Die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) hat Testosteronundecanoat als Injektionspräparat (Aveed, Endo Pharmaceuticals) für die Behandlung von Männern mit Hypogonadismus zugelassen, allerdings mit einem Warnhinweis und sehr starken Verschreibungseinschränkungen.
Aveed ist eine lang wirkende Depotformulierung von Testosteron in Rizinusöl und Benzylbenzoat. Es bietet ein neuartiges Dosierungsschema mit einer einzigen intramuskulären Injektion von 3 ml (750 mg), die einmal zu Beginn der Therapie, nach 4 Wochen und danach alle 10 Wochen verabreicht wird.
Die Zulassung folgt auf drei frühere Ablehnungen von Aveed durch die FDA aufgrund von Sicherheits- und Risiko/Nutzen-Bedenken und erfolgt nur einen Monat, nachdem die FDA angekündigt hat, dass sie Daten zur kardiovaskulären Sicherheit für alle Testosteronpräparate untersucht.
Die FDA verlangt, dass das Etikett von Aveed einen Warnhinweis zu den Risiken einer schweren Lungenöl-Mikroembolie (POME) und einer Anaphylaxie enthält, und stellt das Produkt nur im Rahmen eines eingeschränkten Vertriebssystems zur Verfügung, das als Risikobewertungs- und -minderungsstrategie (REMS) bekannt ist, um sicherzustellen, dass es nur bei Männern verwendet wird, bei denen der Nutzen die Risiken überwiegt.
Aber ein Experte, Bradley D. Anawalt, MD, Chefarzt am University of Washington Medical Center in Seattle, sagte gegenüber Medscape Medical News, dass er – trotz der kardiovaskulären Bedenken, die seiner Meinung nach weitere Untersuchungen erfordern – die Zulassung begrüßt. Aveed biete Männern mit wirklich niedrigem Testosteronspiegel und Hypogonadismus eine bequemere Behandlungsmöglichkeit als die derzeit verfügbaren Präparate und habe weitere potenzielle Vorteile, bemerkte er.
REMS überarbeitet; Vorteile von Aveed gegenüber anderen Produkten
Die REMS schreibt vor, dass Patienten nach der Injektion 30 Minuten lang beobachtet werden müssen, um schwere POME oder Anaphylaxie auszuschließen, dass Gesundheitseinrichtungen und Anbieter speziell zertifiziert sein müssen, um Aveed verschreiben und abgeben zu dürfen, und dass sie über Geräte und geschultes Personal vor Ort verfügen müssen, um solche Notfälle zu bewältigen.
Endo Pharmaceuticals ist verpflichtet, die Wirksamkeit der REMS zu bewerten und der Behörde regelmäßig über die Ergebnisse zu berichten.
„Ich werde es verschreiben. Ich denke, dass viele Männer es wegen der Bequemlichkeit bevorzugen werden“, sagte Dr. Anawalt gegenüber Medscape Medical News und wies darauf hin, dass das Produkt in Europa und anderswo auf der Welt seit vielen Jahren sicher verwendet wird.
„Die Sicherheit bezieht sich auf Husten und die Sorge, dass das Öl, in dem das Testosteron suspendiert ist, in die Lunge embolisiert wurde. Vorübergehender Husten ist bei diesem Produkt eine seltene Nebenwirkung, die bei anderen injizierbaren Testosteronpräparaten nicht auftritt.“
Dr. Anawalt, der keine finanziellen Verbindungen zu Endo Pharmaceuticals oder einem anderen Unternehmen unterhält, fügte hinzu, dass Reaktionen an der Injektionsstelle bei Aveed selten sind, aber aufgrund der größeren injizierten Mengen etwas häufiger auftreten als bei anderen injizierbaren Testosteronpräparaten.
Und er sagte, dass Aveed „große Vorteile“ hat, darunter weniger Injektionen (etwa alle 2 bis 3 Monate), weniger Schwankungen des Testosteronspiegels und möglicherweise ein geringeres Risiko einer Erythrozytose.
Das letzte Mal lehnte die FDA Aveed im Mai 2013 ab, nachdem im April eine gemeinsame Sitzung des Beratenden Ausschusses für Reproduktionsmedizin und des Beratenden Ausschusses für Arzneimittelsicherheit und Risikomanagement stattgefunden hatte, in der die Mitglieder des Gremiums gleichmäßig mit 9:9 über die allgemeine Sicherheit des Testosteronersatzes und mit 17:1 gegen die Angemessenheit der REMS stimmten, die das Unternehmen damals vorgeschlagen hatte.
In einer Erklärung, die Medscape Medical News zur Verfügung gestellt wurde, sagte die FDA, dass sie „die Empfehlungen des gemeinsamen beratenden Ausschusses sorgfältig geprüft hat und Aveed mit einem Warnhinweis genehmigt hat, um die Angehörigen der Gesundheitsberufe über die Risiken von schweren POME und Anaphylaxie zu informieren.“ Das REMS für die Zulassung ist restriktiver als das, was das Unternehmen ursprünglich vorgeschlagen hatte, fügte es hinzu, mit „Elementen zur Gewährleistung einer sicheren Anwendung, um … Risiken zu beherrschen.“
Herz-Kreislauf-Risiken: Eine neue Besorgnis?
Am selben Tag, an dem Endo die FDA-Zulassung bekannt gab, sandte die Verbraucherschutzorganisation Public Citizen einen Brief an FDA-Kommissarin Margaret Hamburg, MD, mit der Bitte, die Entscheidung rückgängig zu machen, und wies darauf hin, dass seit der Sitzung des Beratungsgremiums kardiovaskuläre Bedenken hinsichtlich der Verwendung von Testosteron aufgekommen sind.
Die Untersuchung der kardiovaskulären Sicherheit aller Testosteronpräparate durch die FDA wurde durch die jüngste Veröffentlichung von zwei Studien ausgelöst, die nahelegen, dass Männer, die Testosteron einnehmen, ein erhöhtes Risiko für Tod, Herzinfarkt oder ischämischen Schlaganfall haben.
„Es ist wahrscheinlich, wenn nicht sogar sicher, dass das Votum gegen die Sicherheit noch größer ausgefallen wäre, wenn die damals bekannten kardiovaskulären Risiken vorgestellt und diskutiert worden wären“, schreibt der Gründer und leitende Berater der Public Citizen Health Research Group, Sidney M. Wolfe, MD.
Am 25. Februar hatte Public Citizen eine Petition eingereicht, um einen Warnhinweis auf allen Testosteronprodukten anzubringen und die Entscheidung über die Zulassung von Aveed zu verzögern.
Auf eine diesbezügliche Anfrage erklärte die FDA gegenüber Medscape Medical News, dass sie „alle relevanten Daten, einschließlich neuer Veröffentlichungen“ prüfe. Der FDA liegen keine Beweise vor, die darauf hindeuten, dass sich die kardiovaskulären Risiken, wenn überhaupt, bei der Anwendung von Aveed von denen anderer zugelassener Testosteronprodukte unterscheiden.“
Dr. Anawalt stimmt dem zu. „Ich glaube, dass der jüngste Wirbel um die Besorgnis über ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko bei der Testosterontherapie unbegründet ist. Die Daten stützen nicht die jüngsten Schlussfolgerungen, dass Testosteron das kardiovaskuläre Risiko erhöhen könnte“, sagte er gegenüber Medscape Medical News.
Er fügte hinzu, dass eine hochdosierte Testosterontherapie zwar das Risiko kardiovaskulärer Ereignisse bei älteren, gebrechlichen Männern oder Männern mit etablierten kardiovaskulären Erkrankungen erhöhen könnte, „aber das bleibt durch gute klinische Studien unbewiesen.
Er sagte auch gegenüber Medscape Medical News: „Die Überprüfung durch die FDA wird hilfreich sein, wenn sie öffentlich finanzierte, wissenschaftlich fundierte klinische Studien anregt, in denen Testosteron und Placebo bei Männern mit Hypogonadismus verglichen werden.“
„In der Zwischenzeit sollten Ärzte Männer mit Symptomen, Anzeichen und biochemischen Beweisen für männlichen Hypogonadismus weiterhin mit physiologischen Dosen von Testosteron behandeln.“ Aber „Ärzte sollten vorsichtig sein, wenn es darum geht, Männern Testosteron zu verschreiben, nur weil sie niedrige bis niedrig-normale Testosteronwerte haben“, schloss er.
Dr. Anawalt und Dr. Wolfe haben keine relevanten finanziellen Beziehungen angegeben.