Lebensraum von Coccidioides spp.
Gebiete, in denen die Coccidioidomykose endemisch ist, zeichnen sich im Allgemeinen durch ein halbtrockenes Klima aus, das die Ausbreitung von Coccidioides-Sporen in der Luft begünstigt. Das für endemische Regionen typische milde Winterwetter bietet optimale Bedingungen für das Wachstum des Pilzes, und die trockenen, heißen Sommer erleichtern die Ausbreitung der Arthrokonidien. Die Verteilung von Coccidioides spp. im Boden endemischer Regionen ist jedoch unregelmäßig, selbst in Regionen mit hohem Infektionsaufkommen.
Die ersten Studien, die den Lebensraum von Coccidioides beschrieben, waren die von Egebert et al. und Elconin et al. sowie Lacy und Swatek; diese Forscher gewannen Pilzisolate aus Bodenproben mit hohem Salzgehalt und schlugen vor, dass ein erhöhter Salzgehalt im Boden eine Voraussetzung für die Entwicklung des Pilzes sein könnte. Es ist auch bekannt, dass die Sporen von Coccidioides in sandigen, alkalischen Böden wachsen, die reich an organischen Stoffen und Salzen sind. Fisher et al. bestätigten, dass der Lebensraum von Coccidioides in endemischen Regionen auch durch Böden mit einem hohen Gehalt an essenziellen Nährstoffen wie Eisen, Kalzium und Magnesium gekennzeichnet ist. Darüber hinaus belegen Fisher et al. die Fähigkeit dieses Pilzes, in fast allen Wüstenböden zu wachsen, auch in solchen mit niedrigem pH-Wert; dieser Pilz kann auch extreme Lufttemperaturen von -40,0 bis 48,8 °C und Bodentemperaturen von -6,5 bis 60,5 °C vertragen. Die Autoren betonen auch, dass abiotische Faktoren in endemischen Gebieten günstige Bedingungen für das Wachstum von Coccidioides bieten können. Ein höherer organischer Gehalt im Boden kann zu einer größeren Verfügbarkeit von Nährstoffen für das Pilzwachstum führen, während ein erhöhter Salzgehalt und hohe Temperaturen die Konkurrenz mit anderen Mikroorganismen verringern können. Hohe Konzentrationen von Natriumborat im Boden können beispielsweise für einige Mikroorganismen antiseptisch sein, nicht aber unbedingt für Coccidioides . In jüngerer Zeit bestätigten De Macedo et al. die zuvor beschriebenen Umweltmerkmale für den Lebensraum von Coccidioides spp. durch die positive Identifizierung von Coccidioides-Isolaten in Bodenproben aus halbtrockenen Regionen im Bundesstaat Piauí im Nordosten Brasiliens.
Dabrowa et al. ermittelten das Vorkommen potenziell pathogener Pilze in Gezeitenzonen. Obwohl die Autoren keine positiven Isolate von C. immitis bestätigen konnten, ist es möglich, dass dieser Pilz in Gezeitenzonen vorkommt, da Coccidioides im gesamten Südwesten der USA endemisch ist. Darüber hinaus wurde bereits nachgewiesen, dass C. immitis im Labor bis zu sechs Wochen in Meerwasser und gesättigtem Salzwasser überleben kann. Wichtig ist, dass C. immitis auch unter diesen Bedingungen die Fähigkeit behält, verschiedene aquatische Arten wie Flusskrebse, Goldfische, Flaschennasen-Delphine und Rotfeuerfische zu infizieren. Die Konzentration von C. immitis in diesen Sedimenten ist während der Regenzeit infolge des Abflusses von Meer und Fluss natürlich erhöht. In Mexiko war das Screening von Umweltproben trotz erfolgreicher klinischer Isolierungen von Coccidioides spp. wenig effektiv, so dass Catalán-Dibene et al. ein stark endemisches Gebiet in der Nähe der Grenze zwischen den USA und Mexiko untersuchten, in dem zuvor Coccidioides mit molekularen Methoden nachgewiesen wurde. In dieser Studie untersuchten sie das Serum von 40 gefangenen Nagetieren mittels ELISA und wiesen bei zwei Arten Antikörper gegen Coccidioides nach: Peromyscus maniculatus und Neotoma lepida. Diese Studie bildet die Grundlage für die Analyse dieses Erregers in seiner natürlichen Umgebung.
Baptista-Rosas et al. erstellten ein Modell für die Verbreitung von Coccidioides-Arten, indem sie eine Kombination aus mehreren Umweltvariablen und geografischen Referenzpunkten in den USA und Mexiko verwendeten, die Orte mit positiven Coccidioides-Isolaten sind. Dieses Modell deutet darauf hin, dass trockene Böden in nordamerikanischen Wüsten wahrscheinlich als ökologische Nischen für Coccidioides dienen, was mit dem stärkeren Auftreten der Krankheit in diesen Regionen und den Ergebnissen anderer Studien übereinstimmt.
Die Ergebnisse verschiedener Studien stimmen hinsichtlich der ökologischen Merkmale überein, die den Lebensraum von Coccidioides definieren. Diese Pilzart ist mit Böden in ariden, semiariden und alkalischen Regionen assoziiert, die eine spärliche xerophytische Vegetation, hohe Durchschnittstemperaturen und einen niedrigen durchschnittlichen Jahresniederschlag aufweisen. Daher stellt die Fähigkeit von Coccidioides, unter solch extremen Bedingungen zu überleben, einen Vorteil gegenüber anderen Mikroorganismen dar, wie von Baumgardner vorgeschlagen. Auf der Grundlage der Arbeiten von De Hoog besteht die Gattung Coccidioides aus xerotoleranten Pilzen, da sie unter extrem lebensfeindlichen Bedingungen wachsen können. Außerdem können Coccidioides als halotolerante Organismen betrachtet werden, da beide Arten dieser Gattung hohe Salzkonzentrationen von bis zu 8 % tolerieren. Dennoch ist wenig über die Mechanismen bekannt, die Coccidioides-Arten nutzen, um unter hohen Salzkonzentrationen zu überleben. Zu den Strategien, die Coccidioides zum Überleben unter diesen Bedingungen nutzen könnten, gehören: (1) Aufrechterhaltung hoher intrazellulärer Salzkonzentrationen, die osmotisch oder zumindest äquivalent zu ihrer externen Konzentration sind („salt-in“-Strategie), um sich an eine alkalische Umgebung anzupassen. Dies erfordert jedoch eine besondere Anpassung ihrer intrazellulären Systeme; und (2) die Aufrechterhaltung niedriger Salzkonzentrationen in ihrem Zytoplasma („Kompatibel-löslich“-Strategie). Der osmotische Druck des Mediums wird durch kompatible Solute (2-Sulfotrehalose, Trehalose, Saccharose, Glycerin, Betain-Glycin, Ectoin und Glycosilglycerin) ausgeglichen. Diese gelösten Stoffe beeinträchtigen die enzymatische Aktivität nicht, da hohe Konzentrationen anorganischer Salze keine besondere Anpassung der intrazellulären Systeme erfordern. Es bleibt jedoch noch zu klären, welche Strategien Coccidioides anwendet, um unter Bedingungen mit hohem Salzgehalt zu überleben.
Rolle von Tieren als Reservoir
Es wurde vermutet, dass Tiere eine Rolle bei der Anreicherung des Bodens spielen können, indem sie als Substrat oder Wachstumsfaktor für einige Krankheitserreger dienen. So wird beispielsweise das Wachstum von Histoplasma capsulatum oder Cryptococcus neoformans in Böden begünstigt, die reich an tierischen Exkrementen und organischem Material sind.
Autoren schlagen seit mehr als fünf Jahrzehnten vor, dass Tierkadaver als Medium für das Wachstum von Coccidioides im Boden dienen können. Dies wurde durch die Entdeckung von pilzpositiven Isolaten in der Nähe von Tierhöhlen unterstützt, während Isolate aus Böden ohne Tierkontakt negativ für den Pilz waren. Es ist wichtig zu betonen, dass, obwohl einige Arbeiten auf das Vorhandensein von „Hot Spots“ in endemischen Zonen oder Gebieten hinweisen, in denen das Vorhandensein von Coccidioides sehr wahrscheinlich ist, Versuche, den Pilz aus dem Boden zu isolieren, erfolglos waren. Dennoch wurde die Kokzidioidomykose in der Regel als „klassische“, durch den Boden erworbene Infektion betrachtet. In einer Studie wurde jedoch die Rolle von Tieren im Lebenszyklus von Coccidioides hervorgehoben, und es wurden pilzpositive Isolate in Proben aus Tierhöhlen in der Stadt Solonolpoles im Bundesstaat Ceara im Nordosten Brasiliens gefunden. Diese Stadt liegt auf einer Höhe von 155. 38 Metern über dem Meeresspiegel, hat eine Durchschnittstemperatur von 26-28,8 °C, eine Regenzeit von Januar bis April mit einem durchschnittlichen Jahresniederschlag von 700 mm und weist eine xerophytische Vegetation auf. Solonolpoles liegt in einer halbtrockenen Region Brasiliens und ist durch hohe Temperaturen, häufige Trockenheit und brüchige Böden gekennzeichnet. Diese Merkmale stimmen mit denen überein, die zuvor für den Lebensraum von Coccidioides spp. beschrieben wurden, und unterstützen die Idee, dass Tiere den Boden anreichern und als wichtiger Wachstumsfaktor für diesen Pilz fungieren können. Darüber hinaus wurde vorgeschlagen, dass infizierte Tiere wie Fledermäuse und Gürteltiere Teil des Lebenszyklus von Coccidioides spp. sind und somit als Reservoir für den Pilz fungieren.
Neue Erkenntnisse aus vergleichenden Genomanalysen deuten darauf hin, dass Coccidioides spp. eine beträchtliche Anzahl von Genen enthalten, die für Wirtsinteraktionen wichtig sind, und die Anzahl der Gene, die an Wirtsinteraktionen beteiligt sind, ist größer als die, die für das Überleben in ihrem natürlichen Lebensraum wichtig sind. Dieser Trend wird auch durch die Feststellung zahlreicher Veränderungen im genetischen Aufbau von Coccidioides untermauert, wobei die größte Veränderung bei der Anzahl der Gene zu verzeichnen ist, die für das Überleben in natürlichen Lebensräumen wichtig sind. So geht beispielsweise die Zahl der Gene, die am Zellwandabbau beteiligt sind (Cellulase, Tannase, Cutinase und Pektinlyase), zurück, während die Zahl der Gene, die an der Nutzung von Kadavern als Energiequelle beteiligt sind (Protease und Keratinase), zunimmt. Einige dieser Gene kodieren für Proteasefamilien wie extrazelluläre Serinproteasen, Asparaginproteasen und Meps. Mindestens zehn Mep-Gene (bezeichnet als Mep1 bis Mep10) wurden in Coccidioides posadasii gefunden, und die meisten von ihnen wurden den Familien M35 (Deuterolysin) und M36 (Fungalysin) zugeordnet. Insgesamt deuten diese Veränderungen darauf hin, dass Coccidioides spp. keine typischen Bodenpilze sind, da sie sowohl während der Infektion eines lebenden Wirts als auch nach dem Tod des Wirts eine enge Verbindung mit keratinreichen Tieren aufrechterhalten, indem sie im Kadaver als Myzel wachsen.
Insgesamt können diese Ergebnisse darauf hindeuten, dass der Aufenthaltsort von Coccidiodes spp. in der Umwelt eng mit den Aktivitäten ihres Wirts verbunden ist. Die geringe Anzahl von Pilzisolaten aus Bodenproben scheint mit der Beobachtung übereinzustimmen, dass Coccidiodes besser an einen Lebenszyklus angepasst sind, der einen tierischen Wirt einschließt. Neben der geringeren Anzahl von Pilzisolaten, die aus Bodenproben gewonnen werden können, spricht auch die Feststellung, dass die meisten positiven Bodenisolate in Verbindung mit organischem Material gefunden werden, das von Tierkadavern stammt, für komplizierte Wirtsinteraktionen. Auf der Grundlage dieser Ergebnisse schlagen wir daher vor, dass der Lebenszyklus von Coccidioides spp. im natürlichen Bodenhabitat kurz sein könnte. Sobald Coccidioides spp. einen Wirt infiziert haben, kann die Krankheit fortschreiten und schließlich zum Tod des Wirts führen und neues organisches Material liefern, das mit Pilzpartikeln besät ist. Die hohen Temperaturen in diesen endemischen Gebieten in Verbindung mit dem erhöhten Kohlendioxidgehalt, der sich aus dem Zersetzungsprozess ergibt, bieten ein optimales Umfeld für die dimorphe Umwandlung der parasitären Strukturen (Sphärolithen) von Coccidioides, aus denen die infektiösen Formen (Arthrokonidien) entstehen. Nach Abschluss dieses Lebenszyklus stehen neue infektiöse Pilze für die Ausbreitung durch etablierte Mechanismen zur Verfügung (Abb. 1), so dass die Pilze schnell neue Wirte infizieren und den Zyklus neu beginnen können. Daher ist die Zeit, die der Pilz ohne Wirtsinteraktion verbringt, kurz, was teilweise die Schwierigkeit erklärt, pilzpositive Isolate aus Bodenproben zu gewinnen (Abb. 1). Die kurze Existenz von Coccidioides spp. in Abwesenheit eines Wirtes könnte mit den extremen Umweltbedingungen der ökologischen Nische zusammenhängen. Die hohen Salzkonzentrationen im Boden oder im Wasser stellen eine energetisch kostspielige Herausforderung für das Leben dar. Unter Bedingungen mit hohem Salzgehalt muss der Pilz Ionenkonzentrationsgradienten aufrechterhalten, um das osmotische Gleichgewicht zu gewährleisten. Die extremen Umweltbedingungen haben zu adaptiven Veränderungen im Genom von Coccidioides spp. geführt, die den Erwerb einer kleinen Anzahl neuer Gene zur Folge hatten, die meist mit den Interaktionen zwischen dem Pilz und seinen tierischen Wirten zusammenhängen. Diese genetischen Veränderungen sorgen dafür, dass Coccidioides spp. Tiere als Reservoirs nutzen, die offenbar ein günstiges Umfeld für die Entwicklung des Pilzes bieten.
Pilze der Gattung Coccidioides bewohnen aride und semiaride Gebiete mit alkalischen Böden und extremen Temperaturen. Unter diesen Bedingungen wachsen sie in Form von Myzelen und entwickeln ungeschlechtliche Fortpflanzungsstrukturen. (1) Diese Strukturen können durch den Wind verbreitet werden und einen Wirt finden, vor allem Säugetiere, einschließlich des Menschen, wo dimorphe Veränderungen auftreten, die zu einer parasitären Form mit Sphärolithen und Endosporen führen. (2), Hunderte von Endosporen werden freigesetzt, und jede Endospore ist in der Lage, eine weitere Sphäre hervorzubringen und den Lebenszyklus im Wirt zu wiederholen. Beim Menschen kann die Infektion zu einer Krankheit führen oder vom Immunsystem getilgt werden. Auch bei Tieren kann die Infektion zu einer Erkrankung führen oder nicht. Im Falle einer Erkrankung und des Absterbens des Wirts werden Coccidioides der Umwelt ausgesetzt und kehren in eine Myzelform zurück (3), wodurch sie wieder in ihren Lebensraum integriert werden
Die extremen Umweltbedingungen im natürlichen Lebensraum von Coccidioides spp. im Boden sind für die sexuelle Vermehrung des Pilzes nicht günstig, da dieser Prozess einen höheren Energieaufwand erfordert. Wir vermuten, dass sich Coccidioides spp. in ihrem natürlichen Lebensraum eher ungeschlechtlich vermehren; wenn der Pilz dagegen auf einen geeigneten tierischen Wirt trifft, kann die sexuelle Vermehrung wieder aufgenommen werden; obwohl die sexuelle Vermehrung bei Coccidioides spp. nicht nachgewiesen wurde, gibt es Hinweise auf diese Art der Vermehrung. Diese Veränderungen in den Reproduktionsmodalitäten je nach Lebensraum können teilweise die genetische Variabilität von Coccidioides spp. erklären.
Mechanismen für die Verbreitung von Coccidioides spp.
Kokzidioidomykose wurde bei einer Reihe von Tierarten festgestellt (Tabelle 1); bisher wurde jedoch die Rolle von Tieren in der Epidemiologie der menschlichen Krankheit noch nicht vollständig berücksichtigt.
Es wurde vermutet, dass häusliche Landtierarten und wilde Tierarten als Verbreiter von Coccidioides in der Umwelt fungieren können, z. B. als Folge schlechter Praktiken bei der Tierkörperbeseitigung. Pathogene Pilze, einschließlich Coccidioides spp., können in den anorganischen Bestandteilen von Knochen „in vitro“ wachsen. Daher können die Kadaver infizierter Tiere pathogene Coccidioides spp. beherbergen und als ökologische Nische oder Reservoir dienen, von dem aus der pathogene Pilz leicht durch den Wind verbreitet und schnell über weite Strecken transportiert werden kann (Abb. 1). Der Wind, der über infizierte Kadaver oder Knochen streicht, kann Bioaerosole erzeugen; dies ist ein wahrscheinlicher Verbreitungsmechanismus. Ein weiteres wichtiges Merkmal von Coccidioides spp., das das Überleben unter extremen Umweltbedingungen sicherstellt, ist ihre Fähigkeit, Melanin in ihrer Zellwand und im Zytoplasma von Arthrokonidien, Sphärolithen und Endosporen abzulagern, mit Ausnahme der Pilzhyphen. Melanin Ablagerung bietet Schutz vor extremen Temperaturen und ultravioletter Strahlung (UV) und, im Allgemeinen, von Sonnenstrahlung. Gostinčar et al. schlugen einen Mechanismus vor, durch den Melanin den Pilz Hortae werneckii vor hohem Salzgehalt schützen könnte. Dieser Pilz ist in der Lage, 1,8-Dihydroxy-Melanin als Schutz vor osmotischem Stress zu synthetisieren, was darauf schließen lässt, dass Coccidioides spp., die ebenfalls in der Lage sind, Melanin zu synthetisieren, ähnliche Schutzmechanismen gegen den hohen Salzgehalt nutzen könnten. Darüber hinaus produziert Coccidioides Hydrophobine, die diesem Pilz helfen, sich an seine Umgebung anzupassen und zu überleben. Es ist interessant, darüber zu spekulieren, wie diese strukturellen Komponenten der Pilze mit verschiedenen Phänomenen zusammenhängen, die an den Oberflächen auftreten, auf die sie treffen. Auf der Ebene der Mikroorganismen werden Oberflächenphänomene oder -bedingungen zur dominierenden Kraft, während Faktoren wie die Schwerkraft meist unbedeutend sind. Eine der Funktionen der Hydrophobine besteht darin, die Oberflächenkräfte zu kontrollieren. Wenn Hyphen auf wässrige Oberflächen treffen, bilden die sie umgebenden Hydrophobine eine hydrophobe Oberfläche, die dazu beiträgt, die Oberflächenspannung zu brechen und so die Bildung von Mizellen zu ermöglichen, die sich vom wässrigen Medium ablösen und durch die Luft wandern, wodurch die Effizienz der Diffusion von Konidien durch die Luft erhöht wird.
Die Bewegung von Menschen und die Wanderung anderer Säugetiere kann als weiterer Mechanismus für die Verbreitung von Pilzen in der Umwelt dienen. Ein hervorragendes Beispiel ist die Langstreckenwanderung von Fledermäusen. In einer Arbeit von Cordeiro et al. wurde nachgewiesen, dass diese Säugetiere mit Coccidioides spp. infiziert sind, was die Idee unterstützt, dass Fledermäuse als Reservoir und Verbreiter dieses Pilzes dienen können. Die Übertragung von Tierarten in Gefangenschaft, z. B. von marinen oder terrestrischen Säugetieren aus endemischen Gebieten, die mit Coccidioides infiziert sein können (Tabelle 1), kann als Mechanismus für die Ausbreitung der Krankheit in nicht endemische Regionen dienen. Diese beiden Formen der Pilzausbreitung könnten erklären, wie die Übertragung in klinischen Fällen in nicht endemischen Gebieten erfolgt, wie sie im Bundesstaat Washington beschrieben wurden, wo verschiedene Fälle von Kokzidioidomykose gemeldet wurden, darunter ein Fall von primärer kutaner Kokzidioidomykose, zwei Fälle von Lungenentzündung und ein Fall, der zu Meningitis führte. Darüber hinaus wiesen Litvintseva et al. eine anhaltende Besiedlung von Böden durch C. immitis im Bundesstaat Washington bis hin zu kürzlich erfolgten Infektionen beim Menschen nach und bestätigten die genetische Identität zwischen Isolaten aus dem Boden und einem der Fallpatienten.
Diese Ausbreitungsmethode würde auch eine Erklärung für ein positives C. posadasii-Isolat liefern, das von einem Patienten gewonnen wurde, der sich die Krankheit in einer nicht endemischen Region (Campeche, Mexiko) zuzog und der angab, keine Ausflüge außerhalb seines Wohnortes unternommen zu haben. Eine weitere Beobachtung, auf die selten Bezug genommen wird, die aber für die Epidemiologie der Kokzidioidomykose von großer Bedeutung ist, ist ein Bericht aus Nigeria über zwei Hühner, die postmortal untersucht wurden und positive Isolate von Coccidioides spp. aufwiesen. Die Bedeutung dieses Berichts liegt in zwei spezifischen Aspekten: Erstens handelt es sich um den ersten Bericht über Kokzidioidomykose in einer nicht endemischen Region Nigerias; zweitens ist es der erste Bericht über eine Infektion bei Vögeln, was bestätigt, dass Coccidioides spp. auch Nicht-Säugetiere infizieren können. Ein weiterer interessanter Fall ist der eines 14-jährigen chinesischen Jungen, der niemals importiertes Material aus Coccidioides-Endemiegebieten besucht hatte oder damit in Berührung gekommen war und dennoch infiziert war und an Coccidioidomykose litt. Dennoch wurde berichtet, dass der Junge im Meer ertrunken war. Obwohl die Infektionsquelle unklar war, ist bekannt, dass Coccidioides in Salzwasser überleben können und dass sie auch bei Meeressäugern vorkommen. Es wird vermutet, dass Meeresströmungen die Arthrokonidien in nicht endemische Gebiete schleppen können. Diese Tatsachen deuten darauf hin, dass sich das geografische Verbreitungsgebiet von Coccidioides ausweitet und dass sich die für die Kokzidioidomykose verantwortlichen Pilze an neue Lebensräume anpassen, die möglicherweise andere Merkmale als die zuvor beschriebenen aufweisen.
Die Übertragung von Tier zu Tier erfordert einen direkten Kontakt, wie z. B. den Umgang mit infizierten Tieren in der Klinik oder die direkte Inokulation mit infiziertem Material, die durch einen Tierbiss erfolgt. Dieses Konzept wird durch die Arbeit von Lacy und Swatek gestützt, die über den Nachweis lebensfähiger Kügelchen im Gewebe und in Sekreten von Tieren berichteten.
Es gibt verschiedene Berichte über Kokzidioidomykose bei Haustieren, die durch serologische Nachweise bestätigt wurden. Dies stellt ein Problem für die öffentliche Gesundheit dar, da das Vorhandensein von Coccidioides spp. bei diesen Tieren darauf hindeutet, dass sie als Verbreiter des Pilzes dienen können und somit eine mögliche Gefahr für die menschliche Gesundheit darstellen.