Abstract
Die Kombination von Thrombophilie und Schwangerschaft erhöht das Thromboserisiko und das Potenzial für ungünstige Schwangerschaftsfolgen. Der wichtigste vererbte Risikofaktor für Thrombophilie ist die Resistenz gegen aktiviertes Protein C (APCR), eine schlechte gerinnungshemmende Reaktion von APC in der Hämostase, die hauptsächlich durch einen vererbten Einzelnukleotid-Polymorphismus (SNP), Faktor V G1691A (FV Leiden) (FVL), verursacht wird, der als vererbte APCR bezeichnet wird. Veränderungen in den Konzentrationen der Gerinnungsfaktoren: FV, FVIII und FIX sowie gerinnungshemmende Faktoren: Protein S (PS) und Protein C (PC) können die APC-Funktion verändern und eine erworbene APCR verursachen. Prothrombin G20210A und Methylentetrahydrofolat-Reduktase (MTHFR) C677T sind prothrombotische SNPs, die in Verbindung mit APCR auch das Thromboserisiko bei Kaukasiern erhöhen können. In dieser Studie wurde eine Korrelation zwischen einem erworbenen APCR-Phänotyp und erhöhten Werten der Faktoren V, VIII und IX nachgewiesen. Thrombophile Mutationen sind in unserer erworbenen APCR-Schwangerenkohorte relativ häufig, scheinen aber keine schwerwiegenden negativen Auswirkungen auf die Schwangerschaft zu haben.
1. Einleitung
Schwangerschaft erhöht das Thromboserisiko. Der APCR-Phänotyp wurde mit venösen Thromboembolien (VTE) in Verbindung gebracht, der Hauptursache für den Tod von Müttern in den Industrieländern.
Unter normalen Bedingungen inaktiviert APC das gerinnungsaktive Protein FV(a), indem es in einer geordneten Sequenz bestimmte Stellen von FV(a) spaltet. Die erste Spaltstelle ist Arginin (Arg) 506, die zweite ist (Arg) 306, gefolgt von (Arg) 679. Mutationen im FV-Gen wurden mit APCR in Verbindung gebracht. FVL wird bei etwa 90 % der Patienten mit APCR in der Allgemeinbevölkerung festgestellt. Andere SNPs im Faktor-V-Gen, die entweder unabhängig voneinander oder in Verbindung mit der FVL-Mutation zur vererbten APCR beitragen können, sind Cambridge Arg306, Hongkong, Arg306, Arg679 und die Haplotyp (H) R2 und R3 Polymorphismen. Die Berichte über den Beitrag dieser Mutationen zum APCR-Phänotyp sind jedoch widersprüchlich.
Die der APCR zugrunde liegende Pathophysiologie, die nicht durch die FVL-Mutation verursacht wird, ist noch nicht vollständig geklärt. In verschiedenen Studien wurde die Vermutung geäußert, dass erworbene Faktoren die Ursache der APCR sein könnten, wenn kein FV Leiden vorliegt. Eine Reihe von Gerinnungsfaktoren kann die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) beeinflussen. In der früheren Literatur wurde eine mögliche positive Korrelation zwischen den Werten der Faktoren V, VIII und IX und der erworbenen APCR beschrieben. Die Spiegel von Protein S und Protein C können die erworbene APCR beeinflussen, aber ihr Einfluss auf die Resistenz scheint noch im Bereich normaler Werte zu liegen.
Weitere bekannte SNPs, die mit Thrombophilie und ungünstigen Ergebnissen während der Schwangerschaft assoziiert sind, sind Prothrombin G20210A und MTHFR C677T .
Prothrombin G20210A ist mit einer Erhöhung des Prothrombin-Proteins (FII) im Plasma und einer daraus resultierenden 3-fachen Zunahme thrombotischer Ereignisse verbunden. Die Prothrombin-G20210A-Mutation scheint das Thromboserisiko bei schwangeren Frauen um etwa das Zehnfache zu erhöhen, wobei das Risiko, geburtshilfliche Komplikationen zu entwickeln, um das Vierfache steigt.
Die MTHFR C677T wurde mit geburtshilflichen Komplikationen und mit Geburtsfehlern in Verbindung gebracht.
In einer früheren Studie in diesem Labor identifizierten wir bekannte und neue SNPs bei einer kleinen Anzahl von Probanden mit APCR, die mit dem modifizierten Coatest-Test bestimmt wurden und keine FVL-Mutation aufwiesen .
Die Hauptziele dieser Studie waren (1) die Bestimmung und der Vergleich der Werte der Faktoren V, VIII und IX in den Gruppen der erworbenen APCR, der vererbten APCR und der APCR-negativen Personen, (2) die Häufigkeit unerwünschter Ergebnisse in den APCR-positiven (erworbenen und vererbten) und APCR-negativen Gruppen zu vergleichen und (3) die Häufigkeit unerwünschter Schwangerschaftsergebnisse in Verbindung mit anderen thrombophilen Mutationen als der FVL-Mutation in unserer Studienkohorte (𝑛=907) zu bestimmen. Zu den unerwünschten Schwangerschaftsfolgen, die in dieser Studie beobachtet wurden, gehörten (früherer) rezidivierender früher Schwangerschaftsverlust (REPL), Präeklampsie (PET) und intrauterine Wachstumsrestriktion (IUGR). Schwangerschaftsinduzierte Hypertonie (PIH), (IUFD) intrauteriner fetaler Tod und niedriges Geburtsgewicht (LBW).
2. Materialien und Methoden
2.1. Probanden
Die ethische Genehmigung für die Studie wurde von der Ethikkommission für Forschung eingeholt, und von den 907 schwangeren Frauen, die an dieser Studie teilnahmen und zur routinemäßigen ambulanten Schwangerschaftsuntersuchung in die Schwangerenambulanz des University College Hospital, Galway, (UCHG) kamen, wurde die schriftliche Zustimmung zur Probenentnahme eingeholt. In Tabelle 1 sind die demografischen Daten der Studienteilnehmerinnen aufgeführt.
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| SVD: Spontane vaginale Entbindung; AV: Assistierte vaginale Entbindung; CS: Kaiserschnitt. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Blutproben (Lithium-Heparin und EDTA) wurden den Probandinnen zwischen der 16. und 24. Schwangerschaftswoche entnommen. Schwangerschaftswoche entnommen. In diesem zweiten Trimester der Schwangerschaft wurden nur geringe oder fast keine Veränderungen der Gerinnungsfaktoren festgestellt, was für die Beurteilung des APC-Status geeignet ist. Eine Untersuchung des APC-Status vor oder ab der 8. bis 12. Schwangerschaftswoche oder häufiger während der Schwangerschaft hätte ein genaueres stabiles APC-Verhältnis ergeben; dies ist eine Einschränkung der vorliegenden Studie. Die Laboranalyse der schlechten Gerinnungshemmung auf APC basiert auf einem Test der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT). Ein vermindertes Verhältnis spiegelt die geringere Inaktivierungsrate wider. Als Grenzwert für die Bestimmung einer positiven APCR wurde in dieser Studie ein Wert von weniger als oder gleich 2,1 Sekunden (s) verwendet. Dieser Wert wurde von der hämatologischen Abteilung festgelegt und wird in der UCHG klinisch verwendet. Das zur Bestimmung der APCR verwendete Cut-off-Verhältnis kann in seiner Sensitivität und Spezifität variieren, je nach der in den verschiedenen Labors verwendeten Methodik, Ausrüstung und Technologie.
2.2. APC-Status durch klassischen Coatest-Test zur Identifizierung erworbener APCR-Proben
Blutproben wurden 5 Minuten lang bei 4.000 U/min zentrifugiert, und Aliquots plättchenarmen Plasmas wurden bis zur Durchführung des Tests bei -80°C eingefroren. Das Plasma wurde mit einem gleichen Volumen aPTT-Reagenz für 5 Minuten bei 37°C inkubiert. Die Gerinnung wurde durch Zugabe von CaCl2 eingeleitet, und die Gerinnungszeiten wurden als Verhältnis der Gerinnungszeit in Anwesenheit von APC geteilt durch die Gerinnungszeit in Abwesenheit von APC ausgedrückt.
2.3. APC-Status durch modifizierten Coatest-Test zur Identifizierung vererbter APCR-Proben
Blutproben wurden zunächst im Verhältnis 1:5 mit Faktor-V-defizientem Plasma verdünnt, das einen Heparin-Neutralisator enthält, und dann wie beim klassischen Coatest-Test für APCR untersucht. Die Zugabe von Faktor-V-defizientem Plasma korrigiert den Mangel an anderen Gerinnungsproteinen, neutralisiert therapeutische Konzentrationen von Heparin und eliminiert die Wirkung einiger Lupus-Inhibitoren. Die APCR in Anwesenheit von Faktor V-depletiertem Plasma wurde mit dem Coatest APCR-Kit und Faktor V-depletiertem Plasma (Chromogenix) bestimmt.
2.4. DNA-Extraktion
DNA wurde aus den Blutproben aller APCR-Probanden (𝑛=140) und den Kontrollproben (negative APCR 𝑛=31) unter Verwendung einer Modifikation des CF(12)m-PCR-Protokolls von Ortho-Clinical Diagnostics, Amersham, UK, extrahiert. Die spektrophotometrische Analyse der Absorption bei 260 nm wurde in einem Heλios α-Spektrophotometer (Unicam Ltd., England) für jede DNA-Probe durchgeführt, und die durchschnittliche Ausbeute an DNA wurde mit 30 ng/μL bestimmt.
2.5. Mutationsscreening
Die PCR-Restriktionsenzymanalyse (PCR-REA) wurde zur Identifizierung von G20210A im FII-Gen, C677T im MTHFR-Gen und der Mutationen FVL, FV Cambridge, FV Hong Kong sowie des Haplotyps (H) R2-Allels im FV-Gen unter Verwendung von Modifikationen bereits veröffentlichter Methoden durchgeführt. Für den Nachweis von Arg679 wurde eine DNA-Sondenhybridisierungsanalyse und/oder DNA-Sequenzierung wie beschrieben durchgeführt. Einhundertvierzig APCR-positive und 31 APCR-negative Probanden wurden auf alle Mutationen getestet. Die Gruppe der auf thrombophile Mutationen getesteten Kontrollpersonen (𝑛=31) wurde nach dem Zufallsprinzip aus den 767 APCR-negativen Personen ausgewählt, die mit dem klassischen APCR-Coatest-Test als normal identifiziert wurden. Für diese negative APCR-Gruppe von 𝑛=767 Personen wurden ein Mittelwert von 2,59 und eine Standardabweichung von 0,2804 ermittelt. Umgekehrt wurden für die positive APCR (vererbt plus erworben) 𝑛=140 ein Mittelwert von 1,745 und eine Standardabweichung von 0,1104 ermittelt. Der Mindestwert für die negative APCR lag bei 2,160, für die positive APCR bei 1,490. Der höchste ermittelte negative APCR-Wert betrug 3,030, während er bei der positiven APCR bei 2,060 Sekunden lag. Thrombophile Mutationen stören das Gerinnungsgleichgewicht, indem sie die aPTT-Zeit in Abhängigkeit vom APC-Verhältnis verändern.
Alle Mutationen wurden in zweifacher Ausfertigung untersucht, und es wurden Positivkontrollen, bestehend aus DNA von heterozygoten und homozygoten Personen für FVL- und MTHFR-C677T-Mutationen, sowie heterozygote Personen für andere untersuchte Mutationen einbezogen, sofern diese verfügbar waren. Jeder PCR-Lauf enthielt eine Negativkontrolle, die aus Wasser anstelle der DNA-Matrize bestand. Die PCR-Amplifikation wurde mit dem GeneAmp PCR System 9600 (Perkin Elmer, USA) durchgeführt.
2.6. DNA-Sequenzierung zur Verifizierung der identifizierten Mutationen
Die DNA-Sequenzierung von 50 % der PCR-Produkte von Probanden, die auf die Arg679-Mutation untersucht wurden, wurde durchgeführt, um den normalen Genotyp zu verifizieren, der durch eine Southern-Blot-DNA-Sonden-Hybridisierungsanalyse für diese Probanden ermittelt wurde. Die 400 bp PCR-Produkte von Exon 13, das die Arg679-Stelle des FV-Gens enthält, wurden mit dem QIAprep Spin Miniprep Kit (Qiagen Ltd, UK) gemäß den Anweisungen des Herstellers gereinigt und zur DNA-Sequenzierung an einen externen Sequenzierdienstleister (MWG Biotech, Deutschland) geschickt. Eine Probe, die durch PCR/REA-Analyse positiv für die Cambridge-Mutation war, wurde ebenfalls mit dem QIAprep Spin Miniprep Kit (Qiagen Ltd, UK) gereinigt und zur Sequenzierung geschickt, um die Arg306-Mutation zu bestätigen.
2.7. Die Werte der Faktoren V, VIII und IX
wurden für die APCR-positive und die APCR-negative Gruppe mit Hilfe eines einstufigen APTT-Tests auf einem MDA 180 Koagulometer (Organon Teknika, Cambridge, UK) unter Verwendung von Faktoren V-, VIII- und IX-Mangelplasma (Diagnostica Stago) bestimmt. Die APCR-Negativgruppe bestand aus 50 Frauen, die nach dem Zufallsprinzip aus verschiedenen Chargen von Coatest-Tests ausgewählt wurden und die Grundlage für die Kontrollgruppe beim Vergleich von Daten zwischen verschiedenen Variablen bildeten.
Die Ergebnisse für die Faktoren V, VIII und IX wurden als prozentuale Werte (%) ausgedrückt, und die verwendeten Referenzbereiche werden derzeit im Hämatologie-Labor der UCHG klinisch verwendet. Jeder Lauf wurde durch die Verwendung einer normalen (MDA verify 1, Biomerieux) und einer abnormalen Kontrolle (Gerinnungskontrolle A, Technoclone GmbH) kontrolliert.
2.8. Statistische Analyse der unerwünschten Schwangerschaftsergebnisse in der Gruppe, die bei den 907 in die Studie eingeschlossenen Frauen beobachtet wurden
Die Daten wurden von der Entbindungsabteilung der UCHG gesammelt. Die Anzahl und Art der untersuchten Schwangerschaftsausgänge wurden mit der Software SPSS Version 17.0 analysiert. Mit dem Pearson-Chi-Quadrat-Test wurde die APCR-positive Gruppe mit der APCR-negativen Gruppe verglichen, um die thrombophilen Mutationen und das Spektrum der mit jeder Gruppe verbundenen unerwünschten Ergebnisse zu analysieren. Der Pearson-Chi-Quadrat-Test wurde verwendet, um die Anzahl und die Art der unerwünschten Schwangerschaftsergebnisse in der Gruppe der vererbten und der erworbenen APCR zu vergleichen. SPSS wurde verwendet, um die Werte der Gerinnungsfaktoren V, VIII und IX mit Hilfe des Kruskal-Wallis-Tests zu analysieren.
2.9. Kriterien für unerwünschte Wirkungen Diagnose
PET-BP (Blutdruck) ≥140/90 mmHg, +1 Proteinurie und Ödeme. PIH-BP ≥140/90 ohne Proteinurie in Übereinstimmung mit dem Official Journal of the International Society for the Study of Hypertension in Pregnancy. IUGR ist definiert als fetales Wachstum unter der 5. Perzentile des Gestationsalters. LBW ist definiert als ein Gewicht von weniger als 2500 g (bis einschließlich 2499 g), unabhängig vom Gestationsalter.
3. Ergebnisse
Wir identifizierten 15,4 % (𝑛=140) der Studienkohorte (𝑛=907) als APCR-positiv mit erworbenen und/oder vererbten Coatest-Tests. Die Werte der Faktoren V, VIII und IX zeigten eine positive Korrelation mit einem erworbenen APCR-Phänotyp. Die Werte für die einzelnen Faktoren in den APCR-positiven (vererbten) und APCR-positiven (erworbenen) und APCR-negativen Gruppen sind in Tabelle 2 und Abbildung 1 dargestellt. Die Werte der Faktoren V, VIII und IX waren in der erworbenen APCR-Gruppe im Vergleich zur normalen Kontrollgruppe signifikant höher. Die Mittelwerte betrugen Faktor V 131,5 IU/dL gegenüber 114,6 IU/dL in der Kontrollgruppe, Faktor VIII 128,7 IU/dL gegenüber 111,9 IU/dL in der Kontrollgruppe und Faktor IX 114,8 IU/dL gegenüber 106,9 IU/dL in der Kontrollgruppe.
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(a)
(b)
(c)
(a)
(b)
(c)
(a) Diagramm zum Vergleich der FV-Spiegel in verschiedenen Gruppen innerhalb der Studie, (b) Diagramm zum Vergleich der FVIII-Werte in verschiedenen Gruppen innerhalb der Studie und (c) Diagramm zum Vergleich der F IX-Werte in verschiedenen Gruppen innerhalb der Studie.
Zweiundneunzig Probanden (66 %) der positiven APCR-Gruppe hatten gemeinsame thrombophile Mutationen, von denen 32 % die FVL-Mutation aufwiesen. Insgesamt wurden in dieser Gruppe 𝑛=116 Mutationen identifiziert, 68 Probanden hatten eine Mutation, 23 hatten zwei Mutationen, 1 Proband hatte drei Mutationen und achtundvierzig Probanden hatten keine der bekannten Mutationen, auf die untersucht wurde.
In der erworbenen (ohne FVL) positiven APCR (𝑛=105) verteilten sich 70 Mutationen auf 61 Probanden, die eine oder mehrere dieser Mutationen hatten. In der negativen APCR-Gruppe (𝑛=31) hatten 18 Personen eine Mutation. Die Verteilung der thrombophilen Mutationen ist in Tabelle 3 zusammengefasst.
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| (*1) 𝑛=140 sind Probanden mit gesamter APCR (erworben + modifiziert). (*2) 𝑛=105 sind Probanden mit erworbener APCR, ohne vererbte FVL. (*3) 𝑛=31 sind Probanden mit negativer APCR, die von 767 getestet wurden. 𝑛: Anzahl der Probanden; ht: Heterozygote; hom: Homozygote; H: Haplotyp. Personen mit mehr als einer Mutation gleichzeitig identifiziert: In der gesamten APCR-Gruppe (vererbt plus erworben) gab es 13 Probanden mit MTHFR+FVL; 1 Proband mit MTHFR + FVL + Cambridge; 7 Probanden mit MTHFR + HR2; 1 Proband mit Prothrombin G20210A + HR2; und 1 Proband mit Prothrombin G20210A + MTHFR; in der erworbenen APCR-Gruppe hatten sie 7 Probanden mit MTHFR + HR2; 1 Proband mit Prothrombin G20210A + HR2; 1 Proband mit Prothrombin G20210A + MTHFR. |
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Die Häufigkeit unerwünschter Ergebnisse in den positiven APCR- und negativen APCR-Gruppen war mit 35,7 % bzw. 34,2 % sehr ähnlich (Tabelle 4). Der Vergleich von unerwünschten Schwangerschaftsfolgen und thrombophilen Mutationen ist in Tabelle 5 zusammengefasst. PIH zeigte einen statistisch signifikanten (𝑃<0,05) Zusammenhang mit Cambridge und Prothrombin G20210A. LBW zeigte eine statistisch signifikante (𝑃<0,05) Assoziation mit HR2 und MTHFR.
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| NA: Es werden keine Statistiken berechnet, da es in den MTHFR- und HR2-Gruppen keine IUGR gibt. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
4. Diskussion
Die Häufigkeit von APCR wurde in der allgemeinen kaukasischen Bevölkerung mit etwa 5 % angegeben. Die Häufigkeit variiert zwischen 1 % und 15 % in verschiedenen Ländern, wobei in Italien und Spanien eine Häufigkeit von 3 % und in Nordschweden eine Häufigkeit von 15 % berichtet wird. APCR in der Allgemeinbevölkerung und während der Schwangerschaft wird Berichten zufolge am häufigsten durch die FVL-Mutation verursacht, vererbte APCR.
Verschiedene Berichte haben jedoch gezeigt, dass zwischen 5 und 10 % der APCR bei Kaukasiern nicht die FVL betreffen, und die Ursache der positiven APCR in diesen Fällen ist nicht bekannt. In unserer Studienkohorte (𝑛=907) war die Häufigkeit der erworbenen APCR, die mit der klassischen Coatest-Methode ermittelt wurde, mit 11,5 % wesentlich höher als die Häufigkeit der vererbten APCR, die mit modifizierten Coatest-Tests ermittelt wurde (3,9 %). De Visser et al. wiesen nach, dass eine veränderte APCR in Abwesenheit von FVL ein 2,5-fach erhöhtes Risiko für venöse Thrombosen mit sich bringt.
In dieser Studie wurde eine signifikante statistische Korrelation des erworbenen APCR-Phänotyps mit den Faktor V-, VIII- und IX-Spiegeln nachgewiesen. Zur weiteren Charakterisierung dieses erworbenen APCR-Phänotyps in der Frühschwangerschaft wären weitere Studien erforderlich, um die Interaktion der Gerinnungsfaktoren zu bestimmen. Erworbene APCR kann das Ergebnis einer komplexen Reihe von Reaktionen sein, die zu einem fehlerhaften APC-vermittelten Abbau dieser Gerinnungsfaktoren führen. Ein Anstieg dieser Gerinnungsfaktoren in frühen Schwangerschaftsstadien könnte wiederum ein Ungleichgewicht in der Gerinnungskaskade verursachen und zu Gefäß- und Endothelschäden während der Implantation und Plazentation führen. Dies kann zu Plazentainfarkten und starken Fibrinablagerungen führen, die bereits mit APCR in Verbindung gebracht wurden. Spontanaborte können als Reaktion auf ein erhöhtes Gerinnungsungleichgewicht auftreten, und wenn andere thrombotische Faktoren, einschließlich thrombophiler Mutationen, gleichzeitig interagieren, wenn das Subjekt über die 20. Schwangerschaftswoche hinaus ist, könnte sich der Schaden zu PET oder PIH entwickeln.
Mutationen im FV-Gen ohne FVL, insbesondere an den anderen Spaltstellen von FV, Arg306 und Arg679, haben das Potenzial, zum APCR-Phänotyp beizutragen. Der Haplotyp (H) R2 wurde ebenfalls mit einer milden APCR in Verbindung gebracht, wenn er in Kombination mit dem FVL gefunden wurde. Es wurde eine Reihe weiterer Mutationen im FV-Gen identifiziert; es müsste jedoch eine größere schwangere Population untersucht werden, um festzustellen, ob diese Mutationen signifikant zur APCR in der kaukasischen Bevölkerung beitragen. Thrombophilie während der Schwangerschaft wurde mit anderen Mutationen als denen im FV-Gen in Verbindung gebracht, darunter Prothrombin G20210A und MTHFR-C677T . In dieser Studie identifizierten wir thrombophile Mutationen bei 66 % unserer positiven APCR-Gruppe (erworben plus vererbt) (𝑛=140). Einer dieser Patienten hatte zwei Mutationen im FV-Gen, FVL und FV Cambridge-G1091C, an zwei Spaltstellen von FV für APC . Bei diesem Probanden wurde in dieser Studie auch festgestellt, dass er Träger einer MTHFR-C677T-Mutation ist. In früheren Studien wurde festgestellt, dass das Vorhandensein von mehr als einem prothrombotischen Polymorphismus mit einem erheblichen VTE-Risiko und einem hohen Risiko für ungünstige Schwangerschaftsergebnisse verbunden ist. Darüber hinaus wurde in jüngster Zeit die MTHFR-C677T-Mutation mit Präeklampsie in Verbindung gebracht. Die hohe Häufigkeit von MTHFR-C677T in den negativen APCR- und positiven APCR-Gruppen könnte populationsspezifischen Unterschieden zugrunde liegen. Diskrepanzen in den negativen Schwangerschaftsergebnissen, die mit MTHFR-C677T assoziiert sind, können durch die spezifischen Häufigkeitsunterschiede zwischen den Populationen erklärt werden.
Wir identifizierten auch Prothrombin G20210A bei 3 Probanden in der erworbenen APCR-Gruppe ohne das Vorhandensein einer FVL-Mutation, wobei der (H) HR2-Haplotyp und MTHFR-C677T sowohl in der positiven APCR- (erworben plus vererbt) als auch in der negativen APCR-Gruppe identifiziert wurden.
Die negativen APCR-Proben (𝑛=31), die in dieser Studie auf thrombophile Mutationen getestet wurden, um die normale Kohorte zu repräsentieren, sind eine kleine Stichprobenzahl, und dies könnte ein Fehler in unserer Studie sein, der zu nicht signifikanten Unterschieden führt. Die Untersuchung einer größeren Anzahl negativer APCR hätte zuverlässigere Ergebnisse erbracht. Dies könnte in einer zukünftigen Studie untersucht werden.
Während einige frühere Studien einen Zusammenhang zwischen positiver APCR und PET, IUGR und IUFD gezeigt haben, wurde in dieser Studie kein signifikanter Unterschied in der Häufigkeit von unerwünschten Ergebnissen zwischen den Gruppen mit positiver APCR und negativer APCR festgestellt. Dies scheint mit anderen früheren Studien übereinzustimmen. Dennoch macht die Gesamthäufigkeit unerwünschter Schwangerschaftsausgänge in der positiven APCR diese Studiengruppe zu einer „Hochrisikogruppe“. Umweltfaktoren wie Rauchen und Body-Mass-Index (BMI), die die Rate der erworbenen APCR und die Häufigkeit der festgestellten unerwünschten Folgen hätten beeinflussen können, wurden nicht berücksichtigt. Dies ist eine Einschränkung der Studie.
In unserer gesamten Studiengruppe scheinen thrombophile Mutationen, einschließlich FVL Cambridge und Prothrombin G20210A, mit PIH in Zusammenhang zu stehen, während MTHFR-C677T und HR2-Haplotyp mit LBW assoziiert zu sein scheinen. Obwohl eine positive APCR für sich genommen nicht die Ursache für schwerwiegende negative Folgen während der Schwangerschaft zu sein scheint, kann eine vererbte APCR dennoch einen Einfluss auf Bluthochdruck haben, wenn sie in Kombination mit anderen bekannten und unbekannten thrombophilen Risikofaktoren auftritt, die während der Schwangerschaft gleichzeitig wirken.
Danksagungen
Diese Arbeit wurde vom Irish Health Research Board unterstützt. Die Autoren danken den schwangeren Frauen, die der Teilnahme an der Studie zugestimmt haben, sowie den Hebammen der Entbindungsstation des UCHG. Die Autoren danken Benoit Houeix für seinen Beitrag zur statistischen Analyse in dieser Arbeit und Dr. D. Mongan, UCH, Galway, für ihre Mitarbeit bei der Bereitstellung von Informationen über unerwünschte Ergebnisse und die Datenanalyse der in die Studie einbezogenen Probanden.