Diskussion
Menschliche Patienten mit stark erhöhten Blutdruckwerten werden mit einer aggressiveren antihypertensiven Behandlung (d.h., höhere Medikamentendosen oder mehrere Medikamente, die gleichzeitig verabreicht werden) als Patienten mit moderaten Blutdruckerhöhungen.15 Ziel der antihypertensiven Behandlung ist es, so schnell wie möglich eine wirksame Kontrolle des Blutdrucks zu erreichen und dabei nur wenige unerwünschte Wirkungen hervorzurufen, um das Risiko einer (weiteren) TOD zu verringern. Vorhersagen über die Dosis, die erforderlich ist, um eine wirksame Blutdruckkontrolle bei einem einzelnen Patienten zu erreichen, könnten dabei helfen, und in Humanstudien wurden Anstrengungen unternommen, um Vorhersagen über das Ansprechen auf verschiedene Klassen blutdrucksenkender Medikamente zu treffen.16-18
In der vorliegenden Studie benötigten Katzen mit einem höheren Blutdruck bei der Vorstellung eine höhere Dosis Amlodipin, um den Blutdruck auf ein akzeptables Niveau zu senken. Darüber hinaus war die mit der Amlodipin-Behandlung verbundene Senkung des SBP unabhängig und positiv mit dem Vorbehandlungs-SBP und der Amlodipin-Plasmakonzentration verbunden. Die Verabreichung einer höheren Dosis in mg/kg war mit proportional höheren Amlodipin-Plasmakonzentrationen verbunden. Dieses Ergebnis deutet darauf hin, dass es unwahrscheinlich ist, dass die Dosis, die erforderlich ist, um bei der Mehrheit der Katzen eine wirksame Blutdruckkontrolle mit Amlodipin zu erreichen, durch individuelle Schwankungen in der Pharmakokinetik von Amlodipin oder die Compliance des Besitzers erklärt werden kann. Es ist jedoch bemerkenswert, dass nur Katzen mit akzeptabler Kontrolle in diese Studie aufgenommen wurden, und es kann nicht ausgeschlossen werden, dass die Compliance eine Rolle bei Katzen spielt, die nicht auf höhere Dosen ansprechen, wie z. B. Katzen, die eine Dosis von 2,5 mg q24h benötigen, oder die zusätzliche Medikamente wie Benazepril benötigen. Die gleiche direkte Korrelation zwischen der Amlodipin-Plasmakonzentration und der Blutdrucksenkung besteht auch bei Menschen und Ratten.8, 19
Der Blutdruck vor der Behandlung war unabhängig von der absoluten Blutdrucksenkung unter antihypertensiver Behandlung. Dies könnte mit den verwendeten klinischen Protokollen erklärt werden. Während bei menschlichen Hypertonikern spezifische Blutdruckziele für verschiedene klinische Situationen beschrieben wurden,2 war das Ziel für alle an der aktuellen Studie teilnehmenden Katzen ein SBP von <160 mmHg. Die stärkere Senkung des Blutdrucks könnte daher durch einen höheren Blutdruck zu Beginn der Studie erklärt werden. Es ist jedoch wahrscheinlich, dass weitere Faktoren eine Rolle spielen. In Studien an menschlichen Patienten wurde beschrieben, dass der Blutdruck bei schwerer Hypertonie stärker auf Amlodipin anspricht.17 Dies könnte darauf hindeuten, dass bei schwerer Hypertonie ein erhöhter peripherer Widerstand eine größere Rolle in der Pathophysiologie der Hypertonie spielt.17 Amlodipin senkt den Blutdruck, indem es auf die glatten Gefäßmuskelzellen einwirkt, und die direkte Korrelation zwischen Blutdruckabfall und Amlodipin-Plasmakonzentration könnte darauf hindeuten, dass ein erhöhter systemischer Gefäßwiderstand (teilweise) für die Blutdruckerhöhung bei Katzen verantwortlich ist.
Katzen, die eine Dosissteigerung auf 1,25 mg benötigten, hatten eine signifikant niedrigere Plasmakaliumkonzentration. Die Plasmakaliumkonzentration wird durch das RAAS und die Nieren reguliert, und es gibt mehrere mögliche Erklärungen für den Befund einer niedrigeren Plasmakaliumkonzentration bei weniger gut reagierenden Katzen. Eine Erklärung könnte sein, dass bei Katzen der Gruppe B eine stärkere Aktivierung des RAAS auftrat als bei Katzen der Gruppe A. Die Aktivierung des RAAS ist bei hypertensiven Katzen unterschiedlich ausgeprägt13 , und ACE-Hemmer zeigen eine relativ geringe Wirksamkeit. Dies bedeutet, dass reninabhängige Mechanismen, obwohl sie möglicherweise beteiligt sind, wahrscheinlich nicht die Hauptursache für Bluthochdruck bei Katzenpatienten sind. Bei Katzen, die zur Behandlung ihrer Hypertonie hohe Dosen von Amlodipin benötigen, sollten andere mögliche Ursachen für die Hypertonie, die mit einer niedrigen Plasmakaliumkonzentration einhergehen, untersucht werden, z. B. eine nicht reninabhängige Erhöhung der Plasma-Aldosteronkonzentration. Die gemeldete Inzidenz von primärem Hyperaldosteronismus bei Katzen nimmt zu,20 möglicherweise weil die Krankheit stärker ins Bewusstsein gerückt ist. In der vorliegenden Studie wurde Aldosteron bei Katzen nicht gemessen, und abdominale Ultraschalluntersuchungen wurden nicht routinemäßig durchgeführt, so dass unklar ist, ob diese Krankheit eine Rolle spielte. Es ist anzumerken, dass die Mehrheit der in diese Studie einbezogenen Katzen gleichzeitig an einer CKD litt. Hypokaliämie ist bei Katzen mit CKD relativ häufig und könnte auf eine verringerte Kaliumaufnahme oder einen erhöhten Kaliumverlust über den Urin zurückzuführen sein.21 Die hypertensiven Katzen in dieser Studie hatten eine vergleichbare Nierenfunktion, und der Anteil der Katzen mit CKD und der Katzen mit IRIS CKD-Stadium 2 war in beiden Gruppen gleich (Tabelle 1), was darauf schließen lässt, dass das CKD-Stadium keinen Einfluss auf die beobachtete antihypertensive Reaktion hatte. Eine andere Erklärung könnte in der Niere liegen. Mehrere Transporter fungieren als Regulatoren des Säure-Basen-Gleichgewichts, des Blutvolumens und des Blutdrucks, und Defekte oder Störungen in diesen Transportern, entweder aufgrund einer Nierenerkrankung oder aufgrund genetischer Mutationen, könnten zur Hypertonie beitragen.22, 23 Veröffentlichungen zur Genetik der Hypertonie bei Katzen fehlen derzeit.
Keine der anderen klinischen und biochemischen Variablen sagte die erforderliche Dosis von Amlodipin voraus. Die Plasmakreatininkonzentration unterschied sich nicht signifikant zwischen den in diese Studie einbezogenen Gruppen und diente nicht als Prädiktor für die antihypertensive Reaktion. Bei den meisten Menschen mit Bluthochdruck wird eine essenzielle Hypertonie diagnostiziert, im Gegensatz zu Katzen, von denen die meisten eine Nierenerkrankung haben. Eine CKD erhöht das Risiko für eine Katze, an Bluthochdruck zu erkranken, erheblich11. Bei der Mehrheit der in die aktuelle Studie einbezogenen Katzen (45/59 Katzen in Gruppe A und 26/41 Katzen in Gruppe B) wurde eine CKD diagnostiziert. Bei den anderen Katzen wurde von einer idiopathischen Hypertonie ausgegangen, da keine andere Grunderkrankung diagnostiziert wurde. Es ist jedoch möglich, dass ein Teil dieser Katzen an einer nicht azotämischen CKD litt. Es wurde keine Korrelation zwischen Kreatinin und SBP-Antwort festgestellt, im Gegensatz zu dem, was beim Menschen beschrieben wurde.2 Dies könnte möglicherweise dadurch erklärt werden, dass die Katzenpopulation in Bezug auf die Nierenfunktion homogener ist als die menschliche Population, da die meisten Katzen mit Bluthochdruck an CKD leiden,1 während beim Menschen CKD nur eine Minderheit der Bluthochdruckfälle ausmacht.2 Eine alternative Erklärung könnte sein, dass gewohnheitsmäßiges Trinken und Dialyse beim Menschen zur Flüssigkeitsbelastung beitragen, während CKD bei der Katze mit Dehydratation oder Hypovolämie einhergeht, was tendenziell zu einem niedrigeren Blutdruck führt.24
Katzen, die letztlich eine höhere Dosis benötigten, um ihren Blutdruck angemessen zu kontrollieren, hatten bei der Vorstellung einen signifikant höheren Blutdruck, aber beide Gruppen hatten einen vergleichbaren SBP, wenn eine normotensive Kontrolle erreicht war. Da ein unabhängiger Zusammenhang zwischen der absoluten Senkung des Blutdrucks und der Amlodipin-Plasmakonzentration bestand, könnte man annehmen, dass Katzen mit einem höheren Blutdruck bei der Erstvorstellung sofort mit einer höheren Amlodipin-Dosis behandelt werden sollten. Auf der Grundlage des Zusammenhangs zwischen dem Blutdruck bei der Untersuchung und der erforderlichen Dosis würde die vorgeschlagene Anfangsdosis für Katzen mit einem Blutdruck von ≥200 mmHg 1,25 mg Amlodipin täglich betragen. In der Literatur finden sich Fallberichte über schwere Hypotonie nach einer Amlodipin-Überdosierung beim Menschen25 , weshalb empfohlen wird, den Blutdruck des Patienten 1 Woche nach Beginn der Medikation zu überwachen. Die Beziehung zwischen der Amlodipin-Plasmakonzentration und der absoluten Senkung des SBP wurde bei der Katze nicht untersucht, und es müssen Studien zur Untersuchung der Sicherheitsspanne von Amlodipin sowie pharmakokinetische und pharmakodynamische (PK/PD) Studien durchgeführt werden, um dies zu bestätigen.
Diese Studie weist eine Reihe von Einschränkungen auf. Erstens wurden die Katzen für diese Studie auf der Grundlage historisch erfasster Daten ausgewählt, was bedeutet, dass für die meisten Probanden potenziell wichtige klinische Informationen wie der Zeitpunkt der letzten Einnahme fehlten, so dass sie nicht in die statistischen Analysen einbezogen werden konnten. Es ist jedoch davon auszugehen, dass die Plasmakonzentrationen bei den in diese Studie einbezogenen Katzen bereits den Steady-State erreicht haben, was bedeuten könnte, dass der Zeitpunkt der letzten Verabreichung eine weniger wichtige Information darstellt. Zweitens wurden bei den Katzen nur dann Blutproben entnommen, wenn es eine klinische Indikation dafür gab. Das bedeutet, dass wir nicht sicher sein können, ob die Katzen, die eine Dosiserhöhung von 0,625 auf 1,25 mg/Tag benötigten, das Medikament zum Zeitpunkt der Dosiserhöhung auch wirklich erhielten. Allerdings wiesen die Katzen, die eine Dosis von 1,25 mg/Tag erhielten, auch eine doppelt so hohe Amlodipin-Konzentration im Blut auf wie die Katzen, die 0,625 mg erhielten, und die Katzen, die 1,25 mg benötigten, um ihren Blutdruck angemessen zu kontrollieren, hatten bei der Vorstellung ebenfalls einen deutlich höheren Blutdruck. Dies macht es weniger wahrscheinlich, dass die Compliance bei den weniger gut reagierenden Katzen ein Problem war. Die Tatsache, dass ein direkter Zusammenhang zwischen oraler Dosis und Plasmakonzentration besteht, wobei eine Verdopplung der Amlodipin-Dosis zu einer Verdopplung der Plasmakonzentration führt, deutet darauf hin, dass Unterschiede in der oralen Bioverfügbarkeit bei der relativen Resistenz bestimmter Katzen keine Rolle zu spielen scheinen.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Katzen, die eine höhere Amlodipin-Dosis benötigen, um einen Ziel-SBP von <160 mmHg zu erreichen, bei der Diagnose ihrer Hypertonie einen höheren SBP und eine niedrigere Plasma-Kaliumkonzentration aufweisen. Das klinische Ansprechen, gemessen an der Senkung des Blutdrucks, korreliert mit der Amlodipin-Plasmakonzentration und dem Blutdruck zum Zeitpunkt der Hypertonie-Behandlung. Katzen mit einem höheren Blutdruck bei der Vorstellung könnten von einer höheren Anfangsdosis Amlodipin profitieren. Auf der Grundlage der Daten dieser Studie könnte eine Dosis von 1,25 mg Amlodipin für die Therapie der systemischen Hypertonie bei Katzen mit einem SBP ≥200 mmHg bei der Diagnose in Betracht gezogen werden. Zukünftige Arbeiten sind notwendig, um zu untersuchen, ob es einen Unterschied in den pathophysiologischen Mechanismen gibt, die den Bluthochdruck bei den Katzen, die gut ansprechen, und den Katzen, die weniger gut ansprechen, verursachen.