Die Klassifizierung der molekularen Untergruppen des Konsens (CMS) ist prognostisch für das metastasierte Kolorektalkarzinom (mCRC). Die Verlängerung des Gesamtüberlebens (OS) durch FOLFIRI plus Cetuximab im Vergleich zu FOLFIRI plus Bevacizumab in der FIRE-3-Studie scheint durch CMS3 und CMS4 bedingt zu sein. Die CMS-Klassifikation bietet tiefere Einblicke in die Biologie des CRC, hat aber derzeit keinen direkten Einfluss auf die klinische Entscheidungsfindung, schlussfolgerten Prof. Sebastian Stintzing von der Charité-Universitätsmedizin Berlin und Kollegen auf der Grundlage einer retrospektiven, explorativen Analyse von Daten, die am 14. November 2019 in den Annals of Oncology veröffentlicht wurden.
- CMS auf der Grundlage von Genexpressionsanalysen haben seit der Veröffentlichung von Guinney und Kollegen1 an Aufmerksamkeit gewonnen. Unter Verwendung von Genexpressionsdaten aus sechs verschiedenen Kohorten wurden vier verschiedene Arten von CRC definiert:
- CMS1, definiert durch eine Hochregulierung von Immungenen, ist stark mit Mikrosatelliteninstabilität (MSI-h) assoziiert.
- CMS2 spiegelt den kanonischen Weg der Karzinogenese wider, wie er durch die Adenom-Karzinom-Sequenz definiert ist. Genetisch chromosomal instabile Tumoren sind mit Mutationen in APC, p53 und RAS verbunden. Insgesamt repräsentiert CMS2 einen überaktivierten epithelialen Wachstumsfaktor (EGF)-Stoffwechselweg mit erhöhter Expression des EGFR und der EGFR-Liganden Ampiregulin und Epiregulin bis hin zur HER2-Überexpression.
- CMS3 ist durch eine metabolische Dysregulation mit erhöhter Aktivität in der Glutaminolyse und Lipidogenese definiert.
- CMS4 ist durch einen aktivierten TGF-ß-Stoffwechselweg und einen epithelial-mesenchymalen Übergang definiert, der sie im Allgemeinen chemoresistenter macht.
Das Studienteam erklärte, dass die bisherigen Daten vor allem aus Proben im Stadium II und III stammen, die einen starken prognostischen Effekt der vier CMS-Untergruppen sowohl für das krankheitsfreie Überleben als auch für das OS zeigten. Die prognostische Relevanz von CMS im Stadium IV blieb ungewiss, ebenso wie ihre mögliche prädiktive Wirkung für den Einsatz von EGFR-Antikörpern oder VEGF-A-Antikörpern.
Die Ziele der retrospektiven, explorativen Analysen von Daten aus der FIRE-3-Studie waren:
i) Kann der prognostische Wert der CMS-Klassifikation beim mCRC validiert werden?
ii) Gibt es einen prädiktiven Wert für die Verwendung der CMS-Klassifikation für Bevacizumab oder Cetuximab bei der Behandlung des mCRC?
iii) Zeigen RAS-mutierte Tumore ein anderes Muster der CMS-Verteilung als RAS-Wildtyp-Tumore?
iv) Gibt es Unterschiede zwischen rechts- und linksseitigen Tumoren in Bezug auf die Daten zur CMS-Klassifikation?
FIRE-3 verglich die Erstlinientherapie mit FOLFIRI plus entweder Cetuximab oder Bevacizumab bei 592 KRAS-Exon-2-Wildtyp-mCRC-Patienten. Die CMS-Klassifizierung konnte bei 438 von 514 verfügbaren Proben aus der Intent-to-treat-Population (n = 592) bestimmt werden. Die Häufigkeiten für die verbleibenden 438 Proben waren: CMS1 (14%), CMS2 (37%), CMS3 (15%), CMS4 (34%).
Bei den 315 RAS-Wildtyp-Tumoren waren die Häufigkeiten: CMS1 (12%), CMS2 (41%), CMS3 (11%), CMS4 (34%). Die CMS-Verteilung bei rechts- versus (vs.) linksseitigen Primärtumoren war: CMS1 (27% vs. 11%), CMS2 (28% vs. 45%), CMS3 (10% vs. 12%), CMS4 (35% vs. 32%).
Unabhängig von der Behandlung war CMS ein starker prognostischer Faktor für die Gesamtansprechrate (ORR) (p = 0,051), das progressionsfreie Überleben (PFS, p < 0,001) und das OS (p < 0,001). In der RAS-Wildtyp-Population war das in CMS4 beobachtete OS signifikant günstiger für FOLFIRI-Cetuximab als für FOLFIRI-Bevacizumab. In CMS3 zeigte das OS einen Trend zugunsten des Cetuximab-Arms, während das OS in CMS1 und CMS2 unabhängig von der zielgerichteten Therapie vergleichbar war.
Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass die CMS-Klassifizierung innerhalb der FIRE-3-Studie als signifikant prognostisch wertvoll bestätigt werden konnte. Auch in CMS4 war sie prädiktiv für das Ergebnis und begünstigte FOLFIRI plus Cetuximab bei RAS-Wildtyp-Tumoren. Obwohl in CMS2 eine signifikant höhere ORR für FOLFIRI plus Cetuximab festgestellt wurde, führte dies nicht zu einem Unterschied im PFS oder OS im Vergleich zur Bevacizumab-Gruppe. Aus klinischer Sicht scheinen CMS jedoch nicht von überragendem Wert für die Auswahl von Patienten zu sein, die optimal mit Anti-EGFR- oder Anti-VEGF-Wirkstoffen behandelt werden. Insgesamt kamen die Autoren zu dem Schluss, dass die CMS-Klassifizierung zum gegenwärtigen Zeitpunkt keinen Einfluss auf die klinische Entscheidungsfindung hat.
Die klinische Studie wurde von der Merck KGaA, Darmstadt, Deutschland, und der Pfizer GmbH, Deutschland, finanziert. Die Finanzierung des Transkriptom-basierten Microarrays für die Genexpression unter Verwendung des Xcel® Array kam von ALMAC Ltd, Belfast, UK. Die Finanzierung für die FoundationOne®-basierte Sequenzierungsanalyse (MSI) wurde von der Roche Pharma AG, Grenzach, Deutschland, bereitgestellt.
Zitat
1Guinney J, et al. Nat Med 2015; 21: 1350-1356.