Hypertensions-Risikostatus und Wirkung von Koffein auf den Blutdruck

Koffein ist die weltweit am häufigsten verwendete pharmakologisch wirksame Substanz und wird Berichten zufolge von 80 % der Erwachsenen in den Vereinigten Staaten in einer Menge von 200 bis 300 mg pro Tag konsumiert.1 Koffein wird in Kaffee, Tee, Erfrischungsgetränken und neuerdings auch in koffeinhaltigem Wasser in Flaschen konsumiert. Die Massenattraktivität von Koffein könnte aufgrund seiner gut dokumentierten blutdrucksteigernden Wirkung gesundheitliche Auswirkungen haben. In einer kürzlich durchgeführten Meta-Analyse kontrollierter klinischer Studien wurde ein positiver Zusammenhang zwischen dem täglichen Kaffeekonsum und einem erhöhten systolischen Blutdruck (SBP) unabhängig vom Alter festgestellt.2

Studien in unserem und anderen Labors haben gezeigt, dass Koffein den SBP und den diastolischen Blutdruck (DBP) in Ruhe und bei geistiger und körperlicher Belastung akut erhöht.34567891011121314 Wir haben gezeigt, dass diese pressorische Wirkung auf die Erhöhung des peripheren Gefäßwiderstands durch Koffein zurückzuführen ist und nicht auf die Steigerung der Herzleistung.341314 Die Fähigkeit von Koffein, den Gefäßwiderstand zu erhöhen, wirft die Frage nach seiner Wirkung bei der Entwicklung von Bluthochdruck auf. In einer kürzlich durchgeführten ambulanten Studie mit älteren Männern und Frauen wurde kein Unterschied zwischen normotensiven Abstinenzlern und Kaffeetrinkern beim 24-Stunden-Blutdruck festgestellt. Bei Hypertonikern stieg der ambulante Blutdruck jedoch bei Kaffeetrinkern an und sank bei Abstinenzlern, unabhängig vom Medikamentenstatus.15

Eine Möglichkeit, die Auswirkungen von Koffein auf Bluthochdruck zu dokumentieren, besteht darin, seine pressorische Wirkung bei Personen mit unterschiedlichem Krankheitsrisiko zu untersuchen. In separaten Studien haben wir eine stärkere Wirkung von Koffein bei Hochrisiko-Normotonikern, Borderline-Hypertensiven und nicht medikamentös behandelten leichten Hypertonikern im Vergleich zu Normotonikern mit negativer Familienanamnese und niedrigem Ruheblutdruck dokumentiert.31314 Diese Ergebnisse wurden jedoch getrennt analysiert und berichtet, was einen quantitativen Vergleich der Blutdruckeffekte zwischen den Risikogruppen erschwert. Daher haben wir unsere kollektive Datenbank, die 182 Personen umfasst, herangezogen und die Probanden gemäß den Kriterien des Sechsten Berichts des Gemeinsamen Nationalen Ausschusses zur Prävention, Erkennung, Bewertung und Behandlung von Bluthochdruck (JNC VI)16 in fünf separate Risikogruppen eingeteilt, die von optimal bis zu diagnostiziertem Bluthochdruck reichen. Anhand dieser Gruppen stellen wir einen Vergleich der Blutdruckreaktionen auf Koffein in der Laborumgebung vor.

Methoden

Überblick

Obwohl sich die Studien, aus denen diese Daten stammen, in einigen Einzelheiten unterschieden, hatten alle einen gemeinsamen Kern von Methoden, einschließlich doppelblinder Placebo-Crossover-Designs, konsistenter Koffein-Dosen (3.3 mg/kg, durchschnittlich 260 mg/Person),31314 oder eine feste Dosis von 250 mg (W.R. Lovallo, B.H. Sung, T.R. Hartley, T. Thomas, B.S. McKey, T.L. Whitsett, M.F. Wilson, unveröffentlichte Daten, 1999). Der Blutdruck wurde nach 20 Minuten Ruhe und erneut 45 bis 60 Minuten nach der oralen Verabreichung von Koffein gemessen.

Probanden

Fünf Hypertonie-Risikogruppen wurden während der Voruntersuchungen anhand der folgenden JNC VI16-Kriterien ermittelt: (1) optimal, SBP <120 mm Hg und DBP <80 mm Hg; (2) normal, SBP 120 bis 129 mm Hg oder DBP 80 bis 84 mm Hg; (3) hochnormal, SBP 130 bis 139 mm Hg oder DBP 85 bis 89 mm Hg; (4) Stadium 1, SBP 140 bis 159 mm Hg oder DBP 90 bis 99 mm Hg; und (5) diagnostizierte Hypertonie, rekrutiert aus einer Hypertonieklinik.

Bei allen Probanden handelte es sich um Männer, die sich aufgrund der körperlichen Untersuchung und der Anamnese in einem ansonsten guten Gesundheitszustand befanden. Von den diagnostizierten Hypertonikern nahmen 11 Männer ACE-Hemmer (n=7), β-Blocker (n=2) oder Hydrochlorothiazid (n=2) ein. Alle Bluthochdruckmedikamente wurden vor dem Blutdruck-Screening entsprechend abgesetzt. Bei sieben Männern aus der Klinik wurde vor kurzem Bluthochdruck diagnostiziert, aber noch nicht medikamentös behandelt.

Protokoll

In allen Experimenten wurden die Probanden angewiesen, nach dem Abendessen am Abend vor der Ankunft im Labor auf Koffein zu verzichten, was einem Zeitraum von ≥12 Stunden entsprach. Da Koffein-Naivität ein Thema sein könnte, haben wir alle verfügbaren Selbstberichte über die tatsächliche Zeit der Abstinenz untersucht. Es lagen Berichte von 33 Männern der optimalen Gruppe, 18 Männern der normalen Gruppe, 18 Männern der hochnormalen Gruppe und 12 Männern der Stufe 1 vor. Die durchschnittliche Zeit der Abstinenz betrug 17,75 Stunden, und eine 1-Wege-ANOVA ergab keine Gruppenunterschiede (F3,77=0,69, P<0,56). Obwohl von einer Studie keine Selbstauskünfte vorlagen,13 waren die Probanden tägliche Koffeinkonsumenten, und ihre Anweisungen waren mit denen der anderen Studien identisch, was darauf schließen lässt, dass die Zeit der Abstinenz ungefähr gleich war. Außerdem hatten die Kontrollpersonen13 ebenfalls optimale oder normale Screening-Blutdruckwerte, und ihr Blutdruck reagierte auf die akute Koffeindosis nicht anders als der anderer optimaler oder normaler Gruppen, was darauf schließen lässt, dass die Dauer der Koffeinabstinenz (12 bis 18 Stunden) nicht unterschiedlich war.

Bei allen Verfahren wurde eine Blutdruckmanschette angelegt, gefolgt von einer 20-minütigen halbsitzenden Ruhepause, nach der die Ausgangsblutdruckwerte mit einem Dinamap Vital Signs Monitor (Modell 1896)314 (W.R. Lovallo, B.H. Sung, T.R. Hartley, T. Thomas, B.S. McKey, T.L. Whitsett und M.F. Wilson, unveröffentlichte Daten, 1999) oder einem Paramed-Monitor gemessen wurden.13 Nach der Verabreichung von Koffein folgte eine 45- bis 60-minütige Absorptionsphase, und die Blutdruckmessungen nach der Verabreichung von Koffein wurden wie beschrieben durchgeführt31314 (W.R. Lovallo, B.H. Sung, T.R. Hartley, T. Thomas, B.S. McKey, T.L. Whitsett und M.F. Wilson, unveröffentlichte Daten, 1999).

Verabreichung von Koffein

In 3 der Studien konsumierten 31314 Freiwillige ungesüßten Grapefruitsaft gemischt mit 3,3 mg/kg Koffein (wasserfrei, USP; Amend Drug Co) oder sie tranken Grapefruitsaft allein (Placebo). In der vierten Studie nahmen die Probanden eine Kapsel mit Koffein (250 mg plus Laktose) oder eine Placebokapsel (Laktose) ein (W.R. Lovallo, B.H. Sung, T.R. Hartley, T. Thomas, B.S. McKey, T.L. Whitsett, und M.F. Wilson, unveröffentlichte Daten, 1999). Die Dosis von 3,3 mg/kg führte zu einer mittleren Dosis von 260 mg/kg, die in etwa mit der festen Dosis von 250 mg vergleichbar ist. Frühere Analysen haben gezeigt, dass kleine Unterschiede dieser Art oder geringfügige Unterschiede in den Blutkonzentrationen zwischen den Probanden keinen wesentlichen Einfluss auf die beobachteten Blutdruckreaktionen hatten.9

Statistische Analyse

Die Merkmale der Risikogruppen wurden mit Hilfe von 1-Wege-ANOVAs für die folgenden Variablen verglichen: Alter (Jahre), Größe (Zoll), Gewicht (Pfund), Body-Mass-Index (Gewicht×703/Größe2), gemeldeter chronischer Koffeinkonsum (mg/d), Screening-Blutdruckwerte und Blutdruckwerte vor der Behandlung. Man beachte, dass der Ausgangsblutdruck vor der Behandlung insgesamt niedriger ist als der Blutdruck vor der Untersuchung. Wir führen dies zum Teil auf einen Unterschied in der Körperhaltung und zum Teil auf die Ruhezeit zurück.

Die Auswirkungen des Koffein-Blutdrucks vor und nach der Behandlung wurden für jede Gruppe mit t-Tests für gepaarte Stichproben untersucht. Die Blutdruckwerte vor der Einnahme von Koffein wurden mit einer MANOVA untersucht, wobei der Bluthochdruckstatus als Faktor zwischen den Probanden und SBP und DBP als abhängige Variablen verwendet wurden. Da sich die Blutdruckwerte in den Gruppen vor der Einnahme von Koffein signifikant unterschieden, wurde die Hauptanalyse der Effekte zwischen den Probanden mit einer ANCOVA durchgeführt, bei der die Blutdruckwerte nach der Einnahme von Koffein als abhängige Variablen und die Blutdruckwerte an der Basislinie als Kovariaten verwendet wurden. Schließlich wurden hierarchische multiple Regressionsanalysen mit Veränderungswerten (Blutdruckwerte vor und nach Koffein) als abhängige Variablen und Risikogruppe, BMI und Alter als unabhängige Variablen durchgeführt.

Ergebnisse

Koffein erhöhte sowohl SBP als auch DBP (P<0.0001) in allen Gruppen, und die Effektgrößen waren groß (d≥0,92), mit Ausnahme des SBP vor und des DBP nach der optimalen Gruppe, die mittlere Effektgrößen (d=0,72 bzw. 0,77) aufwiesen (Abbildung 1). Die ANCOVA zeigte jedoch, dass die größte Blutdruckreaktion bei Männern mit diagnostiziertem Bluthochdruck auftrat, gefolgt von den Gruppen im Stadium I und hochnormalen Werten und dann von den Gruppen mit optimalen und normalen Werten (SBP, F4,175=5,06, P<0,001; DBP, F4,175=3,02, P<0,02). Tatsächlich wiesen die Männer mit diagnostiziertem Bluthochdruck SBP- und DBP-Antworten auf, die >1,5 Mal höher waren als die der optimalen Gruppe, was auf eine unterschiedliche Empfindlichkeit gegenüber Koffein bei Hypertonikern hinweist.

Tabelle 1 zeigt die demografischen Merkmale der Risikogruppen. Die Gruppen waren in Bezug auf Körpergröße und angegebenen Koffeinkonsum ähnlich. Die Männer mit diagnostiziertem Bluthochdruck waren älter und schwerer und hatten einen entsprechend höheren BMI. Die Screening-DBP-Werte waren in allen Gruppen unterschiedlich und stiegen von der optimalen Gruppe zur Gruppe mit diagnostiziertem Bluthochdruck an. Die Screening-SBP folgten einem ähnlichen Muster, außer dass die Gruppen mit Hypertonie im Stadium I und mit diagnostizierter Hypertonie identisch waren. Während des Tests unterschieden sich die SBP- und DBP-Basislinienwerte vor der Behandlung zwischen den Gruppen, mit Ausnahme der Männer aus der Gruppe mit hohem Normalwert und der Gruppe mit Hypertonie im Stadium I, bei denen die Werte statistisch identisch waren. Es ist zu beachten, dass die Ausgangsblutdruckwerte vor der Behandlung insgesamt niedriger waren als die Screening-Blutdruckwerte. Während des Screenings ruhten die Probanden vor und während der Blutdruckmessungen 5 Minuten lang in sitzender Position. Während der eigentlichen Studie wurden alle Messungen nach einer 20-minütigen Ruhephase in halbsitzender Position vorgenommen.

Da Alter und BMI den Blutdruck unabhängig von den Auswirkungen des Koffeins beeinflussen können, wurde die Reaktion der Gruppe auf Koffein nach Kontrolle dieser Faktoren mit einer multiplen Regressionsanalyse getestet. Der beste Prädiktor für das Ansprechen auf SBP war der Hypertonie-Gruppenstatus (r=0,24, P<0,001). Ebenso war der Hypertonie-Status der beste Prädiktor für die DBP-Reaktivität (r=0,23, P<0,002). Die Effektstärken für beide Messungen waren groß (d=0,95). Andere Einzelvariablen, einschließlich BMI und Alter, führten nicht zu einer signifikanten Erhöhung des erklärten Anteils der Blutdruckreaktion über den Hypertonusstatus allein hinaus.

Die potenzielle klinische Relevanz der Blutdruckreaktion auf Koffein wurde in jeder Gruppe untersucht, indem die Blutdruckwerte tabellarisch erfasst wurden, die den hypertensiven Bereich erreichten (SBP ≥140 mm Hg, DBP ≥90 mm Hg oder beide). Da keine optimalen oder normalen Probanden den hypertensiven Bereich erreichten, wurden sie für die Zwecke dieser speziellen Analyse zu einer Gruppe zusammengefasst. Wie aus Abbildung 2 und Tabelle 2 hervorgeht, stieg die Anzahl der Personen mit Blutdruckwerten im Bereich der Hypertonie der Stufen I und II nach Koffeineinnahme in allen Risikogruppen an. Wir untersuchten diese Hypertonie-Reaktionen mit einer multiplen Regressionsanalyse. Der Hypertonusstatus war wiederum der beste Prädiktor für eine hypertensive Reaktion auf Koffein (r=0,64, P<0,0001); das Alter (r=0,40, P<0,0001) trug jedoch zur Erhöhung des erklärten Anteils der hypertensiven Reaktion bei. Die Effektgröße war mittelgroß (d=0,55).

Diskussion

So weit wir wissen, ist dies die erste quantitative Untersuchung der pressorischen Wirkungen von Koffein in verschiedenen Hypertonie-Risikogruppen. Die vorliegende Studie zeigt, dass Koffein je nach Bluthochdruck-Klassifizierung eine zunehmend stärkere Wirkung auf Personen hat. Sie zeigt ferner, dass der Blutdruck 45 bis 60 Minuten nach dem Verzehr einer Koffeindosis und in Ruhe umso wahrscheinlicher im hypertensiven Bereich liegt, je höher die Risikoklassifizierung ist.

Obwohl die vorliegende Studie nicht direkt auf die Frage der Toleranz gegenüber den pressorischen Wirkungen von Koffein eingeht, sind die Ergebnisse nicht völlig unabhängig voneinander. Die meisten neueren Langzeitstudien haben einen unabhängigen positiven Zusammenhang zwischen Koffeinkonsum und erhöhtem Blutdruck gezeigt, was darauf hindeutet, dass die Toleranz gegenüber Koffein nicht vollständig ist.2 Mehrere Kurzzeitstudien haben ebenfalls Hinweise darauf geliefert, dass die Toleranz nicht vollständig ist.17 Darüber hinaus zeigt die vorliegende Studie konsistente, starke Blutdruckreaktionen auf Koffein bei Gewohnheitskonsumenten, die nach einer kurzen nächtlichen Abstinenz eine morgendliche Dosis erhalten haben, die 2 bis 3 Tassen Kaffee entspricht, eine Abstinenz, die die typischen Konsummuster einigermaßen nachahmt. Es liegt auf der Hand, dass ein gewisses Maß an Toleranz bei diesen Langzeitkonsumenten die akuten Blutdruckreaktionen auf Koffein nicht aufhebt.

Die vorliegende Studie zeigt, dass chronische Blutdruckerhöhungen, die mit einem höheren Hypertonie-Risiko verbunden sind, von zunehmend stärkeren Blutdruckreaktionen auf akute Koffeindosen begleitet werden. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass Koffein bei Personen mit einem höheren Hypertonie-Risiko größere Auswirkungen auf den Blutdruck haben kann. Tabelle 2 zeigt einen progressiven Anstieg des Prozentsatzes der Männer mit hohem Normaldruck oder Blutdruck im Stadium I und diagnostiziertem Bluthochdruck nach der Einnahme von Koffein in den verschiedenen Risikogruppen.

Die vorliegende Studie weist mehrere Einschränkungen auf. Es handelt sich nicht um eine Studie über die Langzeitwirkung von Koffein; die Daten beruhen vielmehr auf mehreren Blutdruckmessungen, die 45 bis 60 Minuten nach der Koffeineinnahme vorgenommen wurden. Darüber hinaus können die akuten Wirkungen einer pharmakologisch wirksamen Substanz unter bestimmten Umständen den längerfristigen Wirkungen entgegengesetzt sein. In der Tat ist der gesamte Bereich der Beziehung zwischen Koffeinkonsum und Blutdruck umstritten. Obwohl die von uns zitierten Untersuchungen langfristige pressorische Wirkungen (die Studien reichten von 14 bis 79 Tagen)2 und eine unvollständige Toleranz gegenüber den Wirkungen von Koffein zeigten,17 belegen die epidemiologischen Erkenntnisse nicht durchgängig einen Zusammenhang zwischen Koffein und den üblichen Folgen eines erhöhten Blutdrucks, wie Schlaganfall, Herzinfarkt oder Gesamtmortalität. Andere Forscher haben jedoch mögliche Gründe für die Unstimmigkeiten in diesen Studien angeführt, darunter Unterschiede im Forschungsdesign, unzureichende Kontrolle von Störfaktoren, Bevölkerungsunterschiede und Probleme im Zusammenhang mit der Messung des chronischen Koffeinkonsums (siehe James17 ).

Eine weitere mögliche Einschränkung unserer Studie betrifft die Gruppe der diagnostizierten Hypertoniker. Diese Männer könnten zum Teil deshalb übertriebene Reaktionen gezeigt haben, weil ihnen die Medikamente entzogen wurden. Andere Untersuchungen haben jedoch gezeigt, dass akut verabreichtes Koffein den Blutdruck bei Vorhandensein einer β-Blockade und bei Hypertonikern, die Diuretika einnehmen, erhöht.1819 Es ist daher wahrscheinlich, dass die Reaktionen der diagnostizierten Hypertoniker mit oder ohne Medikamente ähnlich ausfallen würden.

Die Ergebnisse der vorliegenden Studie unterstreichen die Notwendigkeit weiterer Untersuchungen hinsichtlich der Genauigkeit der Diagnose von Bluthochdruck. Die JNC-VI-Richtlinien fordern beispielsweise, dass die Patienten in den 30 Minuten vor der Blutdruckmessung nicht rauchen oder Koffein zu sich nehmen. Alle 5 Gruppen in unserer Studie wiesen 45 bis 60 Minuten nach der Koffeineinnahme und im Ruhezustand erhöhte Blutdruckwerte auf, was darauf hindeutet, dass mögliche Messverfälschungen mindestens während der doppelten Dauer der empfohlenen 30-minütigen Koffeinabstinenz auftreten könnten. Darüber hinaus sind weitere kontrollierte Studien erforderlich, um zu untersuchen, ob sich die unterschiedlichen akuten Auswirkungen, die wir bei den verschiedenen Gruppen festgestellt haben, auch bei geringen Erhöhungen des Blutdrucks chronisch manifestieren, was die Risikoverteilung für Herz-Kreislauf-Erkrankungen nach oben verschieben könnte. Es wurde errechnet, dass eine Senkung des Blutdrucks um 2 bis 3 mm Hg bei Personen mit einem hohen Normalblutdruck zu einem Rückgang des Auftretens von Bluthochdruck um 25 bis 50 % führen sollte.202122

Zusammenfassend zeigen die vorliegenden Ergebnisse, dass der Blutdruck bei Personen mit steigendem Bluthochdruckrisiko zunehmend stärker auf Koffein reagiert. Künftige Untersuchungen sollten sich auf Personen mit erhöhtem Blutdruck sowie auf behandelte und unbehandelte Hypertoniker konzentrieren. Da sich die Diskrepanz im Blutdruck zwischen den Geschlechtern im späteren Leben verringert, sollten auch postmenopausale Frauen in Bezug auf den diätetischen Koffeinkonsum vorrangig behandelt werden.

Fußnoten