CLINISCHE PHARMAKOLOGIE
Pharmakokinetik
Die Absorption von Demeclocyclin ist langsamer als die von Tetracyclin. Die Zeit bis zum Erreichen der Spitzenkonzentration beträgt etwa 4 Stunden. Nach einer oralen Dosis von 150 mg Demeclocyclin-Tabletten betragen die mittleren Konzentrationen nach 1 Stunde und 3 Stunden 0,46 bzw. 1,22 μg/ml (n=6).Die Serumhalbwertszeit liegt zwischen 10 und 16 Stunden. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Demeclocyclinhydrochlorid mit einigen Milchprodukten oder aluminium-, kalzium- oder magnesiumhaltigen Antazida ist das Ausmaß der Resorption um mehr als 50 % verringert. Demeclocyclinhydrochlorid dringt gut in verschiedene Körperflüssigkeiten und Gewebe ein. Der prozentuale Anteil von Demeclocyclinhydrochlorid, der an Plasmaproteine gebunden ist, beträgt etwa 40 % bei Anwendung einer Dialyse-Gleichgewichtsmethode und 90 % bei Anwendung einer Ultrafiltrationsmethode. Demeclocyclinhydrochlorid wird, wie andere Tetrazykline, in der Leber konzentriert und in die Galle ausgeschieden, wo es in wesentlich höheren Konzentrationen als im Blut vorkommt. Die renale Clearance von Demeclocyclinhydrochlorid (35 mL/min/1,73 m²) ist weniger als halb so hoch wie die von Tetracyclin. Nach einer Einzeldosis von 150 mg Demeclocyclinhydrochlorid bei normalen Probanden wurden 44 % (n=8) mit dem Urin und 13 % bzw. 46 % bei zwei Patienten innerhalb von 96 Stunden als Wirkstoff mit den Fäzes ausgeschieden.
Mikrobiologie
Wirkungsmechanismus
Die Tetracycline sind in erster Linie bakteriostatisch und es wird angenommen, dass sie ihre antimikrobielle Wirkung durch die Hemmung der Proteinsynthese entfalten. Die Tetracycline, einschließlich Demeclocyclin, haben ein ähnliches antimikrobielles Wirkungsspektrum gegen ein breites Spektrum von gramnegativen und grampositiven Organismen.
Mechanismus(e) der Resistenz
Resistenz gegen Tetracycline kann durch Efflux, Veränderung des Zielortes von Tetracyclin, enzymatische Inaktivierung und verringerte bakterielle Permeabilität für das Tetracyclin oder eine Kombination dieser Mechanismen vermittelt werden.
Kreuzresistenz
Kreuzresistenz zwischen Antibiotika der Tetracyclinfamilie kommt vor.
Demeclocyclin hat sich gegen die meisten Isolate der folgenden Bakterien in vitro und/oder bei klinischen Infektionen als wirksam erwiesen, wie im Abschnitt INDIKATIONEN UND ANWENDUNG beschrieben.
Gramm-positive Bakterien
Bacillus anthracis
Listeria monocytogenes
Staphylococcus aureus
Streptococcus pneumoniae
Gramm-negative Bakterien
Bartonella bacilliformis
Brucella-Arten
Calymmatobacterium granulomatis
Campylobacter fetus
Francisella tularensis
Haemophilus ducreyi
Haemophilus influenzae
Neisseria gonorrhoeae
Vibrio cholerae
Yersinia pestis
Da Isolate der folgenden Gruppen von gram-Negativbakterien haben sich als resistent gegen Tetracycline erwiesen, Kultur und Empfindlichkeitsprüfung besonders empfohlen werden:
Acinetobacter species
Enterobacter aerogenes
Escherichia coli
Klebsiella species
Shigella species
Andere Mikroorganismen
Actinomyces israelii
Borrelia recurrentis
Chlamydia psittaci
Chlamydia trachomatis
Clostridium species
Entamoeba-Arten
Fusobacterium fusiforme
Mycoplasma pneumoniae
Propionibacterium acnes
Rickettsiae
Treponema pallidum subspecies pallidum
Treponema pallidum subspecies pertenue
Ureaplasma urealyticum
Empfindlichkeitstestmethoden
Wenn verfügbar, sollte das klinisch-mikrobiologische Labor dem Arzt die Ergebnisse der In-vitro-Empfindlichkeitstests für antimikrobielle Arzneimittel, die im Krankenhaus verwendet werden, in Form regelmäßiger Berichte zur Verfügung stellen, die das Empfindlichkeitsprofil nosokomialer und in der Gemeinschaft erworbener Erreger beschreiben. Diese Berichte sollen dem Arzt bei der Auswahl eines antibakteriellen Arzneimittels für die Behandlung helfen.
Verdünnungstechniken
Quantitative Methoden werden zur Bestimmung der minimalen Hemmkonzentrationen (MHK) von antimikrobiellen Mitteln verwendet. Diese MHKs liefern Schätzwerte für die Empfindlichkeit von Bakterien gegenüber antimikrobiellen Verbindungen. Die MHKs sollten unter Verwendung einer standardisierten Testmethode (Brühe und/oder Agar)1,2,3 bestimmt werden. Die MHK-Werte sollten gemäß den Kriterien in Tabelle 1 interpretiert werden.
Diffusionsverfahren
Quantitative Methoden, die die Messung von Zonendurchmessern erfordern, können ebenfalls reproduzierbare Schätzungen der Empfindlichkeit von Bakterien gegenüber antimikrobiellen Verbindungen liefern. Die Zonengröße liefert einen Schätzwert für die Empfindlichkeit der Bakterien gegenüber antimikrobiellen Verbindungen. Die Zonengröße sollte anhand einer standardisierten Testmethode bestimmt werden.2,4 Bei diesem Verfahren werden mit 30 mcg Tetracyclin imprägnierte Papierscheiben verwendet, um die Empfindlichkeit von Mikroorganismen gegenüber Tetracyclin zu testen. Die Interpretationskriterien der Scheibendiffusion sind in Tabelle 1 aufgeführt.
Tabelle 1: Empfindlichkeitstest Interpretationskriterien für Tetracyclin
| Pathogen | Minimum Inhibitory Concentration (mcg/mL) | Disk Diffusion (Zonendurchmesser in mm) | ||||
| S | I | R | S | I | R | |
| Enterobacteriaceae, Acinetobacter spp. | ≤ 4 | 8 | > 16 | ≥ 15 | 12 -14 | < 11 |
| Haemophilus influenzae | < 2 | 4 | > 8 | > 29 | 26-28 | < 25 |
| Neisseria gonorrhoeae | < 0.25 | 0.5-1 | > 2 | > 38 | 31-37 | < 30 |
| Staphylococcus aureus | ≤ 4 | 8 | ≥ 16 | ≥ 19 | 15-18 | ≤ 14 |
| S. pneumoniae (Nicht-Meningitis-Isolate) | ≤ 1 | 2 | ≥ 4 | ≥ 28 | 25-27 | ≤ 24 |
| Bacillus anthracis | < 1 | — | — | — | — | — |
| Franciscella tularensis | < 4 | – | — | — | — | — |
Ein Befund „anfällig“ bedeutet, dass das antimikrobielle Mittel wahrscheinlich das Wachstum des Erregers hemmt, wenn die antimikrobielle Verbindung an der Infektionsstelle die Konzentrationen erreicht, die zur Hemmung des Erregerwachstums erforderlich sind. Ein Zwischenbericht bedeutet, dass die Ergebnisse als zweideutig zu betrachten sind und der Test wiederholt werden sollte, wenn der Mikroorganismus nicht vollständig auf alternative, klinisch einsetzbare Arzneimittel anspricht. Diese Kategorie impliziert eine mögliche klinische Anwendbarkeit an Körperstellen, an denen das Arzneimittel physiologisch konzentriert ist, oder in Situationen, in denen eine hohe Dosierung des Arzneimittels verwendet werden kann. Diese Kategorie bietet auch eine Pufferzone, die verhindert, dass kleine unkontrollierte technische Faktoren zu größeren Diskrepanzen bei der Interpretation führen. Ein Resistenzbericht bedeutet, dass das Antibiotikum das Wachstum des Erregers wahrscheinlich nicht hemmt, wenn die antimikrobielle Verbindung die am Infektionsort üblicherweise erreichbaren Konzentrationen erreicht; es sollte eine andere Therapie gewählt werden.
Qualitätskontrolle
Standardisierte Anfälligkeitstestverfahren erfordern den Einsatz von Laborkontrollen, um die Genauigkeit und Präzision der im Test verwendeten Materialien und Reagenzien sowie die Techniken der Personen, die den Test durchführen, zu überwachen und sicherzustellen.1,2,3,4 Standard-Tetracyclinpulver sollte die in Tabelle 2 angegebenen MHK-Werte liefern. Bei der Diffusionstechnik mit der 30-mcg-Tetracyclin-Scheibe sollten die Kriterien in Tabelle 2 erreicht werden.
Tabelle 2: Akzeptable Qualitätskontrollbereiche für Tetracyclin
| QC-Stamm | Mindesthemmkonzentrationen (mcg/ml) | Diffusionsscheiben (Zonendurchmesser in mm) |
| Escherichia coli ATCC* 25922 | 0.5 bis 2 | 18 -25 |
| Staphylococcus aureus ATCC 29213 | 0.12 bis 1 | —- |
| Staphylococcus aureus ATCC 25923 | —- | 24-30 |
| Haemophilus influenzae ATCC 49247 | 4 bis 32 | 14 -22 |
| Neisseria gonorrhoeae ATCC 49226 | 0.25 – 1 | 30 – 42 |
| Streptococcus pneumoniae ATCC 49619 | 0,06 – 0.5 | 27 – 31 |
| *ATCC = American Type Culture Collection | ||
Tierpharmakologie und Tiertoxikologie
Hyperpigmentierung der Schilddrüse wurde durch Mitglieder der Tetracyclin-Klasse bei den folgenden Spezies hervorgerufen: bei Ratten durch Oxytetracyclin, Doxycyclin, Tetracyclin PO4 und Methacyclin; bei Minischweinen durch Doxycyclin, Minocyclin, Tetracyclin PO4 und Methacyclin; bei Hunden durch Doxycyclin und Minocyclin; bei Affen durch Minocyclin.
Minocyclin, Tetracyclin PO4, Methacyclin, Doxycyclin, Tetracyclinbase, Oxytetracyclin HCl und Tetracyclin HCl waren bei Ratten, die mit einer jodarmen Diät gefüttert wurden, kropfbildend. Diese goitrogene Wirkung ging mit einer erhöhten Aufnahme von radioaktivem Jod einher. Die Verabreichung von Minocyclin führte bei Ratten, die mit einer relativ jodreichen Diät gefüttert wurden, ebenfalls zu einem großen Kropf mit hoher Radiojodaufnahme.
Die Behandlung verschiedener Tierspezies mit dieser Klasse von Arzneimitteln hat auch zur Induktion einer Schilddrüsenhyperplasie geführt: bei Ratten und Hunden (Minocyclin), bei Hühnern (Chlortetracyclin) und bei Ratten und Mäusen (Oxytetracyclin). Bei Ziegen und Ratten, die mit Oxytetracyclin behandelt wurden, wurde eine Hyperplasie der Nebennieren beobachtet.
1. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI.) Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically. Approved Standard – 9th Edition. CLSI-Dokument M7-A9, 950 West Valley Rd. Suite 2500,.Wayne, PA 19087, 2012.
2. CLSI. Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing. 22nd Informational Supplement. CLSI document M100-S22. Wayne, PA, 2012.
3. CLSI. Methods or Antimicrobial Dilution and Disk Susceptibility Testing of Infrequently Isolated or Fastidious Bacteria: Approved Guideline – 2nd Edition. CLSI-Dokument M45-A2. CLSI, Wayne, PA, 2011.
4. CLSI. Performance Standards for Antimicrobial Disk Susceptibility Tests. Approved Standard – 11th Edition. CLSI document M2-A11. Wayne, PA, 2012.