen Heilungs- und Bakterienausrottungsraten, Rückfälle, unerwünschte Ereignisse und die Sterblichkeit einer Standardtherapie gleichwertig ist. Es bleibt jedoch zu klären, ob diese Ergebnisse auf Kombinationsbehandlungen ausgedehnt werden können; außerdem sind klinische Studien erforderlich, an denen Patienten mit schwerer CAP teilnehmen, um die Wirksamkeit und Verträglichkeit einer antimikrobiellen Kurzzeittherapie in diesem speziellen Kontext zu bewerten.

3. antimikrobielle Kurzzeittherapien im Vergleich zu Langzeittherapien

Azithromycin ist eines der am häufigsten untersuchten antimikrobiellen Mittel, wenn es um den Vergleich von Kurzzeit- und Langzeittherapien bei CAP geht, da es eine lange Halbwertszeit und hohe pulmonale Konzentrationen aufweist. Es hat sich gezeigt, dass die Azithromycinkonzentrationen im Lungengewebe bis zu 4 Tage nach Verabreichung einer Einzeldosis von 500 mg über der minimalen Hemmkonzentration (MHK) der wichtigsten Atemwegserreger liegen. O’Doherty und Muller untersuchten die Wirksamkeit und Verträglichkeit einer dreitägigen, einmal täglichen Behandlung mit Azithromycin (500 mg/Tag) im Vergleich zu Clarithromycin (250 mg zweimal täglich über 10 Tage) bei der oralen Behandlung von 203 erwachsenen ambulanten Patienten mit leichter bis mittelschwerer CAP. Die klinischen Erfolgsquoten (94 % bzw. 95 %) waren ähnlich, was auf eine gleichwertige Wirksamkeit beider Therapieschemata schließen lässt. In der Azithromycin-Gruppe wurden 97 % der isolierten Erreger abgetötet, in der Clarithromycin-Gruppe waren es 91 %. Von Bedeutung ist, dass Azithromycin, nicht aber Clarithromycin, alle H. influenzae-Basisinfektionen ausrottete, was im Einklang mit früheren Studien steht, die die überlegene In-vitro-Aktivität von Azithromycin gegenüber Clarithromycin gegen H. influenzae gezeigt hatten. Die Häufigkeit behandlungsbedingter unerwünschter Ereignisse war in beiden Gruppen ähnlich (14 % Azithromycin gegenüber 13 % Clarithromycin). Allerdings traten unter der Behandlung mit Clarithromycin zwei schwerwiegende behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse auf, die zu einem vorzeitigen Abbruch der Behandlung führten. Dagegen brach keiner der Patienten in der Azithromycin-Gruppe die Therapie aufgrund von unerwünschten Ereignissen ab. Außerdem wurden in der Clarithromycin-Behandlungsgruppe häufiger Leberfunktionsstörungen festgestellt (3 % bzw. 1 %), dieser Unterschied war jedoch statistisch nicht signifikant (). Ähnliche Ergebnisse wurden in anderen Studien berichtet, die kürzere Azithromycin-Therapien befürworten.

1990 verglichen Schonwald et al. bei der Behandlung von 101 Patienten im Alter von 12 bis 80 Jahren mit atypischer Lungenentzündung eine 5-tägige Behandlung mit oralem Azithromycin (500 mg an Tag 1, 250 mg an den Tagen 2 bis 5) mit einer 10-tägigen Behandlung mit oralem Erythromycin (500 mg einmal täglich). Es gab keine Unterschiede bei den klinischen Heilungsraten, und Azithromycin war besser verträglich als Erythromycin. In einer offenen, randomisierten, multizentrischen Studie zum Vergleich der Wirksamkeit und Sicherheit einer dreitägigen Behandlung mit Azithromycin und einer zehntägigen Behandlung mit Roxithromycin zur Behandlung der atypischen Lungenentzündung wurden 150 erwachsene stationäre Patienten randomisiert entweder mit oralem Azithromycin (500 mg einmal täglich über drei Tage) oder Roxithromycin (150 mg zweimal täglich über 10 Tage) behandelt. Die klinischen Heilungsraten (98,9 % bzw. 94,3 %) und die unerwünschten Ereignisse (2,2 % bzw. 5,7 %) waren gleich. In zwei Studien wurde die Verwendung einer Einzeldosis einer Mikrosphärenformulierung von Azithromycin untersucht. In einer multizentrischen, randomisierten Doppelblindstudie der Phase III verglichen Drehobl et al. die Wirksamkeit und Sicherheit einer Einzeldosis von 2 g Azithromycin-Mikrosphären mit der einer Formulierung mit verlängerter Wirkstofffreisetzung von Clarithromycin (1 g/Tag über 7 Tage) für die Behandlung von 501 erwachsenen ambulanten Patienten mit leichter bis mittelschwerer CAP. Die klinischen Heilungsraten waren in beiden Gruppen ähnlich: 92,6 % für Azithromycin-Mikrosphären bzw. 94,7 % für Clarithromycin mit verlängerter Wirkstofffreisetzung. Darüber hinaus waren beide Therapien gleich wirksam bei der Abtötung der bakteriellen Erreger (91,8 % bzw. 90,5 %). Beide Medikamente waren gut verträglich. Bemerkenswert ist, dass alle Patienten, die mit Azithromycin-Mikrosphären behandelt wurden, die aktive Behandlung vollständig einhielten, während 6 % der mit Clarithromycin behandelten Patienten die 7-tägige Therapie nicht vollständig abschlossen. Die Vorteile einer Einzeldosis-Therapie mit Azithromycin-Mikrosphären in Bezug auf die Compliance liegen in der potenziellen Verwendung als direkt beobachtete Therapie, die die Wahrscheinlichkeit von Behandlungsfehlern und der Entstehung resistenter Erreger verringern könnte.

D’Ignazio et al. führten eine randomisierte, doppelblinde, nicht unterlegene Studie durch, in der eine 7-tägige Behandlung mit Levofloxacin (500 mg/Tag) mit einer Einzeldosis von 2 g Azithromycin-Mikrosphären bei 427 Erwachsenen mit leichter bis mittelschwerer CAP verglichen wurde. Die klinischen Heilungsraten (89,7 % bzw. 93,7 %) und die bakteriellen Eradikationsraten (90,7 % bzw. 92,3 %) waren gleich. Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse wurden bei 19,9 % der mit Azithromycin behandelten Personen und bei 12,3 % der mit Levofloxacin behandelten Personen gemeldet (). Die meisten unerwünschten Ereignisse waren von leichtem bis mittlerem Schweregrad; Durchfall war mit 12,3 % bzw. 4,7 % der Azithromycin- und Levofloxacin-Patienten die häufigste Erscheinung (). Unerwünschte Ereignisse hatten keinen signifikanten Einfluss auf die Compliance-Raten, die in beiden Gruppen hoch waren (100 % in der Azithromycin-Gruppe gegenüber 95,3 % in der Levofloxacin-Gruppe).

In einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten Parallelgruppenstudie verglichen Léophonte et al. die Wirksamkeit und Sicherheit einer 7-tägigen Behandlung mit Gemifloxacin (320 mg einmal täglich) mit der einer 10-tägigen Behandlung mit Amoxicillin/Clavulanat (1 g/125 mg dreimal täglich) bei der Behandlung einer CAP mit Verdacht auf Pneumokokken verglichen. Auf der Grundlage der Stratifizierung der ATS-Leitlinien wurden nicht mehr als 17 % der Patienten in jeder Behandlungsgruppe als Patienten mit einem hohen Sterblichkeitsrisiko durch CAP eingestuft. Über 91 % der Patienten in jeder Gruppe waren zum Zeitpunkt der Randomisierung in einem Krankenhaus untergebracht. Die Kurzzeitbehandlung mit Gemifloxacin erwies sich als mindestens ebenso wirksam wie die Langzeitbehandlung mit Amoxicillin/Clavulanat. Die klinischen Heilungsraten für die Gemifloxacin- und die Amoxicillin/Clavulanat-Gruppe betrugen 95,3 % bzw. 90,3 % am Ende der Therapie und 88,7 % bzw. 87,6 % bei der Nachuntersuchung. Die bakteriologischen Ansprechraten betrugen 96,3 % in der Gemifloxacin-Gruppe und 91,8 % in der Amoxicillin/Clavulanat-Gruppe am Ende der Therapie bzw. 87,2 % und 89,1 % bei der Nachbeobachtung. Bei Berücksichtigung des Schweregrads der CAP (Mortalitätsrisiko) oder der Bakteriämie beim Screening war Gemifloxacin mit einer höheren Ansprechrate verbunden als Amoxicillin/Clavulanat. Tatsächlich wurden bei Patienten mit hohem CAP-Mortalitätsrisiko in der Gemifloxacin-Gruppe Erfolgsquoten von 100 % und in der Amoxicillin/Clavulanat-Gruppe von 88 % erzielt; bei bakteriämischen Patienten lagen die klinischen Erfolgsquoten in der Gemifloxacin-Gruppe bei 100 % und in der Amoxicillin/Clavulanat-Gruppe bei 91 %. Arzneimittelbezogene Ereignisse wurden von 18,6 % der Patienten in der Gemifloxacin-Gruppe und 22,9 % der Patienten in der Amoxicillin/Clavulanat-Gruppe gemeldet. Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Ereignisse (Inzidenz ≥5%) waren Schlaflosigkeit, Durchfall und Kopfschmerzen in der Gemifloxacin-Gruppe (11,4%, 8,4% bzw. 5,4%) sowie Durchfall und Schlaflosigkeit in der Amoxicillin/Clavulanat-Gruppe (13,1% bzw. 5,2%). Bei allen unerwünschten Ereignissen mit einer Inzidenz von ≥5% gab es keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen. Der Anteil der Abbrüche aufgrund von unerwünschten Ereignissen war in der Gemifloxacin-Gruppe (8,4 %) geringer als in der Amoxicillin/Clavulanat-Gruppe (9,8 %).

In einer Meta-Analyse von fünfzehn randomisierten Studien verglichen Li et al. eine Kurzzeittherapie (7 Tage oder weniger) mit einer Langzeittherapie (mehr als 7 Tage) zur Behandlung einer leichten bis mittelschweren CAP. Obwohl vier der bei CAP am häufigsten eingesetzten Antibiotikaklassen (Makrolide, Fluorchinolone, Betalaktame und Ketolide) in diesen Studien vertreten waren, befassten sich die meisten von ihnen mit der Kurzzeitanwendung von Azithromycin. Es wurden keine Unterschiede in Bezug auf den klinischen Erfolg, die Eradikation von Bakterien, unerwünschte Ereignisse und die Sterblichkeit festgestellt.

Diese Ergebnisse bestätigen, dass kürzere Therapien bei CAP ebenso wirksam sein können wie längere (Tabelle 3); außerdem kann eine Kurzzeittherapie die Compliance der Patienten verbessern, unerwünschte Wirkungen verringern und die Entstehung von Bakterienresistenzen minimieren. In der klinischen Praxis können antimikrobielle Stewardship-Maßnahmen die Behandlung der CAP verbessern und dazu beitragen, die Behandlungsdauer zu verkürzen.

4. Procalcitonin als Leitlinie für die antimikrobielle Therapie bei CAP

In den letzten Jahren hat sich Procalcitonin (PCT) als nützlicher diagnostischer und prognostischer Biomarker bei bakteriellen Infektionen erwiesen. In mehreren Studien wurden PCT-basierte Algorithmen vorgeschlagen, um die Einleitung und Dauer einer antimikrobiellen Therapie bei Patienten mit CAP zu steuern. In einer RCT-Studie mit 172 ambulanten Patienten mit CAP und niedrigem Risiko wählten Long et al. randomisiert eine PCT-gesteuerte oder eine standardmäßige antimikrobielle Therapie aus. In der Kontrollgruppe richtete sich die antimikrobielle Behandlung nach den aktuellen Leitlinien. Die Einleitung der antimikrobiellen Behandlung in der PCT-Gruppe erfolgte auf der Grundlage eines Algorithmus, der die PCT-Serumspiegel berücksichtigte. Die PCT-Werte korrelierten mit dem Schweregrad der CAP, der anhand des PSI ermittelt wurde. Die Verschreibung von Antibiotika bei der Aufnahme (84,4 % in der Procalcitonin-geleiteten Gruppe gegenüber 97,5 % in der Kontrollgruppe) und die gesamte Antibiotikaexposition (relatives Risiko (RR) 0,55, 95 % Konfidenzintervall (KI): 0,51-0,60) waren in der PCT-Gruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe reduziert. Außerdem war die mediane Dauer der antimikrobiellen Behandlung in der PCT-Gruppe zwei Tage kürzer (5 Tage, IQR 3-6) als in der Kontrollgruppe (7 Tage, IQR 5-9). Die klinischen, labortechnischen und radiologischen Ergebnisse waren in beiden Gruppen bei der 4-wöchigen Nachbeobachtung ähnlich.

Christ-Crain et al. berichteten über ähnliche Ergebnisse in einer offenen Interventionsstudie, an der 302 Patienten mit allen Schweregraden der CAP teilnahmen, die in die Notaufnahme eingeliefert wurden. Bei 15 % der Patienten in der PCT-Gruppe und bei 1 % in der Kontrollgruppe wurden Antibiotika bei der Einlieferung zurückbehalten (); die PCT-Anleitung reduzierte die Gesamtantibiotikaexposition (RR 0,52; 95 % CI 0,48-0,55, ) und die Dauer der antimikrobiellen Behandlung (Median 5 Tage gegenüber 12 Tagen, ). Die klinischen Ergebnisse bei der Nachuntersuchung waren in beiden Gruppen ähnlich. Bemerkenswert ist, dass nur in der PCT-Gruppe Patienten mit einem hohen PSI-Wert (Klassen IV und V) eine signifikant längere Behandlungsdauer aufwiesen als Patienten mit einem niedrigen PSI-Wert (Klassen I bis III). Analog dazu war nur in der PCT-Gruppe die mittlere Dauer der antimikrobiellen Behandlung bei Patienten mit positiven Blutkulturen signifikant länger als bei Patienten mit negativen Kulturen. Bei der Aufnahme wiesen Patienten, die im Verlauf der Studie starben, signifikant höhere PCT-Werte auf als Patienten, die überlebten (0,7 μg/L (Interquartilsbereich (IQR) 0,4-3) versus 0,45 (IQR 0,2-2), ); die Werte des c-reaktiven Proteins (CRP) waren dagegen ähnlich, was darauf hindeutet, dass PCT ein zuverlässigerer prognostischer Marker sein könnte als CRP.

In einer kürzlich durchgeführten Meta-Analyse von vierzehn randomisierten Studien mit individuellen Patientendaten untersuchten Schuetz et al. die Auswirkungen einer PCT-basierten therapeutischen Strategie zur Verringerung des Antibiotikaeinsatzes bei hospitalisierten Patienten mit akuten Atemwegsinfektionen (ARI). Die Autoren berichteten, dass PCT-geführte Algorithmen in verschiedenen klinischen Umgebungen und bei verschiedenen ARI-Diagnosen mit einer geringeren Antibiotikaexposition verbunden waren. Insgesamt wurden keine Unterschiede in Bezug auf die Sterblichkeitsrate und das Therapieversagen festgestellt. Diese Ergebnisse wurden bei der Analyse der Untergruppe der Patienten mit CAP bestätigt: Es gab keinen Unterschied in der Sterblichkeit in der PCT-Gruppe im Vergleich zu den Kontrollen (9,2 % gegenüber 10,8 %, bereinigte Odds Ratio (aOR 0,89 (95% CI 0,64-1.23)), während das Risiko eines Behandlungsversagens in der PCT-Gruppe geringer war (19,1 % gegenüber 23,4 %, aOR 0,77 (95 % CI 0,62-0,96), ), ebenso wie die Dauer der antimikrobiellen Therapie (Median 7 gegenüber 10 Tagen; bereinigte Differenz in Tagen -3,34, 95 % CI -3,79 bis -2,88, ).

5. Schlussfolgerungen

Es gibt einige wichtige klinische Botschaften, die aus dieser Überprüfung von Studien, die sich mit der Frage der Dauer der antimikrobiellen Therapie bei CAP befassen, gezogen werden können. Erstens können Kurzzeittherapien bei der Behandlung der CAP ebenso wirksam sein wie Langzeittherapien. Zweitens kann der Einsatz von PCT in klinischen Algorithmen eine erhebliche klinische und gesundheitspolitische Wirkung haben, um die Antibiotikaexposition, die Gesundheitskosten und das Risiko der Entwicklung von Antibiotikaresistenzen zu verringern. Globale Bemühungen um antimikrobiellen Stewardship sollten sich auf eine angemessene Dauer der antimikrobiellen Therapie konzentrieren. Manchmal ist „weniger mehr“ bei CAP.

Interessenkonflikt

Die Autoren erklären, dass es keinen Interessenkonflikt im Zusammenhang mit der Veröffentlichung dieser Arbeit gibt.