Kryptogene Zirrhose: Current knowledge and future directions

Die kryptogene Zirrhose (CC) ist das Endstadium einer chronischen Lebererkrankung, bei der die zugrunde liegende Ätiologie auch nach umfangreichen klinischen, serologischen und pathologischen Untersuchungen unbekannt bleibt. Die kryptogene Zirrhose trägt weltweit zu Morbidität und Mortalität im Zusammenhang mit Lebererkrankungen bei und stellt nach Angaben des Organ Procurement and Transplantation Network (Organbeschaffungs- und Transplantationsnetzwerk) in den Vereinigten Staaten eine bedeutende und zunehmende Indikation für orthotope Lebertransplantationen dar (Abbildung 1).1 Die Prävalenzrate der kryptogenen Zirrhose lag in früheren Studien zwischen 5 % und 30 % bei Patienten mit Zirrhose, ist jedoch mit Fortschritten auf diesem Gebiet und der Entwicklung von Tests auf virale Hepatitis und Serologie sowie anderen Biomarkern auf schätzungsweise 5 % gesunken.1

Bei dem Versuch, mögliche ursächliche Faktoren zu ermitteln, konzentrierten sich frühe Studien auf die Beschreibung der unerkannten Prävalenz von viraler und nichtviraler Hepatitis, einschließlich Hepatitis A, B und C, Autoimmunhepatitis und okkultem Alkoholkonsum; dies änderte sich jedoch Jahre später, als sich die Test- und Diagnoseergebnisse verbesserten und die Forschung andere ursächliche Faktoren aufdeckte. Metabolische Ursachen wie die nichtalkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) und die nichtalkoholische Steatohepatitis (NASH), das metabolische Syndrom, Typ-2-Diabetes und Fettleibigkeit wurden interessant, da sie bei Patienten mit CC im Vergleich zu anderen gut beschriebenen Ursachen (d. h, (d. h. chronische Virushepatitis, primäre biliäre Zirrhose, Autoimmunhepatitis und alkoholische Lebererkrankung).2, 3

Vor der Diagnose einer CC muss eine umfassende Untersuchung durchgeführt werden, die auch eine Abklärung auf chronische Virushepatitis, Autoimmunerkrankungen, Alkoholmissbrauch, Toxinexposition, Gefäß- und Gallenwegserkrankungen, angeborene Ursachen und ein Fortschreiten der NAFLD/NASH umfasst. Viele Ursachen einer chronischen Leberschädigung können zu einer Zirrhose führen, und es ist wichtig, die spezifische Ursache im Hinblick auf die Auswirkungen auf die Behandlung der Patienten und die langfristigen Ergebnisse, einschließlich Lebertransplantation, zu bestimmen (Tabelle 1). Die histologische Beurteilung ist wichtig, da eine spezifische Gewebediagnose klinisch stille, fortgeschrittene Erkrankungen aufdecken und eine Beurteilung des Grades und der Fibrose liefern kann, so dass der Kliniker Informationen über die Stadieneinteilung erhält. Bei Patienten mit NAFLD/NASH ist eine aggressive Behandlung von Stoffwechselkomorbiditäten wie Typ-2-Diabetes mellitus, Dyslipidämie und Adipositas wichtig und kann hilfreich sein, da es bisher keine bewährte Behandlung oder ein Medikament für die Fettlebererkrankung gibt (Tabelle 2). Angesichts eines erhöhten Anteils der heutigen Bevölkerung mit NASH-Risikofaktoren wie Adipositas und metabolischem Syndrom sollte diese zugrundeliegende Ursache vermutet werden, wenn die Untersuchung trotz des Vorliegens eines metabolischen Syndroms bei dem zirrhotischen Patienten keine erkennbaren Ursachen ergibt.

Es wurde nachgewiesen, dass Patienten mit NASH und CC mit niedrigen Scores des Model for End-Stage Liver Disease in ihrem klinischen Verlauf langsamer fortschreiten und im Vergleich zu Patienten mit Hepatitis-C-Virus-assoziierter Zirrhose seltener eine OLT erhalten (O’Leary, 2011).4 Eine Studie an einem einzigen Zentrum, in der die Langzeitergebnisse und das Überleben dieser transplantationsfreien Patienten untersucht wurden, berichtete von ähnlichen Überlebensraten bei CC-Patienten im Vergleich zu Patienten mit alkoholischer Zirrhose, wobei die Sterblichkeit hauptsächlich vom Alter bei der Diagnose und der Child’schen Klasse beeinflusst wurde.4 Im Vergleich zu Patienten mit Hepatitis-C-Virus wird das hepatozelluläre Karzinom bei CC-Patienten in einem fortgeschritteneren Stadium entdeckt, was die therapeutischen Möglichkeiten einschränkt und die Überlebenszeit verkürzt. Dies kann auf fehlende Überwachungsprogramme bei CC-Patienten zurückgeführt werden.6 Daher ist die erhöhte leberbezogene Morbidität und Komplikation bei CC-Patienten ein wichtiges Thema für die primär behandelnden Ärzte. Eine angemessene Nachsorge, Screening-Maßnahmen, das Management von Komorbiditäten und eine frühzeitige Überweisung vor einer Leberzelltransplantation sind erforderlich, um eine angemessene Versorgung von Patienten mit CC zu gewährleisten.

Die histopathologische Untersuchung des Explantats nach der OLT kann dazu beitragen, verborgene Ätiologien und Läsionen zu identifizieren, doch in fast 50 bis 60 % bleibt die Ursache unbestimmt.7, 8 Einige wenige Studien haben die langfristigen klinischen und Transplantatergebnisse nach der OLT untersucht. Vier dieser Studien zeigten eine niedrige Prävalenz rezidivierender Erkrankungen, günstige Ergebnisse und eine mit anderen Empfängern vergleichbare Überlebensrate.8-11 In einer Studie von Álamo et al.12 waren jedoch die chronische Abstoßung und die postoperative Sterblichkeitsrate höher und die Überlebensraten nach 5, 10 und 15 Jahren niedriger als bei anderen OLT-Ätiologien. In einer anderen retrospektiven Studie wurde ein häufigeres Wiederauftreten von CC und NASH bei Post-OLT-Patienten festgestellt, das mit dem Vorhandensein eines metabolischen Syndroms, Bluthochdruck und Insulineinnahme in Verbindung gebracht wurde.13 Die Möglichkeit der Entwicklung von NASH im Post-OLT-Allotransplantat bei einem Teil der transplantierten Patienten mit CC lässt jedoch vermuten, dass diese Ursache die zugrunde liegende Lebererkrankung gewesen sein könnte, die jetzt ein Wiederauftreten zeigt, obwohl auch de novo NASH in Betracht gezogen werden muss. Studien haben gezeigt, dass histologische Veränderungen von NASH zum Zeitpunkt der Leberbiopsie oder Explantatauswertung nicht mehr erkannt werden können; daher kann eine beträchtliche Anzahl von Patienten mit CC eine ausgebrannte Lebererkrankung („burnt-out NASH“) haben, nachdem eine Zirrhose festgestellt wurde.9, 13

Neue Arbeiten zur Rolle genetischer Faktoren und thrombogenetischer und fibrogenetischer Mechanismen bei der Entwicklung einer Zirrhose werden derzeit untersucht. Eine Studie in einer kaukasischen Population mit Zirrhose (einschließlich CC), die thrombophile genetische Faktoren einbezieht, legt nahe, dass PAI-1 4G-4G und MTHFR 677TT eine Rolle als Risikofaktoren bei der Entwicklung von Leberfibrose und Thrombose spielen könnten. Somit muss die Genetik der Zirrhose als möglicher Zusammenhang mit der Entwicklung und den Ergebnissen speziell bei Patienten mit CC noch weiter geklärt werden.14

Die kryptogene Lebererkrankung ist nach wie vor ein multifaktorielles und heterogenes Leiden, eine Herausforderung für Kliniker und Forscher gleichermaßen und verdient weitere Untersuchungen zur Beschreibung ihrer Pathophysiologie und ihres natürlichen Verlaufs. Die Forschung muss versuchen, Risikofaktoren zu definieren, die Charakterisierung zu verbessern und kausale Zusammenhänge zu ermitteln. Der sich entwickelnde Bereich der Genetik und der Wechselwirkungen zwischen Gen und Umwelt könnte eine Grundlage für die Bestimmung von Ursache-Wirkungs-Beziehungen bieten. Es werden mehr Daten über die Ergebnisse und das Überleben nach der LOLT in verschiedenen Bevölkerungsgruppen benötigt. Die Analyse von Explantaten und die Neubewertung der Histopathologie können klinische Anhaltspunkte liefern, um zuvor ausgeschlossene ursächliche Faktoren zu überdenken. Mit den neuen Fortschritten auf dem Gebiet der Hepatologie können wir diese Erkrankung möglicherweise aufklären und die Behandlung der betroffenen Patienten sowie die Langzeitergebnisse derjenigen, die sich einer Transplantation unterziehen, verbessern.