Dr. William Coley und die Tumorregression: ein Platz in der Geschichte oder in der Zukunft | Postgraduate Medical Journal

IMMUNSYSTEM UND ERKRANKUNGEN

Fiebrige Immunreaktion

Wie bereits erwähnt, behauptete Coley, dass die Fieberinduktion ein Schlüsselaspekt seiner Behandlung war. Tatsächlich beobachtete er, dass eine starke Fieberreaktion das Symptom war, das am meisten mit der Rückbildung des Tumors verbunden war. Eine retrospektive Studie über Patienten mit inoperablen Weichteilsarkomen, die mit Coleys Impfstoff behandelt wurden, ergab eine bessere Fünfjahresüberlebensrate bei Patienten, deren Fieber im Durchschnitt 38-40°C betrug, als bei denen, die während der Behandlung nur wenig oder gar kein Fieber (<38°C) hatten (60 % vs. 20 %).52

Bei dem heute weit verbreiteten Einsatz von Antibiotika zur Behandlung von Infektionen und fiebersenkenden Mitteln zur „Behandlung“ der Symptome einer Infektion wird die entscheidende Rolle des Fiebers oft übersehen. In Krankenhäusern wird Fieber häufig routinemäßig unterdrückt.53,54 In vielen modernen Immunologie-Texten wird Fieber kaum erwähnt,55-57 es wird als „unbedeutend „55 abgetan oder als „Mysterium“ bezeichnet.56 Ist die fiebrige Immunantwort für den Ausgang einer Infektion unbedeutend?

Historisch gesehen wurde Fieber nicht nur als vorteilhaft angesehen, sondern auch aktiv gefördert. So war beispielsweise bekannt, dass die amerikanischen Ureinwohner akute fiebrige Erkrankungen mit Schwitzbädern behandelten.58 In Nordafrika wurde beobachtet, dass Fieber durch Schwitzen behandelt wurde, das durch heiße Sand- oder Heißwasserbäder ausgelöst wurde.58 In ähnlicher Weise beschrieb der große Medizinhistoriker Celsus (1. Jahrhundert n. Chr.), wie Patienten mit fiebrigen Erkrankungen „gut zugedeckt wurden, um gleichzeitig eine heftige Hitze und Durst zu erregen“.58 Interessanterweise würden solche Praktiken die Immunreaktion auf eine Infektion verstärken, da sie die beträchtliche Menge an Energie, die für die Erzeugung und Aufrechterhaltung von Fieber aufgewendet wird, reduzieren. Jahrhunderts zeigten die sorgfältigen Studien von Carl Wunderlich über fieberhafte Erkrankungen (über eine Million Beobachtungen) den diagnostischen und prognostischen Wert kontinuierlicher Temperaturbeobachtungen.59 Er kam auch zu dem Schluss, dass die Intensität des Fiebers ein zuverlässiges Maß für die Schwere der Erkrankung ist, was ihre Bedeutung bei der Krankheitsbekämpfung unterstreicht. Neuere Studien bestätigen seine Beobachtungen,60-62 obwohl die Fähigkeit, als Reaktion auf eine Infektion Fieber zu bekommen, bei älteren Menschen abnimmt.63-65

Im vergangenen Jahrhundert wurde der Nobelpreis für Medizin 1927 an Julius Wagner-Jauregg für die Entwicklung einer genialen Fiebertherapie für Demenz paralytica (d.h. Neurosyphilis) verliehen. Überraschenderweise, oder vielleicht auch nicht so überraschend, kam seine zufällige Entdeckung auf ähnliche Weise zustande wie die von Coley. Als frischgebackener Psychiater beobachtete er 1883 eine Patientin, die sich nach einem Anfall von Erysipel „spontan“ von einer schweren Geisteskrankheit erholte.66 Er war begierig, mehr über diesen unerwarteten Zufall zu erfahren, und unternahm eine umfassende und explorative Literaturrecherche.67 Er entdeckte, dass über die spontane Remission von Psychosen nach einem breiten Spektrum fieberhafter Erkrankungen berichtet worden war. Häufig waren die Remissionen vorübergehend, obwohl die berichteten Heilungen keine Ausnahme waren. Im Gegensatz zu Coley, der zunächst lebende Bakterien verwendete, begann Wagner-Jauregg mit Derivaten abgetöteter Bakterien (Tuberkulin und später Staphylokokken) zur Behandlung der Neurosyphilis zu experimentieren, war aber mit der Reaktion auf diese Mittel unzufrieden. Er stellte jedoch fest, dass die Behandlung am wirksamsten war, wenn eine fieberhafte Erkrankung dazwischen lag.68 Daraufhin modifizierte er seine Behandlung, indem er Patienten mit tertiärer Malaria (die mit rezidivierendem Fieber einhergeht) injizierte, die bis zu einem gewissen Grad mit Chinin und Arsen kontrolliert werden konnte. Aufgrund der komplizierten Art der Behandlung waren die Heilungsraten unterschiedlich. Die Heilungsraten lagen zwischen 55 % und 65 %, so dass die Patienten ihre Arbeit wieder aufnehmen konnten.69 Die Brutto-Sterblichkeitsrate lag zwischen 1 % und 10 %,69-71 wobei etwa die Hälfte auf Neurosyphilis zurückzuführen war.70 Unbehandelt trat der Tod in der Regel innerhalb mehrerer Jahre nach der Diagnose der Dementia paralytica ein.72 Zehntausende von Patienten wurden schließlich auf diese Weise behandelt, bevor Penicillin in den allgemeinen Gebrauch kam.73 Zu seinen Bemühungen, ein infektiöses Agens zur Behandlung der Neurosyphilis einzusetzen, erklärte Wagner-Jauregg: „Wir haben auf die Natur gehört; wir haben versucht, die Methode nachzuahmen, mit der die Natur selbst Heilmittel hervorbringt“.74

Fieber ist in der Tat eine sehr konservierte physiologische Reaktion auf infektiöse Reize. Es ist mehr als nur ein Anstieg der Körpertemperatur und entspricht nicht der Hyperthermie (d.h. einer mechanisch herbeigeführten Temperaturerhöhung). Die Hyperthermie, die zunehmend in Kombination mit Strahlen- und Chemotherapie angewandt wird,75 ist von begrenztem Nutzen, da sie nicht die systemischen Wirkungen des Coley-Impfstoffs hat. Im Gegensatz zur Hyperthermie geht Fieber mit verschiedenen immunologischen Veränderungen einher; insbesondere erhöhen sich die biochemischen Reaktionsraten, und die Proliferation, Reifung und Aktivierung von Leukozyten wird gesteigert.76,77 Die fiebrige Thermogenese (z. B. Schüttelfrost, Frösteln usw.) geht mit einem Anstieg der Stoffwechselrate um das 2-3fache einher, während die Aufrechterhaltung des Fiebers mit einem Anstieg der Stoffwechselrate um 30-50 % in Verbindung gebracht wurde.78,79 Aufgrund des erheblichen Energieaufwands, der für eine fiebrige Immunreaktion erforderlich ist (z. B. erhöhte Herzfrequenz, Sauerstoffverbrauch und Stoffwechsel), ist es unwahrscheinlich, dass eine solche Reaktion erhalten bleibt, es sei denn, sie hat einen erheblichen adaptiven Wert.79 Selbst Tiere, die kein Fieber erzeugen können (z. B. Fische, Amphibien und Reptilien), zeigen während einer Infektion ein wärmesuchendes Verhalten.80 Darüber hinaus ist dieses wärmesuchende Verhalten bei infizierten Tieren mit einer deutlich besseren Überlebensrate verbunden als bei Tieren, die dieses Verhalten nicht zeigen.81 Auch bei Tieren, die während einer Infektion Fieber entwickeln können, wie z. B. Säugetiere, beeinträchtigt die Verabreichung von Fiebersenkern die Beseitigung von Krankheitserregern und verringert die Überlebensrate im Vergleich zu unbehandelten Tieren.82-89

Humanstudien, die in diesem Bereich durchgeführt wurden, unterstützen in ähnlicher Weise das Konzept, dass Fieber die Wirtsabwehr gegen Infektionen verbessert. So wurde in retrospektiven Studien festgestellt, dass die Häufigkeit und der Schweregrad von Lähmungen nach einer Polio-Infektion bei Kindern, die fiebersenkende Mittel erhielten, schwerer waren.90 In einer anderen Studie an Kindern mit Malaria wurde festgestellt, dass die Behandlung mit fiebersenkenden Mitteln die Plasmaclearance des Malariaparasiten im Vergleich zu unbehandelten Personen erheblich beeinträchtigte.91 Studien an Kindern mit Windpocken92 und Infektionen der oberen Atemwege93 ergaben, dass die Einnahme fiebersenkender Mittel mit einer längeren Dauer und einem höheren Schweregrad der Erkrankung einherging. In Studien, in denen Probanden experimentell mit Rhinoviren infiziert wurden, wurde die Einnahme von fiebersenkenden Mitteln mit einer erhöhten Virusausscheidung,94 nasalen Anzeichen und Symptomen,95 und einer längeren Krankheitsdauer in Verbindung gebracht, während die Antikörperreaktionen reduziert wurden.95 Bei Probanden, die experimentell mit Influenza A und Shigella sonnei infiziert wurden, war die fiebersenkende Behandlung mit einer signifikant längeren Krankheitsdauer verbunden.96 Schließlich wurde in mehreren Berichten ein Zusammenhang zwischen der Einnahme von nicht-steroidalen Antiphlogistika und dem Fortschreiten invasiver Streptokokkeninfektionen, insbesondere der nekrotisierenden Fasziitis,97-99 und dem Auftreten von Empyemen nach Lungenentzündungen bei Kindern festgestellt.100

Eine unerwartete Beobachtung von Coley war die heilsame Wirkung von Fieber auf Krebsschmerzen.5 Diese positive Eigenschaft war bereits von anderen in Verbindung mit infektionsbedingter Tumorregression beobachtet worden.23,101-104 Tatsächlich reduzierten die Patienten während der Behandlung häufig ihren Gebrauch von narkotischen Schmerzmitteln oder setzten sie ab. Dieses Phänomen scheint unabhängig von der Rückbildung des Tumors zu sein, da es oft unmittelbar nach der Injektion des Impfstoffs auftrat und einer solchen Rückbildung vorausging. Lagueux bemerkte nach langjähriger Erfahrung mit dem Coley-Impfstoff, dass „die Schmerzen immer nach den ersten Injektionen verschwanden“.5 Tatsächlich ist diese bemerkenswerte schmerzlindernde Wirkung schon lange bekannt. Auf die bekannte Beschreibung der Entzündung durch Celsus folgt eine weitgehend unbeachtete Beobachtung über den Nutzen des Fiebers: „Nun sind die Zeichen einer Entzündung vier: Rötung und Schwellung mit Hitze und Schmerz … wenn es Schmerzen ohne Entzündung gibt, ist nichts anzulegen: denn das eigentliche Fieber wird den Schmerz sofort auflösen“.105

Mechanismen der Tumorunterdrückung

Coleys Veröffentlichungen über die Rückbildung von Krebs im Zusammenhang mit seinem gemischten bakteriellen Impfstoff regten andere an, die diesem Phänomen zugrunde liegenden Mechanismen zu erforschen. Insbesondere bemühten sich die Forscher, die „aktive“ Komponente von Coleys Impfstoff zu identifizieren.106,107 Dies führte auch zu Untersuchungen, um festzustellen, welche Wirtsfaktoren, die als Reaktion auf den Impfstoff produziert werden, die Tumorregression auslösen könnten. Zytokine wie der Tumornekrosefaktor (TNF), Interleukine und Interferone wurden als Möglichkeiten in Betracht gezogen.108-110 Die Antwort ist jedoch weitaus komplexer, als die Reaktion dem einen oder anderen Faktor zuzuschreiben. Jede Immunreaktion auf Krankheitserreger ist mit einer Vielzahl von Zytokinkaskaden verbunden, die wiederum andere Kaskaden und eine Vielfalt von zellulären Reaktionen auslösen. Diese Immunitätskaskade konnte durch die Verwendung von Coleys bakteriellem Rohimpfstoff leicht hervorgerufen werden, ist aber mit einer einzelnen Zytokintherapie nur schwer zu reproduzieren. So ist beispielsweise die wirksamste Behandlung für oberflächlichen Blasenkrebs111 , Bacillus Calmette-Guerin (BCG), derzeit der einzige herkömmliche bakterielle Impfstoff, der verwendet wird. Im Gegensatz zur Behandlung nach Coley wird BCG nicht mit der Absicht verabreicht, Fieber auszulösen. Außerdem enthält der BCG-Impfstoff einen abgeschwächten Lebendbakterienstamm (Mycobacterium bovis) und muss daher notwendigerweise vorsichtiger eingesetzt werden, um verbreitete Infektionen zu vermeiden.112,113 Ähnlich wie bei Coley wird der Impfstoff jedoch direkt auf die Tumorstelle aufgetragen, und wiederholte Verabreichungen nach der ersten Therapie (wie Coley vor über 100 Jahren erkannte)4 verringern das Wiederauftreten.114 Nach intravesikaler Verabreichung dieses Impfstoffs ist im Urin eine Vielzahl von Zytokinen nachweisbar, darunter Interleukin-(IL)-1, IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-18, Interferon-γ, Interferon-γ-induzierbares Protein-10, Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor und TNF-α.115-121 Viele weitere Zytokine werden im Verlauf der Behandlung in unterschiedlichem Maße hochreguliert, andere herunterreguliert; dies verdeutlicht jedoch, dass einzelne immunmodulierende Zytokine tatsächlich nur eine kleine Facette dieser komplexen immunologischen Reaktion auf die Infektion und dementsprechend auf die Tumorregression sind. Damit wird klar, warum die Wirksamkeit von BCG auf oberflächlichen Blasenkrebs beschränkt ist. Die mit der lokalen Entzündung einhergehende Hitze- und Immunaktivierung entspricht einer verkleinerten systemischen Fieberreaktion, und dementsprechend ist diese lokale Reaktion nur in der unmittelbaren Region wirksam, in der sie auftritt. Um invasiven Krebs zu bekämpfen, ist eine systemische Reaktion erforderlich, obwohl eine solche Strategie zweifellos gefährlich wäre, da es sich bei BCG um einen Lebendimpfstoff handelt.

Zu den interessanten Aspekten der spontanen Regression gehören sowohl die große Vielfalt der Organismen, die im Zusammenhang mit diesem Phänomen beobachtet wurden (z. B. bakterielle, pilzartige, virale und protozoische Erreger), als auch die Geschwindigkeit, mit der diese Reaktion auftreten kann.8,10,11,50,122 Es wurde vorgeschlagen, dass die zellvermittelte (d. h. Typ-1-) Immunreaktion und nicht die humorale (d. h. Typ-2-) Reaktion ein Schlüsselvermittler der Krebsrückbildung ist.123 Viele der Fälle von spontaner Rückbildung und Tumorhemmung in Tierstudien betrafen jedoch Infektionen, die eine humorale Immunreaktion auslösen (z. B. Aspergillus,50 Malaria,11 Trichinella,124 Trypanosoma125). Während die Rückbildung des Tumors mit Coleys Impfstoff häufig innerhalb weniger Stunden nach der Injektion des Tumors festgestellt wurde,5 verzögern sich primäre adaptive Immunreaktionen häufig um mehrere Tage bis zu einer Woche.126 Die Erfahrungen von Coley5,15 und eine explorative Auswertung von Fallberichten über spontane Rückbildungen8,10,11 unterstützen das Konzept, dass eine durch eine Infektion stimulierte Tumorregression im Allgemeinen auf eine „unspezifische“ angeborene Immunreaktion zurückzuführen ist. In Fällen, in denen sich der Tumor nur teilweise zurückbildete und die akute oder fiebrige Phase der Infektion abklang, wuchs der Resttumor in der Regel wieder nach.11 Ebenso kann die Tumorregression bei einem erneuten Auftreten der Infektion oder einer erneuten Infektion wie zuvor verlaufen.10,11 Coley erklärte, dass tägliche Injektionen verabreicht werden sollten, wenn der Patient dies verkraften kann, da eine Unterbrechung des Impfstoffs, selbst für einige Tage, häufig zu einem erneuten Wachstum des Resttumors führt15 – was wiederum darauf hindeutet, dass die spezifische Antitumorimmunität kein primärer Mechanismus dieses Impfstoffs ist. Ein wichtiger Vermittler der angeborenen Immunantwort ist die Familie der Toll-like-Rezeptoren, die vor allem auf Makrophagen und dendritischen Zellen exprimiert werden.127 Diese Rezeptoren steuern sowohl den Verlauf der angeborenen Abwehrreaktion als auch die reparative Reaktion. Es scheint, dass die antigene Komplexität von Coleys Impfstoff unbeabsichtigt ein wichtiger Faktor für seinen Erfolg war, da er viele Toll-like-Rezeptoren auslöste, die für eine Abwehrreaktion unerlässlich sind.

Beobachtungen, dass ein breites Spektrum von Krankheitserregern eine Tumorregression auslösen kann, legen nahe, dass es einige vereinheitlichende Merkmale der angeborenen Immunantwort gibt, die für dieses Phänomen verantwortlich sind. Das Immunsystem spielt eine wichtige Doppelrolle bei der Aufrechterhaltung der Integrität des Wirts. Das Immunsystem ist in erster Linie für seine Rolle bei der Abwehr fremder Krankheitserreger bekannt; es spielt jedoch eine ebenso wichtige Rolle bei der Gewebereparatur. Während der Wundheilung sind Leukozyten aktiv am Matrixabbau, an der Produktion von Wachstumsfaktoren und an der Bildung neuer Blut- und Lymphgefäße beteiligt.8,128-131 Ist die Wunde steril, werden die zytotoxischen Abwehrfunktionen nicht aktiviert.

Ein Tumor jedoch, der zum Teil „selbst“ und zum Teil „fremd“ ist, kann eine reparative, wachstumsfördernde Reaktion der intratumoralen Leukozyten hervorrufen.8 Auf der Grundlage unserer früheren Forschungsergebnisse zu menschlichen Krebserkrankungen128,132,133 haben wir ein Modell dieser dualen Funktion entwickelt, das zeigt, wie das Immunsystem das Tumorwachstum entweder fördern oder hemmen kann (Abb. 1). Wie Wunden setzen expandierende Tumore Chemokine und andere Zytokine frei, die Leukozyten anlocken und signalisieren, dass eine erhöhte Sauerstoff- und Nährstoffzufuhr erforderlich ist.8,134 Auf diese Weise wird eine abweichende und schädliche reparative Reaktion erzeugt, bei der das Immunsystem das Tumorwachstum im Wesentlichen unterstützt.128,135 Leukozyten, insbesondere Makrophagen, sind in vielen schnell wachsenden Tumoren in großer Zahl vorhanden.8,128,132 Makrophagen sind vielseitige und widerstandsfähige Phagozyten, die in der Lage sind, in der sauren Wundumgebung lange zu überleben.136 Darüber hinaus tragen Makrophagen zur Produktion, Mobilisierung, Aktivierung und Regulierung aller Immunzellen bei.137 Es gibt sogar Hinweise darauf, dass sich Monozyten/Makrophagen in endotheliale Vorläuferzellen138,139 und Fibroblasten differenzieren können.128,129 Interessanterweise wurde gezeigt, dass aus Tumoren stammende Fibroblasten in vitro Tumorzellen stimulieren, ein Effekt, der bei Fibroblasten aus normalem Gewebe nicht beobachtet wurde.140 Somit können Makrophagen eine entscheidende Rolle bei der Bildung des Tumorstromas spielen. Darüber hinaus sind Makrophagen in Bereichen der Tumorzellproliferation reichlich vorhanden, in denen Hinweise auf eine makrophageninduzierte Tumorzellabtötung selten oder nicht vorhanden sind.136

Coley beobachtete intensivere Reaktionen bei stark vaskulären Tumoren.15 Bei diesen Tumoren kam es zu einer raschen Degeneration, oft mit der Bildung von Schorf. Er stellte auch fest, dass sich weniger vaskuläre Tumore im Gegensatz dazu häufiger durch langsame Resorption ohne Abbau oder Schorfbildung zurückbildeten. Die gewundene und fragile Beschaffenheit des Tumorgefäßsystems im Vergleich zu normalen Gefäßen141 macht es anfälliger für einen fieberhaften immunstimulierten Kollaps, der zu einer hämorrhagischen Nekrose der abhängigen Tumormasse führt. Die gleichzeitige Unterbrechung immunreparativer Funktionen wirkt ebenfalls dem Tumorwachstum entgegen (Abb. 1).8 Makrophagen sezernieren beispielsweise eine Vielzahl von Faktoren, von denen einige die Entwicklung von Blut- und Lymphgefäßen stimulieren (z. B. Thrombozyten-Wachstumsfaktor, vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor-A, -B, -C, -D).131,142,143 Ein Wechsel in den defensiven Modus regelt die Produktion dieser Faktoren herunter. Ein letzter Schlüsselfaktor, der zur Tumorrückbildung beiträgt, ist die direkte Abtötung von Tumorzellen durch Makrophagen (z. B. durch die Produktion reaktiver Sauerstoff- und Stickstoffmetaboliten). Die Tatsache, dass Makrophagen Toll-like-Rezeptoren exprimieren, die sowohl an der Abwehr als auch an der Reparatur beteiligt sind, unterstreicht das empfindliche Gleichgewicht, das zwischen immunvermitteltem Tumorwachstum und -rückgang besteht. So kann das Vorhandensein von Hypoxie oder Nekrose in einem ansonsten sterilen Tumor die Freisetzung von Faktoren induzieren, die das Tumorwachstum stimulieren, während die Einführung von Coleys Impfstoff oder anderen bakteriellen, viralen oder pilzlichen Produkten das Gleichgewicht wieder in Richtung einer defensiven Immunantwort verschieben kann (Abb. 1).

In der Literatur herrscht oft Verwirrung darüber, was eine Immunantwort und was eine Nebenwirkung ist. So heißt es beispielsweise in einer Übersichtsarbeit über hochdosiertes Interferon-α zur Behandlung des Melanoms, dass grippeähnliche Symptome, die mit dieser Therapie einhergehen, „mit prophylaktischen Antipyretika … zur Kontrolle von Fieber, Kopfschmerzen und Myalgien durchaus beherrschbar sind“.144 Das Immunsystem wird also einerseits durch Interferon-α stimuliert, andererseits durch Antipyretika unterdrückt. Es wird wenig darüber nachgedacht, ob diese grippeähnlichen Symptome das Überleben der Patienten verbessern können. Obwohl schwere unerwünschte Wirkungen vermieden werden müssen, wirkt das Versäumnis, Aspekte der Immunantwort zu erkennen, die für die Rückbildung der Krankheit entscheidend sind, der Wirksamkeit der Behandlung entgegen. Darüber hinaus können Therapien mit einzelnen Zytokinen zu vielen einzigartigen Toxizitäten führen, da solche Behandlungen eine unnatürliche Herausforderung darstellen. Obwohl Coleys Impfstoff- und Behandlungsschema nicht frei von unerwünschten Symptomen war, ist es wichtig zu verstehen, dass die Symptome, die bei dieser Form der Behandlung auftreten (z. B. Schüttelfrost, Fieber, Müdigkeit usw.), normale adaptive Reaktionen auf die Immunstimulation sind und die Rückbildung der Krankheit erleichtern. Darüber hinaus hätte die positive Wirkung dieser Therapie auf die Krebsschmerzen einen doppelten Vorteil: Die Unterdrückung der Schmerzen führt auch zu einem geringeren Einsatz von Mitteln, die wichtige Aspekte der Immunreaktion hemmen, wie etwa fiebersenkende Mittel145 und Opioide.146,147

Ein letzter Punkt betrifft den paradoxen Einfluss akuter und chronischer Infektionen auf die Tumorbildung. Es ist inzwischen gut belegt, dass einige bösartige Erkrankungen in Verbindung mit chronischen Infektionen der einen oder anderen Art auftreten. Helicobacter pylori und Magenkrebs, Schistosoma haematobium und Blasenkrebs sowie das humane Papillomavirus und Gebärmutterhalskrebs sind einige Beispiele dafür. Diese Infektionskrankheiten befallen im Allgemeinen das Organ, in dem sich später der Krebs entwickelt. Im Gegensatz zur akuten Fieberreaktion stellt eine chronische Infektion jedoch in der Regel eine fehlgeschlagene Immunreaktion auf die Krankheit dar, und es wurden viele Mechanismen aufgedeckt, um die infektiöse Rolle bei der Tumorförderung zu erklären.148 Doch auch chronische Infektionen können vorübergehend von Nutzen sein, wie während eines akuten Aufflackerns oder einer gleichzeitigen Erkrankung.8,149