Am Wellman College überrennen Tausende von Hamstern den Campus, nachdem sie versehentlich von Sherman Klump, einem krankhaft fettleibigen, gutherzigen Professor, freigelassen wurden. In der Zwischenzeit hat Sherman eine experimentelle Formel entwickelt, die die DNA eines fettleibigen Menschen so rekonstruiert, dass er leichter abnehmen kann.
Nach seiner Vorlesung trifft Sherman Carla Purty, eine Chemie-Absolventin, die ein großer Fan seiner Arbeit ist, und verliebt sich auf der Stelle in sie. Nach einem Abendessen mit seiner unhöflichen Familie bittet Sherman Carla um ein Date, das sie zu Shermans Überraschung annimmt. Die Verabredung beginnt gut, da Carla Bewunderung für Shermans Arbeit zeigt, aber der unausstehliche Gastkomiker des Clubs, Reggie Warrington, macht sich öffentlich über Shermans Gewicht lustig. Sherman wird depressiv, und nach einem Albtraum, in dem er sich in einen hungrigen Riesen verwandelt, der die Stadt zerstört, testet er sein Serum an sich selbst und verliert innerhalb von Sekunden 250 Pfund. Überwältigt von seiner unmittelbaren Gewichtsabnahme geht er aus und kauft zur Feier des Tages Unmengen von Kleidung in normaler Größe und einen 47.000 Dollar teuren Dodge Viper RT/10 Sportwagen auf seinem Spesenkonto der Fakultät. Sherman stellt jedoch fest, dass die Wirkung des Serums nur vorübergehend ist.
Sherman nimmt eine falsche Identität an, „Buddy Love“, und lädt Carla erneut zu einem Date in denselben Club ein. Reggie ist wieder anwesend, und Sherman rächt sich, indem er ihn gnadenlos ausschimpft. Shermans „Buddy“-Persönlichkeit beginnt aufgrund des erhöhten Testosteronspiegels der Verwandlung eine eigenständige Persönlichkeit zu entwickeln und verwandelt sich allmählich von seinem normalen, gutmütigen Wesen in ein perverses und selbstbewusstes. Klumps Laborassistent und guter Freund Jason sieht, wie er vom Tatort flieht, als das Serum nachlässt. Jason bemerkt, dass er eine Kreditkarte mit dem Namen Klump in der Bar zurückgelassen hat, und verfolgt ihn bis zu seinem Auto, wo er ihn für einen Dieb hält – schließlich wird er Zeuge von Shermans Verwandlung in sein normales Ich.
Am nächsten Morgen hat Dean Richmond ein Treffen mit Sherman und dem reichen Geschäftsmann Harlan Hartley im Ritz arrangiert, um das Serum zu erklären, in der Hoffnung, Hartleys 10.000.000 Dollar-Spende für die wissenschaftliche Abteilung zu erhalten. Sherman kommt im Ritz an und gibt sich mit Carla als Buddy aus. Als Richmond ihn entdeckt, fragt Carla Buddy, ob er Shermans Platz einnehmen würde, was er auch tut, indem er alle Lorbeeren für Shermans Arbeit einheimst. Hartley und Richmond sind sehr beeindruckt, und Richmond lädt ihn für den nächsten Abend zum Alumni-Ball ein. In der Zwischenzeit reißt Buddy drei schöne Frauen auf, sehr zu Carlas Ärger und Abscheu, die ihn abserviert und geht. Er lädt die Frauen und viele andere Leute für die Nacht zu sich nach Hause ein, um eine Party zu schmeißen, und schläft mit den drei Frauen.
Richmond feuert nicht nur Sherman, sondern teilt ihm fröhlich mit, dass Buddy seinen Platz auf dem Absolventenball einnehmen wird. Sherman sieht ein verhöhnendes Video von seinem Alter Ego und beschließt, dass er genug von Buddy hat. Er beschließt, alle Serumproben zu zerstören, was er mit Jasons Hilfe auch tut. Sherman plant, die Sache mit Carla wieder in Ordnung zu bringen und den Zuschuss von Hartley zu bekommen. Unglücklicherweise hat Buddy dies geplant, indem er eine Probe des Serums in einer von Shermans Diätshake-Dosen versteckt hat, die Sherman trinkt, wodurch er sich wieder in Buddy verwandelt. Jason versucht, ihn davon abzuhalten, zum Ball zu gehen, aber Buddy setzt ihn mit einem einzigen Schlag ins Gesicht außer Gefecht und geht.
Auf dem Ball demonstriert Buddy dem Publikum die Wirkung des Serums, aber Jason kommt rechtzeitig und konfrontiert Buddy, da er herausgefunden hat, dass Buddys Testosteronspiegel bei tödlichen 60.000% liegt. Buddy plant, eine große Menge des Trankes zu trinken, um Sherman für immer loszuwerden; Jason weiß, dass der Trank Sherman und möglicherweise auch Buddy töten wird, wenn er ihn trinkt. Die beiden geraten in einen kurzen Faustkampf, aber Sherman beginnt, Buddy von innen heraus zu bekämpfen. Sherman verwandelt sich schließlich in sein normales Ich und gesteht den schockierten Zuschauern, einschließlich seiner Eltern und Carla, seine Missetaten; er sagt, dass Buddy derjenige war, von dem er dachte, dass er und alle anderen ihn so haben wollten, und dass er sich so akzeptieren sollte, wie er ist. Als er geht, hält Carla ihn auf und fragt, warum er gelogen habe; er sagt, er habe nicht geglaubt, dass sie ihn akzeptieren würde. Obwohl sie keine romantische Beziehung eingehen, bleiben Sherman und Carla Freunde und tanzen zusammen. Richmond stellt Sherman wieder ein und Hartley gibt Sherman die Spende, weil er „ein brillanter Wissenschaftler und ein Gentleman“ ist.