Abstract
Einleitung. Die Wirksamkeit eines kardiopulmonalen Belastungstests (CPET) zur Bestimmung der Belastungsintensität bei Amyotropher Lateralsklerose (ALS) ist noch nicht nachgewiesen worden. Wir haben diesen Eingriff untersucht. Methoden. Wir nahmen 48 ALS-Patienten auf, die in 2 Gruppen randomisiert wurden: G1 (), durch CPET ermittelte Trainingsintensität; G2 (), Standardbehandlung, begrenzt durch Müdigkeit, während 6 Monaten. Die ALS-Funktionsskala (ALSFRS-R) und die forcierte Vitalkapazität (FVC) wurden alle 3 Monate gemessen; das CPET wurde bei Aufnahme () und 6 Monate später () durchgeführt. Wir registrierten die Sauerstoffaufnahme, den Kohlendioxidausstoß und die Belüftung an der anaeroben Schwelle und bei Spitzenbelastung. Primäres Ergebnis war die funktionelle Veränderung. Wir verwendeten parametrische Statistiken für Vergleiche und multiple Regressionsanalysen, um unabhängige Prädiktoren für den Funktionsverlust zu ermitteln. Ergebnisse. Bei beiden Gruppen waren die Werte identisch, mit Ausnahme der höheren FVC in G1 (). Der ALSFRS-R war bei G1 höher (). Die Gasaustauschvariablen veränderten sich in G1 nicht, wiesen aber in G2 signifikante Unterschiede auf (). Multiregressionsanalysen ergaben, dass die Steigung des spinalen ALSFRS-R und die Interventionsgruppe () signifikante Prädiktoren für den ALSFRS-R bei . Schlussfolgerung. Aerobes Training, definiert durch CPET, ist machbar und kann das funktionelle Ergebnis bei ALS verbessern. Diese Studie ist bei Clinical trials.gov registriert ID: NCT03326622.
1. Einleitung
Bewegung wird der Allgemeinbevölkerung aufgrund ihrer Vorteile für Gesundheit und Wohlbefinden allgemein empfohlen. Sie verbessert die kardiovaskulären, respiratorischen, muskuloskelettalen und endokrinen Funktionen und führt zu psychischem Wohlbefinden. Die Rolle der Bewegung bei älteren Menschen, die oft funktionelle Einschränkungen und ein hohes Sturzrisiko haben, ist noch nicht vollständig geklärt. Bei der Amyotrophen Lateralsklerose (ALS) gibt es keine stichhaltigen Beweise für die Risiken und den Nutzen von Bewegung, und ihre mutmaßliche neuroprotektive Rolle ist noch umstritten. Krankheitsspezifische Leitlinien wie allgemeine Bewegungsempfehlungen, die zur Standardbehandlung der ALS gehören und Anweisungen für Dehnungs- und Bewegungsübungen, Gleichgewicht und körperliche Aktivität enthalten, beruhen auf präklinischen Daten, kleinen Humanstudien und Forschungsergebnissen über Bewegung bei anderen neuromuskulären Erkrankungen. Jüngste und zunehmende Erkenntnisse aus Tiermodellen und Humanstudien bestätigen den Nutzen eines Bewegungsprogramms, das darauf hindeutet, dass moderates Ausdauertraining den Ausbruch der Krankheit verzögern und das Überleben verlängern kann. Das aerobe Training umfasst eine Vielzahl von Formen und wird in der Regel mit mäßiger Intensität und längerer Dauer durchgeführt als sein Gegenstück, das anaerobe oder Krafttraining. Ersteres bezieht sich auf die Verwendung von Sauerstoff, um den Energiebedarf während des Trainings über den aeroben Stoffwechsel zu decken, der entscheidend von der Fähigkeit des kardiorespiratorischen und vaskulären Systems abhängt, die Muskeln mit Sauerstoff zu versorgen, sowie von der Fähigkeit, Kohlendioxid über die Lunge aus dem Blut zu entfernen. Wenn die Intensität der Übung die Sauerstoffversorgung der Muskeln durch das Herz-Kreislauf- und Atmungssystem übersteigt, bildet sich Laktat, das eine Fortsetzung der Übung schnell unmöglich macht. Der Ausgangspunkt des exponentiellen Anstiegs des Laktats während eines kardiopulmonalen Belastungstests (CPET) ist die anaerobe Schwelle (AT). Bei ALS kann die AT aufgrund einer Atemmuskelschwäche früher als erwartet eintreten. Es ist jedoch kein nützliches klinisches Symptom oder Zeichen als Marker für die AT bekannt, und sie kann nur durch direkte Messungen der Gasaustauschanalyse im Rahmen eines kardiopulmonalen Belastungstests (CPET) bestimmt werden. Andererseits kann sich der Abstand zwischen AT und dem respiratorischen Kompensationspunkt (RCP), dem Punkt der Belastungsintensität, oberhalb dessen nur Anaerobiose auftritt, der Trainingszone, verengen oder schwer zu bestimmen sein. Unter diesen Umständen wird in der Regel eine sichere Grenze akzeptiert, indem man 10 bis 20 % der Arbeitsintensität bei AT, die aufgedeckt werden muss, hinzurechnet. Um die Schwierigkeiten zu überwinden und dem Arzt zu helfen, die Grenzen der Trainingszone zu definieren und somit ein moderates Trainingsprogramm zu verschreiben, kann die Messung der aeroben Kapazität (VO2) an der anaeroben Schwelle (), am RCP oder an der Belastungsspitze durch die Verwendung von CPET mit Gasaustauschanalyse erfolgen. Die Trainingszone kann auch vom niedrigsten Punkt der VE/VCO2-Kurve aus festgelegt werden.
Außerdem sind Vorsichtsmaßnahmen gegen Übertraining erforderlich, um Krämpfe, Faszikulationen, Myalgien, anhaltende Ermüdung nach der Übung oder Muskelkater zu vermeiden, die in der Regel mit einer übermäßigen neuronalen Hyperaktivität zusammenhängen und klinisch nützliche Indikatoren für Überlastung sind. Die Ermüdung nach dem Training sollte die Aktivitäten des täglichen Lebens nicht beeinträchtigen. Wenn ein Patient nach dem Training länger als 30 Minuten unter Müdigkeit oder Schmerzen leidet, muss das Programm reduziert und modifiziert werden. Da die Ätiologie des Nervenzelltods bei ALS komplex und multifaktoriell ist und exzitotoxische Mechanismen zusammen mit einem verminderten oxidativen Stoffwechsel eine Rolle spielen, ist es wichtig, die Auswirkungen eines moderaten aeroben Trainings mit kontrollierter Intensität, das durch CPET bestimmt wird, und seine Rolle auf den Funktionsstatus von ALS-Patienten im Vergleich zur Standardbehandlung zu bewerten. In dieser Arbeit wurden diese Wirkungen zwischen Studienbeginn und sechsmonatiger Nachbeobachtung (primäres Ergebnis) bewertet und zusätzlich die Leistung der CPET-Variablen während der Studie (sekundäres Ergebnis) untersucht.
2. Materialien und Methoden
2.1. Studiendesign
Wir führten eine prospektive, einfach verblindete, quasi-randomisierte kontrollierte Studie durch, an der 48 konsekutive ALS-Patienten teilnahmen, die von Neurologen, die für die Studie verblindet waren, an die Rehabilitationsabteilung unseres Krankenhauses überwiesen wurden. In einer quasi-randomisierten Studie werden die Teilnehmer entweder der Interventions- oder der Kontrollgruppe zugeteilt, wobei eine zufällige Zuteilungssequenz verwendet wird, die zwischen den Gruppen wechselt. In unserer Studie wurden die Patienten auf der Grundlage ihres geografischen Wohnsitzes zwei Gruppen zugeteilt: Gruppe 1 (G1, ) umfasste ALS-Patienten mit Wohnsitz in der Umgebung des Krankenhauses; Gruppe 2 (G2, ) umfasste Patienten mit Wohnsitz außerhalb der Krankenhausgrenzen. Alle Patienten in beiden Gruppen waren ambulant und in der Lage, vor der Aufnahme ein CPET durchzuführen (T1), aber nur 6 Patienten in G2 führten es durch, hauptsächlich aufgrund von Terminen und Transportbeschränkungen. Tabelle 1 beschreibt die Ein- und Ausschlusskriterien der Studie.
Einschlusskriterien
Alter zwischen 18 und 90 Jahren
Diagnose von definitiver, wahrscheinlicher, oder wahrscheinlich laborgestützte ALS
Erkrankungsdauer ab den ersten Symptomen zwischen 6 und 24 Monaten
ALSFRS-R ≥ 30
FVC (% vorhergesagt) ≥ 70%
Ausschlusskriterien
andere medizinische Bedingungen, wie Herzinsuffizienz und Lungenerkrankungen oder andere Erkrankungen, die das Bewegungstraining einschränken
Starke Rauchgewohnheiten mit laboratorischem Nachweis einer signifikanten Bronchialverengung
Anzeichen von Demenz oder psychiatrischen Störungen
2.2. Trainingsprotokoll
Die Patienten in G1 und G2 absolvierten ein standardisiertes Trainingsprogramm, wie es in den Richtlinien der American Academy of Neurology festgelegt ist. Es umfasste tägliche Übungen, wie z. B. Bewegungsübungen, Entspannung der Gliedmaßen, Rumpfbalance und Gehtraining. Während die G2-Patienten das Programm zu Hause oder in anderen Rehabilitationseinrichtungen durchführten, wurden die G1-Patienten in unserer Abteilung betreut und führten zusätzlich zur Standardbehandlung zweimal pro Woche ein aerobes Trainingsprotokoll auf einem Laufband durch, wobei die Trainingszone durch CPET bestimmt wurde. Die Anstrengung der Patienten wurde als mäßig intensiv eingestuft. Wenn der Trainingsbereich aufgrund eines unbestimmten RCP nicht ermittelt werden konnte, wurde er um 20 % der bei der CPET erreichten AT-Arbeitsfrequenz angehoben. Die nichtinvasive Beatmung (NIV) wurde bei beiden Gruppen nach Bedarf hinzugefügt, und das aerobe Trainingsprogramm wurde entsprechend den kardiorespiratorischen Reaktionen der einzelnen Patienten in G1 angepasst. Bei Patienten mit minimaler Schwäche der unteren Gliedmaßen in G1 wurde ein Körpergewichtsstützsystem (BWSS) verwendet. In der G2 wurde kein BWSS während der Trainingseinheiten verwendet.
2.3. Beurteilungen
Alle Patienten wurden beim ersten Besuch (diagnostischer Besuch, T0), bei Studienbeginn (T1) und 6 Monate danach (T2) wie folgt beurteilt.
2.3.1. Revidierte ALS Functional Rating Scale (ALSFRS-R)
Alle Patienten wurden mit der revidierten ALS Functional Rating Scale (ALSFRS-R) bewertet. Dieses Instrument bewertet die Funktionsfähigkeit der ALS-Patienten bei der Durchführung von Aktivitäten in vier verschiedenen Bereichen und Unterbereichen, nämlich Bulbus, obere Gliedmaßen, untere Gliedmaßen und auch die Atmungsfunktion, wobei jede Frage von 0 (völlige Unfähigkeit) bis 4 Punkte (normale Funktion) bewertet wird. Die letzten drei Fragen beziehen sich auf die Atmungsfunktion (Dyspnoe, Orthopnoe und respiratorische Insuffizienz).
2.3.2. Atmungsfunktionstests (RFT) und nächtliche Pulsoximetrie (NPO)
Die forcierte Vitalkapazität (FVC) und die NPO wurden wie an anderer Stelle beschrieben durchgeführt. Der Prozentsatz des vorhergesagten Wertes der FVC wurde für spätere Analysen aufgezeichnet. RFT, einschließlich des maximalen inspiratorischen und exspiratorischen Drucks, Studien zur Erregungsleitung des Nervus phrenicus und der Sauerstoffsättigung durch die NPO in Form des mittleren Prozentsatzes der Sauerstoffsättigung (% SpO2), des Prozentsatzes der Aufzeichnungszeit mit einer Sauerstoffsättigung von weniger als 90 % (Sat < 90 %) und der Anzahl der Sauerstoffentsättigungen pro Stunde (ODI) wurden verwendet, um die Notwendigkeit und den geeigneten Zeitpunkt für die nächtliche NIV-Anpassung in beiden Gruppen zu beurteilen.
2.3.3. Kardiopulmonale Belastungstests (CPET)
CPET wurde zu Beginn der Studie und sechs Monate später (T1 und T2) auf einem Laufband (Woodway®) durchgeführt, das mit einem Gasaustauschanalysator (METALYZER® 3B) mit Ergo-Spirometrie-System gekoppelt war, das eine von CORTEX® Systems entwickelte Atemzug-für-Atemzug-Technologie verwendet. Die Daten wurden mit der Anwendungssoftware Metasoft® Studio extrahiert und ausgewertet. Die Tests wurden individuell angepasst, um eine symptombegrenzte Belastung zu erreichen. Ein modifiziertes Rampenprotokoll mit Steigerungen von 5-15 Watt/Minute und einer Dauer von 8 bis 12 Minuten, einschließlich 3 bis 4 Minuten zum Aufwärmen und Abkühlen. Die Patienten wurden kontinuierlich mit Pulsoximetrie und drei EKG-Ableitungen überwacht.
Die maximale Anstrengung wurde als erreicht angesehen. Wir unterbrachen den Test, wenn die Teilnehmer eine der folgenden Situationen aufwiesen: Erreichen von 75 % der vorhergesagten maximalen Herzfrequenz (Alter 220), Erreichen von 55-65 % des vorhergesagten VO2-Maximums für Alter, Geschlecht, Größe und Gewicht und/oder Erreichen von Ermüdung, die anhand der modifizierten Borg-Skala bewertet wurde, oder ein Verlust der neuromuskulären Leistung. Weitere Indikatoren für das Erreichen der Endpunkte waren Schmerzen in den unteren Gliedmaßen, Dyspnoe, das Vorhandensein einer Entsättigung (SpO2 ≤ 88 %) oder das Erreichen des RCP. Alle Patienten erreichten die anaerobe Schwelle.
Die analysierten CPET-Variablen waren die Sauerstoffaufnahme in L/min (VO2), in Prozent der Vorhersage oder in metabolischen Äquivalenten (METs) bei Spitzenbelastung, die anaerobe Schwelle (AT) und der respiratorische Kompensationspunkt (RCP), wenn er erreicht wurde, die Kohlendioxidabgabe in L/min (VCO2) und die Minutenventilation in L/min (VE).
2.4. Datenanalyse und Statistik
Häufigkeitsverteilungen (Median und Interquartil) wurden für das Alter bei der Untersuchung, die Krankheitsdauer und kategoriale Variablen berechnet. Die Zeitangaben sind in Monaten ausgedrückt. Die anderen kontinuierlichen Variablen werden mit Mittelwerten ± Standardabweichung (m ± SD) angegeben und wurden in absoluten Werten ausgedrückt: Alter bei Krankheitsbeginn, Krankheitsdauer T0-T1, % FVC vorhergesagt, CPET-Variablen (VO2 peak, , MET’s und VE), ALSFRS-R-Score, seine Unterscores (bulbär, spinal und respiratorisch) und die jeweiligen Steigungen. Die ALSFRS-R Steigungen zwischen T0-T1 und T1-T2 wurden durch Subtraktion der ALSFRS-R Punktedifferenz zwischen (T0-T1) und (T1-T2) geteilt durch die Zeit zwischen den Bewertungen berechnet.
Um die Normalität und Varianz zu bewerten, wurde der Kolmogorov-Smirnov-Test durchgeführt. Parametrische Tests wurden verwendet, um Unterschiede zwischen den Gruppen und Untergruppen in Bezug auf den ALSFRS-R-Gesamtwert, seine Unterwerte und Steigungen, den % FVC und die CPET-Variablen zu untersuchen. Kategorische Variablen (Geschlecht, Region des Beginns der Erkrankung, Gruppe und Verwendung von NIV) wurden von Dummy-Variablen in metrische Variablen umgewandelt, um schrittweise multivariate lineare Regressionsanalysen durchführen zu können. Die Mittelwerte für fehlende Datenpunkte wurden für beide Gruppen eingegeben. Ein multiples Regressionsmodell wurde angewandt, um unabhängige Prädiktoren für funktionelle Veränderungen bei T2 zu identifizieren. Alle Tests waren zweiseitige Tests mit einem Signifikanzwert von 0,05 und einer Power von 0,7 (G. Power Version 3.1.9.2). Es wurde das SPSS-Softwarepaket v. 22 verwendet.
2.5. Ethikkommission
Die vorliegende Studie wurde eingereicht und von der institutionellen Ethikkommission auf der Grundlage der nationalen Gesetzgebung genehmigt (Reg. Nummer 287/13 – 14. Juni 2013). Alle Patienten unterzeichneten eine informierte Zustimmung.
3. Ergebnisse
Zum Zeitpunkt T0 (Diagnose) hatte G2 einen höheren Prozentsatz älterer Frauen mit bulbärem Beginn – 30 % gegenüber 12 % in G1, obwohl dies ein nicht signifikanter Unterschied war; der ALSFRS-R-Gesamtscore und seine Unterscores waren ebenfalls nicht signifikant. Zu Beginn der Studie (T1) gab es keinen Unterschied zwischen den Teilergebnissen (Bulbärer Score: ; Spinaler Score: ; Respiratorischer Score: ). Alle Patienten waren stabil mit einer Sauerstoffsättigung (SpO2) ≥ 95%.
Am Ende der Studie (T2) war der ALSFRS-R signifikant höher in G1 (). Es gab einen nicht-signifikanten Trend für eine geringere Neigung der Subskores in G1. Um festzustellen, ob es einen Unterschied im Rückgang des ALSFRS-R zwischen den Gruppen gab, berechneten wir die Steigung des ALSFRS-R-Gesamtwerts zwischen T0 und T1 (; CI 95% ) und zwischen T1 und T2 (; CI 95% ), und die Effektgröße = -0.26 zeigte einen kleinen, aber positiven Effekt zugunsten der Übungsgruppe G1 (siehe Abbildung 2).
3.1. Prädiktoren für den ALSFRS-R-Gesamtwert am Ende der Studie: Multiple lineare Regressionsanalysen
Wir untersuchten die Beziehung zwischen dem am Ende der Studie erreichten Funktionsscore und den folgenden unabhängigen Variablen: Alter bei der Untersuchung, Geschlecht, Region des Ausbruchs, Verwendung von NIV, Interventionsgruppe und Steigungen des ALSFRS-R total. Die schrittweise multiple lineare Regressionsanalyse, angepasst an die FVC bei T1, zeigte, dass die bulbäre Steigung (; ), die spinale Steigung ; ) und die Interventionsgruppe (; ) unabhängige Prädiktoren waren. Zusammen erklärten sie 54,3 % der Varianz des erreichten ALSFRS-R-Scores am Ende der Studie mit bereinigt. Das Regressionsmodell war signifikant (), und Analysen mit dem Durbin-Watson-Test zeigten, dass die Daten keine Autokorrelation aufwiesen. Wir fanden eine Effektgröße zugunsten der Interventionsgruppe.
3.2. Einfluss der nicht-invasiven Beatmung auf den ALSFRS-R bei T2
Die Untergruppe 1A () führte Übungen ohne NIV durch und die Untergruppe 1B () verwendete NIV während der Übungseinheiten. G2 verwendete NIV nach Bedarf. Etwa 50 % der Patienten in beiden Gruppen benutzten NIV (Tabelle 2). Eine einfache lineare Regressionsanalyse zeigte jedoch keinen Einfluss der Verwendung von NIV auf die ALSFRS-R-Veränderung bei T2 (, ) (Abbildung 3).
3.3. Durchführung von kardiopulmonalen Belastungstests (CPET) während der Studie
In G1 schlossen alle Patienten das Belastungsprogramm ab, aber nur 19 (79 %) waren bei der zweiten CPET-Auswertung gehunabhängig. In G2 führten 6 Patienten ein erstes CPET durch, von denen nur ein Patient das zweite CPET nicht durchführte. Von den verbleibenden Patienten (18) waren nur sechs bei T2 gehunabhängig (29 %).
3.4. CPET-Variablen bei Spitzenanstrengung
Wir fanden keine Unterschiede zwischen den Gruppen hinsichtlich der CPET-Variablen (VO2, VCO2, VE, METs und RCP) sowohl bei AT als auch bei Spitzenanstrengung bei T1. Die durchschnittliche VO2-Spitzenleistung in % der Vorhersage lag bei G1 bei 60,8 % (±21,2) und bei G2 bei 44,16 % (±12,45) (). Da alle Patienten, die sich dem CPET in T1 und T2 unterzogen, beim Homogenitätstest gleiche Varianzen aufwiesen, konnten wir die Auswirkungen auf die Unterschiede zwischen den Gruppen mit unterschiedlichen Stichprobengrößen annehmen. Bei T2 gab es signifikante Unterschiede zwischen den Gruppen in Bezug auf (), METs (), VCO2 (), und VE () (siehe Tabelle 3). Die Konfidenzintervalle mit signifikanten Unterschieden am Ende der Studie für sind in Abbildung 4 dargestellt.
3.5. CPET-Variablen an der anaeroben Schwelle
In Bezug auf die Arbeitskapazität an der anaeroben Schwelle gab es keine signifikanten Unterschiede bei Eintritt, aber signifikante Unterschiede () bei T2 für VO2 und VCO2. Diese Variablen waren bei G1 signifikant höher als bei G2 (Tabelle 4). Das Konfidenzintervall mit signifikanten Unterschieden am Ende der Studie für ist in Abbildung 5 dargestellt.
3.6. Aerobe Kapazität und ALSFRS-R am Ende der Studie
Während die Patienten in der G1 einen stabilen Zustand hinsichtlich der aeroben Kapazität, der anaeroben Schwelle und der ventilatorischen Kapazität aufwiesen, zeigten die Patienten in der G2 eine signifikante Abnahme der gleichen Aspekte zwischen 1 und 2 (Tabellen 2 und 3). Die VO2-Spitzenleistung sank um 10,25 % in G1 und 46 % in G2. Es gab signifikante Unterschiede bei der Sauerstoffaufnahme, dem CO2-Ausstoß und der ventilatorischen Kapazität, mit einer sehr hohen Effektgröße ( = 1,99), die mit Cohen’s d für die Spitzen-VO2 zwischen den Gruppen analysiert wurde. Außerdem fanden wir eine signifikante und positive Korrelation zwischen dem ALSFRS-R-Gesamtscore am Ende der Studie und der Spitzen-VO2, METS, VCO2 und VE (Tabelle 5), aber keine Korrelation zwischen dem ALSFRS-R bei T1 und denselben Variablen.
4. Diskussion
Heute gibt es keine eindeutigen Beweise für eine mögliche schädliche Wirkung von Bewegung bei ALS. Der unvorhersehbare Verlauf der Krankheit, die unterschiedlichen Phänotypen, die häufigen methodischen Mängel und ethische Fragen beeinträchtigen die meisten Studien.
Ein schwacher Muskel kann geschädigt werden, wenn er überanstrengt wird, was bei ALS leicht passieren kann, da er bereits nahe an seiner maximalen Belastungsgrenze arbeitet. Das ist der Grund, warum einige Experten von Trainingsprogrammen bei ALS abgeraten haben. Sie erschweren alle täglichen Aktivitäten.
Mäßige körperliche Betätigung kann sich günstig auf das Gleichgewicht der freien Radikale auswirken und den oxidativen Stoffwechsel der Muskelfasern verbessern, was sich möglicherweise auf die Exzitotoxizität auswirkt. Der Schutz vor oxidativem Stress ist von besonderer Bedeutung, da bei ALS die Motoneuronen besonders anfällig für oxidative Schäden sind.
Wenn darüber hinaus ein defekter mitochondrialer Energiestoffwechsel eine Rolle beim Zelltod bei neurodegenerativen Erkrankungen spielt und körperliche Betätigung eine zusätzliche Erregbarkeit der Neuronen auslösen kann, hielten wir es für äußerst relevant, die Wirkung eines moderaten Trainingsprogramms mit einer Arbeitsintensität nahe der durch CPET genau bestimmten AT zu bewerten.
Unseres Wissens wurden nur drei Studien über die aerobe Belastbarkeit bei ALS veröffentlicht, bei denen die Belastungsintensität durch die Bestimmung des CPET ermittelt wurde. Alle zeigten eine reduzierte periphere O2-Verwertung, die mit physischer Dekonditionierung als Hauptursache für die eingeschränkte körperliche Leistungsfähigkeit bei ALS in Einklang zu bringen ist, möglicherweise in Verbindung mit einem beeinträchtigten oxidativen Stoffwechsel, früher AT und geringer Spitzen-Sauerstoffaufnahme. Letzteres wurde bei den anderen neuromuskulären Erkrankungen nicht festgestellt. In keiner dieser Studien wurde jedoch die Wirkung eines moderaten Trainingsprogramms auf die Sauerstoffaufnahme um die AT herum während des Krankheitsverlaufs untersucht. Unsere Studie ist aufgrund der möglichen Auswirkungen auf den potenziellen Nutzen der im CPET ermittelten strengen Trainingsintensität und des Risikos eines unkontrollierten Trainings oberhalb der anaeroben Schwelle relevant. In der Tat gibt es keine klinischen Determinanten der anaeroben Schwelle, wie z. B. die Zeitgrenze bis zur Ermüdung, die Arbeitsintensität bis zur Ermüdung oder die ventilatorischen Reaktionen; außerdem kann die maximale Sauerstoffaufnahme (peak VO2) aufgrund des großen Beitrags der intraindividuellen Variabilität nicht zur Schätzung der anaeroben Kapazität verwendet werden.
Dies ist die erste Studie, bei der ein moderates Trainingsprotokoll mit genau definierten Intensitätsraten durch Gasaustauschmessungen angewendet wurde. Trotz der Einschränkungen einer kleinen Stichprobe und der offensichtlichen Heterogenität zu Beginn des Protokolls, aber nicht bei der Diagnose, begegnen wir diesen Unterschieden, indem wir erkennen, dass die Patienten in G2 einen größeren Anteil älterer Frauen mit bulbärem Beginn hatten, von denen erwartet wurde, dass sie eine schlechtere Prognose in Bezug auf bulbäre Steigungen und Scores in G2 hatten. Und Patienten in G1 hatten einen größeren Anteil an Patienten mit spinalem Beginn, bei denen eine progressivere Verschlechterung der spinalen ALSFRS-R-Scores oder Steigungen zu erwarten war. Keine dieser Annahmen wurde jedoch erfüllt, was höchstwahrscheinlich auf die Wirkung des Trainingsprogramms zurückzuführen ist, das die beiden Gruppen während dieses Zeitraums absolvieren sollten, und das keine Unterschiede in den spinalen, bulbären oder respiratorischen Steigungen bei T2 zeigte (Tabelle 1). Unter Verwendung eines multiplen linearen Regressionsmodells fanden wir die Interventionsgruppe als einen signifikanten unabhängigen Prädiktor (; ).
Diese Beobachtungen zusammen mit dem signifikanten Unterschied im ALSFRS-R spinalen Subscore zugunsten der G1-Patienten bei T2 und dem mittleren Unterschied der funktionellen Verschlechterung, ausgedrückt im ALSFRS-Total-Score, zwischen den Gruppen nach 6 Monaten, der ebenfalls einen kleinen, aber positiven Effekt zugunsten der Übungsgruppe zeigt (Abbildung 2), bestärken uns darin, die Heterogenität der Stichprobenpopulation zu widerlegen.
Unsere Ergebnisse stimmen mit der jüngsten Studie von Lunetta et al. überein, die ebenfalls gezeigt hat, dass ein streng überwachtes moderates Trainingsprogramm die motorische Verschlechterung bei ALS-Patienten deutlich reduzieren kann. Interessanterweise waren sie nicht in der Lage, das Überleben zu verbessern, was ein wesentlicher Punkt für den Nachweis einer neuroprotektiven Wirkung ist, und die Autoren waren sich über die Definition von moderatem Training nicht im Klaren
In der Tat hängt die Möglichkeit einer Muskelfaser, ihre Größe zu vergrößern und stärker zu werden, während sie ihre Ausdauerfähigkeit beibehält, in erster Linie von einer Reihe verschiedener Faktoren ab, wie zum Beispiel der Anwendung geeigneter Stimuli (d.h., anhaltende kontraktile Aktivität in Kombination mit kurzen, starken mechanischen Belastungen), der Verfügbarkeit der notwendigen Substrate, der Fähigkeit, den Sauerstofftransport zu erhöhen (z. B, durch Verbesserung der Herz- und Lungenfunktion oder der Angiogenese, des Hämatokrits und des Myoglobins) und die Verhinderung einer Gewebehypoxie mit chronisch reduziertem zellulärem Energiestatus.
Darüber hinaus kann die zelluläre Sauerstoffversorgung durch Erhöhung der Kapillarisierung, des Hämatokrits oder der Myoglobinkonzentration verbessert werden, wobei die Regulierung durch den Hypoxie-induzierbaren Faktor-1 (HIF-1α) erfolgt. Der HIF-1α vermittelt die Expression von Erythropoietin und angiogenen Wachstumsfaktoren wie dem vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF), von denen bekannt ist, dass sie in die Pathogenese der ALS involviert sind. Die VEGF-Konzentration im Serum von ALS-Patienten kann sowohl durch moderate körperliche Betätigung als auch durch nichtinvasive Beatmung erhöht werden, wie unser Team bereits gezeigt hat. Daher haben wir dies berücksichtigt und ein moderates Trainingsprogramm und eine nicht-invasive Beatmung nach Bedarf durchgeführt, um einen hypothetischen neuroprotektiven Effekt zu verstärken, wie er von Dal Bello-Haas und Florence (2013) vorgeschlagen wurde.
Unerwartet hatte die nicht-invasive Beatmung keinen Einfluss auf den ALSFRS-R bei T2 (, ) (Abbildung 3). Angesichts der bekannten Auswirkungen der NIV auf das Überleben, die Lebensqualität, die Bewegungstoleranz und die Schlafqualität hängt die wahrscheinlichste Erklärung nicht nur mit der sehr ähnlichen Vorgehensweise bei der Einleitung der NIV in beiden Gruppen zusammen, sondern auch mit dem kurzen Beobachtungszeitraum.
Zweifellos müssen diese Faktoren auch in weiteren Studien berücksichtigt werden, wenn es um die wichtige Frage der Neuroprotektion und des Überlebensvorteils geht. Ob diese Ergebnisse jedoch nur einer erwarteten anfänglichen distalen Plastizität entsprachen, wie von Blizzard und Kollegen, 2015 , oder einem positiven Effekt auf die Neuroprotektion, wie in einer früheren Studie unseres Teams vermutet, bleibt noch zu klären und wird der Schwerpunkt einer zukünftigen Längsschnittstudie sein, die aufgrund der umfangreichen und teuren Art der erforderlichen Auswertungen eine multizentrische Studie rechtfertigen wird.
In Bezug auf die Leistung der CPET-Variablen während der Studie ist die anaerobe Schwelle (AT), auch ventilatorische Schwelle (VT) genannt, ein Index zur Schätzung der körperlichen Leistungsfähigkeit. Sie ist ein zuverlässiger und reproduzierbarer Index für die submaximale Belastungsintensität, die als die höchste VO2 definiert ist, die ohne Entwicklung einer Laktatazidose aufrechterhalten werden kann, eine Reaktion, die im Allgemeinen bei 40 bis 60 % der Spitzen-VO2 unabhängig von der Motivation des Patienten beobachtet wird.
Ein wesentlicher Nutzen der AT besteht darin, dass sie Informationen auf einem submaximalen Niveau der Belastungsintensität liefert (d. h., (d. h. es ist keine physiologisch maximale Anstrengung erforderlich), und es wird auch als konsistenter mit der Fähigkeit eines Patienten angesehen, alltägliche Aktivitäten auszuführen, vor allem, weil ein Training über die AT hinaus für längere Zeiträume schließlich zu Ermüdung führt.
Zusätzlich haben wir die gängigste Methode verwendet, die die grafische Darstellung der Werte von VCO2 gegenüber VO2 beinhaltet, um die AT als den Punkt zu identifizieren, an dem es eine Verschiebung der Steigung entlang einer Identitätslinie zwischen diesen Gasmessungen gibt (modifizierte V-Slope-Methode). Der Mittelwert der Sauerstoffaufnahme bei AT, ausgedrückt in % der erreichten Spitzen-VO2 bei T1, betrug 69 %, was es uns ermöglichte, einige Zweifel an der dekonditionierten klinischen Situation unserer Patienten in beiden Gruppen bei Studienbeginn zu äußern. Bei T2 zeigten die Patienten in G2 signifikante Unterschiede mit einer sehr schnellen Abnahme von , obwohl dies in einem noch höheren Prozentsatz (88 %) der VO2-Spitze geschah, was wahrscheinlich auf eine primär neurogene Beeinträchtigung zurückzuführen ist. Andererseits zeigen diese Ergebnisse auch, dass Dekonditionierung nicht der Hauptgrund für die schlechte Leistung war, die normalerweise mit niedriger VO2 und früher AT identifiziert wird, obwohl dies immer noch ein gängiger Standpunkt ist.
Zusammen mit einem respiratorischen Kompensationspunkt (RCP) > 0.80 (siehe Tabelle 3) in beiden Auswertungen und Gruppen, zeigt dies nicht nur die Existenz einer peripheren Muskelunterausnutzung von Sauerstoff, wie von anderen Autoren beschrieben, sondern speziell eine primäre Beeinträchtigung der Muskelleistung, wahrscheinlich aufgrund von Atrophie und Verlust von Muskelmasse mit einem späten Anstieg von Laktat und niedrigem VO2, genau die gegenteiligen Ergebnisse für eine mitochondriale Myopathie mit einem frühen Anstieg von Laktat, kombiniert mit einem sehr niedrigen VO2 Peak, wie von Takken und Kollegen, 2010 gezeigt. Ebenso erkannten wir eine primär neurogene Beeinträchtigung anstelle einer Dekonditionierung.
Unsere Studie befasst sich nicht mit der wichtigen Frage der Beeinträchtigung der muskulären Sauerstoffextraktion, einer Dysfunktion, die kürzlich bei ALS beschrieben wurde. In zukünftigen Studien sollte diese Bewertung hinzugefügt werden, um die Auswirkungen von körperlicher Betätigung bei ALS zu untersuchen.
Die VO2-Spitzenleistung ist eine wichtige Messgröße, da sie die Grenzen des kardiopulmonalen Systems definiert. Obwohl dieser Wert üblicherweise in L/min ausgedrückt wird, steigt er natürlich mit zunehmender Körpermasse. Um Vergleiche zwischen verschiedenen Probanden zu erleichtern, wird die Spitzen-VO2 in der Regel normalisiert und in ml/Kg/min ausgedrückt. Die Beziehung zwischen Spitzen-VO2 und Gewicht ist jedoch nicht linear, und gewichtsnormierte Werte sind mit einer gewissen Ungenauigkeit behaftet. Daher haben wir die VO2 entweder in L/min, in Prozent der vorhergesagten Werte oder in METs angegeben.
Besonders bemerkenswert ist, dass unsere Ergebnisse einen signifikant stabileren Verlauf der Spitzen-VO2 bei Patienten mit G1 zeigten, was darauf hindeutet, dass die gemäß der CPET-Bewertung vorgeschriebene und durchgeführte körperliche Betätigung eine positive Auswirkung auf den Funktionsverlust hat. Wir können jedoch die Wirkung eines überwachten Trainingsprogramms mit erfahrenen Physiotherapeuten nicht ausschließen, die auch in der Lage sind, die Arbeitsintensität entsprechend den individuellen physiologischen Reaktionen bei jeder Sitzung zu modifizieren.
Außerdem ist es nicht möglich, einen Verzerrungseffekt aufgrund einer besseren Atemfunktion (FVC) bei G1 auszuschließen, obwohl deren Messung bei Patienten mit Bulbusschwäche manchmal problematisch ist. Der niedrigere FVC-Wert bei G2-Patienten war wahrscheinlich darauf zurückzuführen, dass die Lippen für eine genaue Messung nicht dicht genug geschlossen waren. Nichtsdestotrotz passten wir unsere Ergebnisse durch eine schrittweise multiple lineare Regressionsanalyse an die FVC an und fanden eine Effektgröße, die die Interventionsgruppe begünstigte und unsere Hauptschlussfolgerung bestätigte.
Diese Ergebnisse unterstützen unsere Hypothese, dass aerobes Training mit Kontrolle der Intensität durch CPET sicher und vorteilhaft für ALS-Patienten sein kann, um die Gehfähigkeit zu verlängern.
In der Tat kann Bewegung, wenn sie angemessen verordnet und überwacht wird, für Menschen mit ALS physisch und psychologisch wichtig sein, insbesondere in den frühen Stadien der Krankheit und bevor eine signifikante Muskelatrophie auftritt. Auch wenn die Kraft der bereits durch die ALS geschwächten Muskeln dadurch nicht verbessert wird, können Kräftigungsübungen mit geringen bis mäßigen Gewichten und aerobe Übungen wie Schwimmen, Gehen und Radfahren bei submaximaler Belastung wichtige Bestandteile eines umfassenden Behandlungsplans sein. Die Verschreibung von Übungen im Rahmen eines Rehabilitationsprogramms für ALS-Patienten sollte auf eine Bewertung durch CPET mit Messungen der aeroben Kapazität folgen und unter strenger und kompetenter Aufsicht durchgeführt werden.
5. Schlussfolgerungen
Ein moderates Übungsprotokoll mit CPET-Bewertungen kann sicher und vorteilhaft sein und sollte im Rahmen des multidisziplinären Ansatzes für ALS-Patienten in Betracht gezogen werden.
Abkürzungen
| ALS: | Amyotrophe Lateralsklerose |
| ALSFRS-R: | Revised ALS Functional Rating Scale |
| AT: | Anaerobic Threshold |
| BWSS: | Körpergewichtsunterstützungssystem |
| CPET: | Kardiopulmonaler Belastungstest |
| FVC: | Forced vital capacity |
| NIV: | Nichtinvasive Beatmung |
| NPO: | Nächtliche gepulste Oximetrie |
| NS: | Nicht signifikant |
| RFT: | Respiratory Function Tests |
| ROM: | Bewegungsumfang |
| RCP: | Respiratory Compensation Point |
| VO2: | Sauerstoffaufnahme |
| VO2pk: | Sauerstoffaufnahme bei Spitzenbelastung |
| VT1: | Erste ventilatorische Schwelle |
| VT2: | Zweite ventilatorische Schwelle. |
Interessenkonflikte
Es bestehen keine Interessenkonflikte.
Dankbarkeit
Die Autoren danken allen ALS-Patienten und ihren Familien, die an dieser Studie mitgewirkt haben. Besondere Anerkennung geht an Dr. Benjamin Ohana für seinen Beitrag zu dieser Arbeit. Anna Caroline Marques Braga gab an, folgende finanzielle Unterstützung für die Forschung, Autorenschaft und/oder Veröffentlichung dieses Artikels erhalten zu haben. Diese Arbeit wurde von der Stiftung für Wissenschaft und Technologie (Grant SFRH/BD/78413/2011) unterstützt.