Die Ursprünge der Antikörpervielfalt
Haben Sie sich schon einmal gefragt, wie der menschliche Körper trotz seines relativ kleinen Genoms eine riesige Anzahl von Antigenstrukturen erkennen und abwehren kann? Da sind Sie nicht allein. Das Immunsystem ist ein erstaunlich komplexes und wunderbares System, das selbst die erfahrensten Forscher immer wieder in Erstaunen versetzt. Wenn Sie die Ursprünge der Antikörpervielfalt verstehen wollen und wissen möchten, wie der Körper ein extrem vielfältiges Antikörperrepertoire produziert, sollten Sie Folgendes wissen.
Ursprünge der Antikörpervielfalt
Während die formale Erforschung von Antikörpern 1890 begann, als der deutsche Physiologe Emil von Behring und der japanische Arzt und Bakteriologe Kitasato Shibasaburo die Theorie der humoralen Immunität formulierten, entdeckte der amerikanische Biologe Gerald Edelman erst in den frühen 60er Jahren, dass Antikörper aus disulfidisch gebundenen schweren und leichten Ketten bestehen.
Im gleichen Zeitraum charakterisierte der britische Biochemiker und Nobelpreisträger Rodney Porter die Antikörperbindungs- (Fab) und Antikörperschwanzregionen (Fc) von IgG. Auch andere Antikörper-Isotope wurden in dieser Zeit identifiziert.
Es gibt zwei Haupttheorien über den Ursprung der Antikörper-Vielfalt: die Keimbahntheorie und die somatische Diversifizierungstheorie.
Nach der Keimbahntheorie wird jede individuelle Struktur der variablen Antikörperregion in einem eigenen Keimbahngen kodiert. Außerdem wurde behauptet, dass das Antikörper- oder Immunglobulinrepertoire weitgehend vererbt wird. Nach einer Überprüfung kam die wissenschaftliche Gemeinschaft jedoch zu dem Schluss, dass diese Theorie bei Menschen und Mäusen nicht anwendbar ist, bei Elasmobranchen aber offenbar vorkommt.
Die Theorie der somatischen Diversifizierung hingegen besagt, dass die Gene, die zu Antikörpern führen, entstehen, wenn die vererbten Gene im Laufe des Lebens des Individuums eine umfassende somatische Veränderung erfahren. Während sich diese Theorie als teilweise zutreffend erwiesen hat, da die somatische Hypermutation inzwischen weitgehend etabliert ist, bedürfen die anderen Merkmale der Antikörpervielfalt wie somatische Genumlagerung und Isotypwechsel einer weiteren Erklärung.
Abgesehen von diesen beiden Haupttheorien gibt es weitere Theorien, die vorschlagen, dass die Antikörpervielfalt durch völlig andere Mechanismen zustande kommt, z. B. wenn zwei oder mehr Gene zusammenwirken, um eine variable Immunglobulinregion zu bilden.
Die Entstehung der Antikörpervielfalt
Das Immunsystem nutzt zwei Ansätze, um Krankheitserreger zu erkennen und zu bekämpfen: die angeborene Immunität und die adaptive Immunität.
Das angeborene Immunsystem verwendet allgemeine Erkennungssysteme für Krankheitserreger (Monozyten, Makrophagen, Mastzellen, dendritische Zellen, B1-Zellen, Granulozyten und angeborene lymphatische Zellen), die zwar weitgehend unspezifisch sind, aber eindringende Krankheitserreger sofort angreifen können. Im Gegensatz dazu muss das adaptive Immunsystem, das weitgehend auf B- und T-Zellen basiert, durch das Antigen aktiviert werden, bevor es seine Arbeit tun kann.
Wie genau produziert das Immunsystem also ein diversifiziertes Immunglobulin-Repertoire, das in der Lage ist, fast jede denkbare antigene Struktur zu erkennen?
Der Körper muss einem Antigen nicht ausgesetzt werden, um Antikörper zu produzieren. Er kann sogar mehr als 1012 verschiedene Antikörpermoleküle selbst herstellen (präimmunes Antikörperrepertoire). In diesem Stadium wird die Antikörpervielfalt erreicht durch:
- Die Kombination von VL- und VJ-Ketten zur Bildung einer funktionellen leichten Kette und von VH-, DH- und JH-Ketten zur Bildung einer funktionellen schweren Kette.
- Der V(D)J-Rekombinationsprozess, bei dem zusätzliche Nukleotide zwischen den Gensegmenten der schweren und leichten Kette hinzugefügt werden.
- Allelausschlüsse
- B-Zell-Rezeptor-Editierung
- VH-VL-Paarung
Auch das Antikörperrepertoire erfährt nach wiederholter Exposition gegenüber einem Antigen einen exponentiellen Anstieg. Wenn dies geschieht, produzieren die B-Zellen Antikörper mit höherer Affinität durch einen Prozess, der als Affinitätsreifung bekannt ist, ein Phänomen, das größtenteils auf die große Anhäufung von Punktmutationen in den schweren und leichten Ketten der kodierenden Sequenz der V-Region zurückzuführen ist. Dieser Prozess wird auch als somatische Hypermutation bezeichnet, da die spontane Mutationsrate im Vergleich zu den anderen Genen etwa eine Million Mal höher ist.
Die Diversifizierung von Antikörpern wird auch durch Class-Switch-Rekombination (CSR) oder Isotype-Switching erreicht, einen biologischen Mechanismus, der den Typ des von einer B-Zelle produzierten Immunglobulins verändert (z. B. IgM zu IgG). Bei diesem Prozess wird die konstante Region der schweren Kette verändert, während die variable Region unverändert bleibt. Die Antigenspezifität ändert sich also nicht, aber der Antikörper erhält die Fähigkeit, mit verschiedenen Effektormolekülen zu interagieren.