Gastroenterologie und Hepatologie

INTRODUKTION

Die intrahepatische Cholestase der Schwangerschaft (ICP) ist eine Schwangerschaftslebererkrankung, die durch Pruritus und Cholestase gekennzeichnet ist. Sie tritt normalerweise im zweiten oder dritten Trimester auf und verschwindet nach der Entbindung. Die erste Beschreibung des Zusammenhangs zwischen Schwangerschaft und Cholestase stammt von Ahlfeld1 aus dem Jahr 1883 und später von Eppinger2 aus dem Jahr 1937. Doch erst in den 1950er Jahren erschienen Veröffentlichungen, in denen die klinischen Merkmale dieser Erkrankung detailliert beschrieben wurden. Für diese Krankheit wurden verschiedene Bezeichnungen vorgeschlagen: Gelbsucht in der Spätschwangerschaft, rezidivierende Schwangerschaftsgelbsucht oder geburtshilfliche Cholestase. Der Begriff ICD ist derzeit der am häufigsten verwendete. Trotz intensiver klinischer und experimenteller Forschung, um die an der Entstehung beteiligten Mechanismen zu erkennen, ist die Pathogenese nach wie vor unbekannt.

INZIDENZ

Die Inzidenz von ICD variiert je nach untersuchtem geographischen Gebiet und reicht von 1-2/10.000 Schwangerschaften in den Vereinigten Staaten, Asien und Australien bis zu 10-200/10.000 Schwangerschaften in Europa3,4. 3,4 Diese Schwankungen können Unterschiede in der Anfälligkeit verschiedener ethnischer Gruppen widerspiegeln. Die höchste Inzidenz findet sich in Chile und Bolivien mit 5-15 % der Schwangerschaften, insbesondere bei den Auracan-Indianern (24 %), sowie in Skandinavien und den baltischen Ländern (1-2 %)4-6. In einigen Ländern, z. B. Schweden und Chile, wurde sogar ein saisonaler Einfluss beschrieben, mit höheren Raten im November. Dies deutet auf den Einfluss von Umweltfaktoren hin, die nicht genau bekannt sind5,7. ICD tritt bei Frauen jeden Alters auf, sowohl bei Erstgebärenden als auch bei Mehrgebärenden, insbesondere bei Mehrlingsschwangerschaften, und kann bei nachfolgenden Schwangerschaften wieder auftreten.

Es gibt eine gewisse familiäre Komponente: Es wurde über ein 12-fach erhöhtes Risiko berichtet, dass die Schwestern betroffener Patientinnen an der Krankheit erkranken.8.

PATHOGENIE

Die Ätiopathogenese der ICD ist noch nicht vollständig geklärt. Die familiäre Assoziation der Krankheit und ihr unterschiedliches Auftreten in verschiedenen geografischen Regionen deuten stark auf eine Interaktion von genetischen und umweltbedingten Faktoren hin.

Genetische Faktoren

Die Beteiligung genetischer Faktoren an der Entwicklung der ICD wird durch mehrere gut belegte Phänomene unterstützt. Dazu gehören die hohe Inzidenz der Störung in bestimmten ethnischen Gruppen in Chile und Bolivien,9,10 der rezidivierende Charakter der Störung8,11 und die Anfälligkeit der betroffenen Frauen für Progesteron (siehe unten). Die normale Gallensekretion hängt von der Integrität einer Reihe von Membrantransportersystemen in Hepatozyten und Cholangiozyten ab (Tabelle 1)6,12,13. Der Transport der drei wichtigsten Gallenlipide (Gallensäuren, Phosphatidylcholin und Cholesterin) durch die kanalikuläre Membran der Hepatozyten in die Galle wird durch Adenosintriphosphat (ATP)-abhängige Pumpen, so genannte ATP-bindende Kassetten (ABC)-Transporter, vermittelt14 . Die beiden wichtigsten Transporter sind ABCB4 (früher bekannt als Multidrug Resistance Gen 3, MDR3), der für die Translokation von Phosphatidylcholin (dem wichtigsten Phospholipid) durch die hepatokanalikuläre Membran15 verantwortlich ist, und die Gallensäuretransportpumpe ABCB11 (früher bekannt als BSEP), die das wichtigste kanalikuläre System darstellt, das am Transport konjugierter Gallensäuren beteiligt ist16 (Abbildung 1). Vor fast einem Jahrzehnt wurden die ersten Mutationen des ABCB4-Gens in einem heterozygoten Zustand in einer großen blutsverwandten Familie beschrieben, in der bei einigen Frauen während der Schwangerschaft Cholestasen auftraten17,18. Seitdem wurde die Beteiligung des ABCB4-Gens an der Pathogenese der Krankheit in mehreren Studien bestätigt; mehr als 10 heterozygote Mutationen wurden bei Patienten mit ICD aus verschiedenen geografischen Gebieten beschrieben18,19-24. Studien haben weder ein spezifisches Vererbungsmuster noch Assoziationen dieser Entität mit dem Histokompatibilitätsbindungssystem (HLA) identifiziert.

Abbildung 1. Die ABC-Transporter, deren Funktion gut bekannt ist, sind in der kanalikulären Membran auf der linken Seite dargestellt. Die kanalikuläre Membran auf der rechten Seite zeigt das Heterodimer von ABCG5 und ABCG8. (Entnommen aus Oude Elferink.)

Hormonelle Faktoren

– Östrogene. Sie sind sowohl unter klinischen als auch unter experimentellen Bedingungen eine bekannte Ursache für Cholestase, und ihre pathogene Rolle bei ICD ist sehr wahrscheinlich25. ICD tritt hauptsächlich im dritten Trimester auf, wenn die Östrogenkonzentration im Serum am höchsten ist. Außerdem tritt diese Entität häufiger bei Zwillings- oder Mehrlingsschwangerschaften auf, die mit höheren zirkulierenden Östrogenwerten verbunden sind als Nicht-Mehrlingsschwangerschaften26. 26 Darüber hinaus wurde gezeigt, dass eine Cholestase experimentell durch die Verabreichung von Östrogenen, hauptsächlich Ethinylestradiol, bei nicht schwangeren Frauen, die zuvor einen ICD während einer Emba erlitten hatten, ausgelöst werden kann-27,28. Einige Patientinnen sind möglicherweise anfälliger für die cholestatischen Wirkungen von Östrogenen oder haben spezifische genetisch bedingte Defekte im Östrogenstoffwechsel25.

TABLE I. An der primären Gallenbildung beteiligte Transporter

– Progesteron. ICD kann auch mit Veränderungen im Progesteron-Stoffwechsel in Verbindung gebracht werden, und die Verabreichung von Progesteron kann ein Risikofaktor für diese Krankheit sein29-31. Einige genetisch prädisponierte Patientinnen mit ICD weisen erhöhte Spiegel sulfatierter Progesteron-Metaboliten auf, was möglicherweise auf einen verstärkten Abbauprozess aufgrund eines veränderten Stoffwechsels zurückzuführen ist. Diese Metaboliten können die hepatischen Transportersysteme sättigen, die für die biliäre Ausscheidung dieser Verbindungen verwendet werden. Eine Studie zeigte, dass die orale Verabreichung von Progesteron (900-1.200 mg/Tag) im dritten Trimester der Schwangerschaft mit erhöhten Gallensäuren und Alanin-Aminotransferase (ALT)31 verbunden war. Eine weitere Studie von Back et al32 , an der 50 französische Frauen mit ICD teilnahmen, ergab, dass 64 % (32 Patientinnen) mit oralem Progesteron behandelt worden waren, um eine Frühgeburt zu verhindern. Die Ergebnisse dieser Studien legen nahe, dass eine Progesteron-Behandlung bei Frauen mit ICD in der Vorgeschichte vermieden werden sollte und dass das Medikament sofort abgesetzt werden sollte, wenn während der Schwangerschaft eine Cholestase auftritt.

Umweltfaktoren

Einige Merkmale der ICD lassen vermuten, dass neben genetischen Faktoren auch ein oder mehrere exogene oder umweltbedingte Faktoren an der Krankheit beteiligt sein müssen. Obwohl ein ICD-Rezidiv bei Mehrgebärenden häufig vorkommt (45-70 %), tritt es also nicht durchgängig auf30,33. 30,33 Obwohl das Risiko eines erneuten Auftretens bei Patientinnen, die die Krankheit in ihrer ersten Schwangerschaft hatten, höher ist, kann die Störung bei einigen Frauen auch nach asymptomatischen Schwangerschaften auftreten34. 34 Darüber hinaus kann die klinische und biochemische Ausprägung der ICD während einer einzelnen Schwangerschaft schwanken und auch bei nachfolgenden Schwangerschaften variieren. Schließlich wurden, wie bereits erwähnt, in Schweden und Finnland saisonale Schwankungen in der Inzidenz von ICD beschrieben, mit einer höheren Häufigkeit in den Wintermonaten7,37, und in Schweden und Chile wurde in den letzten Jahren ein Rückgang der Inzidenz beobachtet7,33.

Andere beteiligte Faktoren

In einer kürzlich durchgeführten Studie bewerteten Reyes et al38 den möglichen Einfluss von Ernährungsfaktoren auf die Pathophysiologie von ICD und beschrieben Selenmangel als einen möglichen Kofaktor bei der Entwicklung dieser Krankheit. Dieselbe chilenische Gruppe hat erst kürzlich eine Arbeit veröffentlicht, in der eine erhöhte Darmdurchlässigkeit als weiterer möglicher pathogener Faktor beschrieben wird39 . Die Autoren untersuchten die intestinale Permeabilität bei 20 schwangeren Frauen mit ICD, indem sie die Ausscheidung von Saccharose im Urin und das Lactulose/Manitol-Verhältnis im Urin nach einer oralen Standardüberlastung bestimmten und mit den Werten von 22 normalen schwangeren Frauen und 29 nicht schwangeren Frauen verglichen. Die intestinale Permeabilität war bei schwangeren Frauen mit ICD signifikant höher als in den anderen Gruppen (p

Das Hauptsymptom von ICD ist Juckreiz, der den Laboranomalien vorausgehen kann40. Sie tritt in der Regel im dritten Trimester der Schwangerschaft nach der 30. Woche auf, kann aber auch schon früher, nämlich in der sechsten Woche, beginnen41,42. 41,42 Juckreiz tritt hauptsächlich an den Handflächen und Fußsohlen auf, kann sich aber auch auf den Rumpf, die Gliedmaßen, die Augenlider und in schweren Fällen sogar auf die Mundhöhle ausweiten. Sie verschlimmern sich auch nachts und beeinträchtigen die Schlafqualität. Bauchschmerzen im rechten Hypochondrium, Übelkeit und Erbrechen sind selten. Ebenso sind Enzephalopathie und andere Stigmata des Leberversagens ungewöhnlich und ihr Vorhandensein sollte auf andere Ursachen einer Lebererkrankung hinweisen. Die körperliche Untersuchung ist unspezifisch, kann aber gelegentlich Kratzwunden aufgrund von Juckreiz zeigen. Gelbsucht tritt in 10-15 % der Fälle30 auf, erscheint etwa 2 Wochen nach Beginn des Juckreizes und verschwindet rasch innerhalb von 1-40 Tagen nach der Geburt. Eine isolierte Gelbsucht ohne Juckreiz ist selten, und andere Ursachen müssen umgehend ausgeschlossen werden.

Labordaten

Die Serum-Gesamtgallensäurekonzentration – gemessen mit einer enzymatischen Methode – ist bei ICD im Vergleich zu der einer Frau mit normaler oder nicht schwangerer Schwangerschaft (> 10 µmol/l) erhöht und kann die erste und einzige Laboranomalie sein32,33,43. Die Cholsäure ist stärker erhöht als andere Chenodeoxycholsäuren, was zu einem erhöhten Verhältnis von Cholsäure zu Chenodeoxycholsäure im Vergleich zu Schwangeren ohne ICD44 führt. Tatsächlich sind die empfindlichsten Prädiktoren vor dem Auftreten von Symptomen ein erhöhter Cholsäurewert im Serum oder ein Cholsäure/Chenodesoxycholsäure-Verhältnis > 145. Andere unspezifische Laborbefunde sind Veränderungen, die eine Cholestase widerspiegeln. Das Gesamtbilirubin ist mäßig erhöht (46. In einem solchen Fall muss eine Differentialdiagnose mit akuter Virushepatitis oder ischämischer Hepatitis als Folge eines akuten Budd-Chiari-Syndroms in Betracht gezogen werden. Schließlich kann die Prothrombinzeit, obwohl sie in der Regel normal ist, durch Vitamin-K-Mangel aufgrund von Cholestase oder der Einnahme von Gallensäurechelatoren wie Cholestyramin47 verändert sein.

DIAGNOSE

Die meisten Frauen werden im zweiten oder dritten Trimester der Schwangerschaft diagnostiziert. Die ICD-Diagnose basiert auf dem Vorhandensein von Juckreiz in Verbindung mit erhöhten Gallensäuren (> 10 µmol/l) und/oder Transaminasen und dem Fehlen von Krankheiten, die ähnliche Symptome verursachen können. Das Kardinalsymptom Juckreiz hilft, ICD von anderen Arten von Lebererkrankungen zu unterscheiden, die ähnliche Laborwerte aufweisen können (wie das HELLP-Syndrom oder die Präeklampsie). Darüber hinaus ist das vollständige Verschwinden von Juckreiz und biochemischen Veränderungen nach der Entbindung entscheidend für die Diagnose von ICD. Der abdominale Ultraschall zeigt ein normales Leberparenchym und einen nicht dilatierten Gallengang. Eine Leberbiopsie ist nur in seltenen Fällen notwendig, um die Diagnose zu bestätigen. Die häufigsten histopathologischen Befunde sind das Vorhandensein von Gallenpigmenten in den Hepatozyten und Canaliculi, vor allem im zentrolobulären Bereich, mit geringer entzündlicher Infiltration in den Pfortaderräumen und Hyperplasie der Küpfferzellen.

Die Differentialdiagnose sollte vor allem bei akuter viraler und medikamentös induzierter Hepatitis mit cholestatischer Komponente gestellt werden. In Fällen ohne Gelbsucht müssen andere Ursachen für primären kutanen Pruritus wie Schwangerschaftsherpes, Impetigo herpetiformis, papulöse Dermatitis der Schwangerschaft und pruriginöse Follikulitis ausgeschlossen und ein Dermatologe konsultiert werden48.

EVOLUTIONMaternale Prognose

Die Schwere des Pruritus und die biochemischen Veränderungen können in den letzten Wochen der Schwangerschaft variieren. Bei schwerer Cholestase kann es zu Steatorrhoe kommen, die aufgrund der Malabsorption fettlöslicher Vitamine zu einem Vitamin-K-Mangel führt. Dies kann durch die Verabreichung von Anionenaustauscherharzen wie Cholestyramin verschlimmert werden. Dies ist wichtig wegen des Risikos einer postpartalen Blutung und der Notwendigkeit, eine Hypoprothrombinämie zu korrigieren. Die mütterliche Prognose ist bei ICD gut. Der Juckreiz bessert sich unmittelbar nach der Entbindung und verschwindet in der Regel innerhalb weniger Tage vollständig, obwohl er in Ausnahmefällen noch einige Wochen anhalten kann. Auch die biochemischen Veränderungen normalisieren sich in weniger als einem Monat nach der Entbindung35,36. 35,36 ICD ist keine Gegenanzeige für das Stillen. Mütter, die eine ICD erlitten haben, können in bis zu 60-70 % der Fälle bei nachfolgenden Schwangerschaften eine rezidivierende Cholestase unterschiedlichen Schweregrades entwickeln. Das Risiko einer Cholelithiasis aufgrund von Cholesterinsteinen ist 2-7 mal höher.3,5,49

. Abgesehen von diesen Assoziationen ging man bisher davon aus, dass die ICD keine signifikanten hepatischen oder biliären Folgen für die Mutter hat. Vor kurzem wurde jedoch eine Arbeit veröffentlicht, die diese Annahme in Frage stellt. Ropponen et al50 untersuchten in dieser retrospektiven Fall-Kontroll-Studie das Risiko einer hepatobiliären Erkrankung in einer Kohorte von 21.008 Frauen: 10.504 mit einer ICD-Anamnese in den Jahren 1972 und 2000 (Fälle) und 10.504 mit einer normalen Schwangerschaft (Kontrollen). Die Ergebnisse der Studie zeigten eine signifikant höhere Inzidenz von nicht-alkoholischer Zirrhose, Gallensteinen, Cholezystitis und nicht-alkoholischer Pankreatitis bei Frauen mit ICD im Vergleich zu Kontrollpersonen. Die Autoren kommen zu dem Schluss, dass bei einigen ICD-Patienten das Risiko besteht, eine Zirrhose und andere schwere chronische Krankheiten zu entwickeln, was eine Überwachung ihrer Entwicklung erforderlich macht. Die Verabreichung oraler Kontrazeptiva an Frauen mit einer ICD in der Vorgeschichte kann zwar Juckreiz verursachen, führt aber nur selten zu einer rezidivierenden Cholestase, so dass nach Normalisierung des Leberprofils mit einer niedrig dosierten Östrogen-Kontrazeption begonnen werden kann. Allerdings sind 3-6 Monate nach Beginn der Behandlung weitere Leberfunktionstests erforderlich.

Fötale Prognose

Im Gegensatz zur günstigen Prognose für die Mutter birgt die ICD ein erhebliches Risiko für den Fötus5,32. Die wichtigsten Komplikationen sind Frühgeburtlichkeit, fetale Notlage, Mekoniumfärbung des Fruchtwassers und intrauteriner Tod. Die Inzidenz der Frühgeburt schwankt in den verschiedenen Studien stark (6-60 %) und spiegelt möglicherweise zum Teil die hohe Rate an Mehrlingsschwangerschaften wider, die bei Frauen mit ICD32 beobachtet wird. In einer Serie von 61 Kindern, die von Müttern mit ICD51 geboren wurden, betrug die Inzidenz der Frühgeburtlichkeit 100% bei Mehrlingsschwangerschaften und 41% bei Nicht-Mehrlingsschwangerschaften. Drei Säuglinge (5 %) starben. Das Risiko einer Frühgeburt scheint in umgekehrtem Verhältnis zum Gestationsalter und dem Auftreten von Pruritus zu stehen. Totgeburten treten selten vor dem letzten Schwangerschaftsmonat auf51 und ihre Inzidenz ist in Studien geringer (0,4-1,6 % der Fälle)5,32,43,52. Die Ursache dieses Phänomens ist unbekannt und wurde nicht mit der Schwere der mütterlichen Symptome, den traditionellen Anzeichen einer intrauterinen Hypoxie oder einer chronischen Plazenta-Malperfusion in Verbindung gebracht, da das Gewicht der Neugeborenen mit ihrem Gestationsalter übereinstimmt7. Es gibt keine ideale Methode für die fetale Überwachung bei ICD. Einige Gynäkologen empfehlen Nicht-Stress-Tests oder biophysikalische Überwachung. Es gibt jedoch keine Erkenntnisse, die das Risiko einer Totgeburt wirklich vorhersagen können40,53. Die hypothetische Nützlichkeit der Messung der Gesamtserumgallensäurekonzentration für die fetale Überwachung bei ICD wurde bereits vorgeschlagen52,54. In einer Studie mit 693 Frauen mit ICD stand die Wahrscheinlichkeit fetaler Komplikationen (definiert als Frühgeburt, asphykotische Ereignisse, Mekoniumfärbung von Fruchtwasser, Plazenta und Membranen) in direktem Zusammenhang mit der Gallensäurekonzentration, selbst nach Kontrolle anderer Risikofaktoren52. In dieser Studie wurden fötale Komplikationen erst bei Gallensäurewerten von 40 µmol/l beobachtet. Diese Ergebnisse müssen jedoch validiert werden, um die Sicherheit dieses Grenzwerts zu bestimmen. Außerdem kann diese Bestimmung selbst in Referenzlabors mehrere Tage dauern, was sie zu einem unpraktischen Instrument für eine sofortige Risikostratifizierung macht.

BEHANDLUNGMedikamentöse Behandlung

Zur Behandlung von ICD wurden mehrere Medikamente eingesetzt. Zu den Zielen der medikamentösen Behandlung gehören die Linderung der mütterlichen Symptome (insbesondere Juckreiz) und die Vermeidung von Komplikationen bei Mutter und Fötus. Die ideale Behandlung sollte die positiven Wirkungen frühzeitig (1 bis 2 Wochen) erzielen, da die Krankheit in den meisten Fällen erst spät in der Schwangerschaft beginnt, und sollte weder für die Mutter noch für das Neugeborene schädliche Auswirkungen haben. Bislang gibt es kein Medikament, das alle diese Anforderungen erfüllt. Der Einsatz von Antihistaminika (z. B. Hydroxyzin) und Benzodiazepinen zur Behandlung von Juckreiz führt nur zu einer geringen Linderung der Symptome, verbessert die biochemischen Veränderungen nicht und verändert die Prognose für den Fötus nicht. Darüber hinaus können Antihistaminika die Atemnot bei Frühgeborenen verschlimmern. Niedrig dosiertes Phenobarbital (2-5 mg/kg) verbessert die Intensität des Juckreizes bei 50 % der Patienten, aber seine Wirkung auf die biochemische Cholestase ist unterschiedlich4,5,55. Dexamethason unterdrückt die fetoplazentare Östrogenproduktion, und eine Studie zeigte, dass die Verabreichung von 12 mg/Tag für eine Woche den Juckreiz reduziert und die Plasmagallensäurekonzentration senkt. Diese Ergebnisse konnten jedoch in anderen Studien nicht reproduziert werden56,57. In einer neueren kontrollierten Studie58 verbesserte Dexamethason weder den Juckreiz noch die ALT-Werte und war bei der Senkung von Bilirubin und Gallensäuren weniger wirksam als Ursodeoxycholsäure (UDCA). Cholestyramin (8-16 g/Tag) ist ein Anionenaustauscherharz, das sich im Darm an Gallensäuren bindet und so deren ileale Absorption verringert und ihre fäkale Ausscheidung erhöht. Die Behandlung sollte mit niedrigen Dosen begonnen werden, die schrittweise erhöht werden sollten. Die verfügbaren Daten zeigen, dass die Behandlung zwar den mütterlichen Juckreiz reduziert, aber nur eine begrenzte Wirkung hat und weder die biochemischen Parameter noch das fötale Ergebnis verbessert5,59. 5,59 Darüber hinaus kann Cholestyramin die mütterliche und fötale Prognose verschlechtern, da es eine Steatorrhoe verursacht, die den Vitamin-K-Mangel verschlimmert, mit dem daraus resultierenden Risiko einer Koagulopathie und in einigen Fällen einer fötalen Hirnblutung. Bei längerer Verabreichung sollte daher die Blutgerinnung der Mutter überwacht werden, und gegebenenfalls sollte Vitamin K parenteral verabreicht werden. Wie weiter unten erörtert, hat eine kontrollierte Studie gezeigt, dass seine Wirksamkeit der von UDCA unterlegen ist. Die Wirksamkeit des Glutathion-Vorläufers S-Adenosyl-Methionin (SAMe) ist umstritten41,42. 41,42 Erste Studien, in denen gezeigt wurde, dass es die östrogenbedingte Cholestase in Rattenmodellen umkehrt, führten zu seiner Verwendung beim Menschen. Sein Wirkmechanismus besteht darin, die Hemmung des Gallenflusses durch Ethinylestradiol zu verringern und die Sulfurierung der Gallensäuren für die Entgiftung zu erhöhen. In einer ersten unkontrollierten Serie wurden 18 Frauen mit ICD 20 Tage lang mit SAMe (800 mg/Tag intravenös) behandelt, was zu einer klinischen und biochemischen Verbesserung führte61 . Einige nachfolgende Studien, darunter eine kleine kontrollierte Studie mit 18 Patienten62 , konnten diese Ergebnisse jedoch nicht reproduzieren. Eine kontrollierte Studie, in der SAMe mit UDCA verglichen wurde, kam zu dem Schluss, dass beide gleich wirksam bei der Verringerung von Juckreiz sind, UDCA jedoch deutlich wirksamer bei der Verbesserung der Gallensäurekonzentration und anderer biochemischer Lebertests ist63. UDCA ist eine tertiäre Gallensäure, die die Zusammensetzung der Gallensäuren verändert, indem sie die Lithocholsäure ersetzt, die für die Hepatozytenmembran mäßig zytotoxisch ist, und die Aufnahme von Chol- und Chenodeoxycholsäure verringert. Darüber hinaus erhöht UDCA den Gallenfluss und wurde zur Linderung von Juckreiz und zur Verbesserung der Lebertests bei chronischen cholestatischen Erkrankungen, wie z. B. der primär biliären Zirrhose, eingesetzt. Erste Studien bei ICD sowie kontrollierte Studien haben gezeigt, dass UDCA den Juckreiz und die biochemischen Parameter ohne nachteilige Auswirkungen auf die Mutter oder das Kind verbessert28,62. An einer kürzlich durchgeführten Studie nahmen 84 symptomatische Patienten teil, die nach dem Zufallsprinzip entweder UDCA (8-10 mg/kg/Tag) oder Cholestyramin (8 g/Tag) für 14 Tage erhielten64. Der Juckreiz trat in der 31. und 32. Schwangerschaftswoche auf, und die Behandlung wurde in der 34. In der Gruppe, die UDCA erhielt, kam es zu einer signifikant stärkeren Verbesserung des Juckreizes und zu einem stärkeren Rückgang der Serumspiegel von Transaminasen und Gallensäuren. Darüber hinaus wurden die Kinder in der Gruppe der Mütter, die UDCA erhielten, signifikant häufiger zu einem bestimmten Zeitpunkt geboren. In der UDCA-Gruppe traten keine unerwünschten Wirkungen auf, während in der mit Cholestyramin behandelten Gruppe 12 Patienten Nebenwirkungen (insbesondere Übelkeit) zeigten. In einer zweiten Studie58 wurde die Wirksamkeit von UDCA mit Placebo und Desametaxon verglichen. An der Studie nahmen 130 Patienten mit ICD teil, die nach dem Zufallsprinzip entweder UDCA (1 g/Tag für drei Wochen) oder Dexamethason (12 mg/Tag für eine Woche und Placebo für die Wochen 2 und 3) oder Placebo für drei Wochen erhielten. Die Einnahme von UDCA war unabhängig vom Schweregrad der Erkrankung mit einer Verbesserung einiger biochemischer Parameter (ALT, Bilirubin) verbunden, während eine Verbesserung des Juckreizes und eine deutliche Verringerung der Gallensäuren im Serum nur bei Patienten mit schwerer ICD (Gallensäuren von 40 µmol/l bei Einschluss) beobachtet wurde. Eine dritte Arbeit schließlich lieferte Informationen über perinatale und langfristige Ergebnisse im Zusammenhang mit der UDCA-Behandlung65. 32 Patientinnen, die mindestens drei Wochen vor der Entbindung mit UDCA (15 mg/kg/Tag) behandelt worden waren, wurden über einen Nachbeobachtungszeitraum von 12 Jahren beobachtet und mit 16 historischen Kontrollen verglichen, die keine UDCA erhalten hatten. Die Behandlung mit UDCA wurde mit einer Verbesserung des Juckreizes, niedrigeren Bilirubin-, ALT- und Gallensalzwerten, einem höheren Geburtsgewicht und einer höheren Rate von Termingeburten in Verbindung gebracht. 26 Kinder, deren Mütter UDCA erhalten hatten, wurden nach einem und zwölf Jahren Nachuntersuchung erneut untersucht und waren alle gesund. Andere Behandlungen, die bei kleinen Patientengruppen angewandt werden, wie Holzkohle, ultraviolettes Licht und topische Weichmacher, haben eine ungewisse Wirksamkeit.

Geburtshilfliche Behandlung

Das Hauptziel von Geburtshelfern und Patienten ist der erfolgreiche Abschluss der Schwangerschaft. Die Prognose für den Fötus wird durch eine frühzeitige Diagnose und eine angemessene Behandlung verbessert. Dazu gehören eine engmaschige Überwachung des Fötus, die Einleitung der Wehen, wenn die Lungenreife des Fötus erreicht ist, und die Verabreichung von Medikamenten zur Senkung der Gallensäure. Eine Studie zeigte, dass die perinatale Sterblichkeit bei aggressiver Behandlung niedriger ist als bei Routinebehandlung66. Die Entscheidung für einen Schwangerschaftsabbruch muss unter Abwägung des mit einer Frühgeburt verbundenen Risikos einer Frühgeburt und des Risikos eines intrauterinen Todes getroffen werden. Der Entbindungszeitpunkt sollte sich nach den Symptomen der Patientin (hauptsächlich Juckreiz), dem Schwangerschaftsalter und dem Gebärmutterhalszustand richten53,67. Bei den meisten Patientinnen wird der ideale Zeitpunkt für die Entbindung auf etwa 38 Wochen geschätzt. Bei schwerer Cholestase (insbesondere bei Gelbsucht) sollte jedoch eine Geburtseinleitung in der 36. Woche erwogen werden, wenn die Lungenreife erreicht ist oder sobald sie erreicht ist5. Es wurde bereits erwähnt, dass ein plötzlicher Fötaltod auftreten kann und dass das Risiko dieses Ergebnisses mit der herkömmlichen Überwachung nur schwer vorhergesagt werden kann5,43.