Diskussion
In dieser Studie wurde ein Leitfaden für die Ladedosis zur raschen Behebung eines Vitamin-D-Mangels mit solubilisiertem Cholecalciferol formuliert. Die Berechnung der Dosis, die zur Normalisierung des 25-OHD3-Serums erforderlich ist, basiert auf dem Grad des Vitamin-D-Mangels und dem Körpergewicht. Es scheint sich um ein sicheres Verfahren zu handeln. In dieser Studie wurden keine toxischen Wirkungen beobachtet, eine Hyperkalzämie trat nicht auf, die Vitamin-D-Spiegel erreichten nie den gefährlichen Bereich, und eine vollständige Unterdrückung der PTH-Spiegel wurde nicht beobachtet. Die Probenahme war über alle Jahreszeiten, einschließlich des Sommers, gut verteilt, was die Sicherheit des vorgeschlagenen Schemas weiter unterstützt. Die Studie umfasste junge und ältere, schlanke und fettleibige Probanden mit einer Vielzahl von Grunddiagnosen, wie sie in der Ambulanz für Innere Medizin in einem allgemeinen Lehrkrankenhaus üblich sind. Daher ist der beschriebene Ansatz bei einem breiten Spektrum von Personen anwendbar; er gilt jedoch nicht bei Malabsorption. Sobald der Zielwert erreicht ist, ist eine Erhaltungsdosis erforderlich, um den Serumspiegel von 25-OHD3 bei 75 nmol/l zu halten. Die vorliegende Studie liefert hierzu keine Daten. Die optimale Erhaltungsdosis für solubilisiertes Cholecalciferol muss noch ermittelt werden und ist derzeit Gegenstand weiterer Studien.
Bis vor kurzem beschränkten sich die Studien zur Vitamin-D-Supplementierung hauptsächlich auf ältere Menschen, insbesondere auf solche, die in Pflegeheimen leben, wo die Prävalenz des Vitamin-D-Mangels 75 % oder mehr beträgt. Einige Studien untersuchten die Wirksamkeit hoher Dosen in monatlichen oder dreimonatigen Abständen, aber die meisten Studien verwendeten die offiziell empfohlene Cholecalciferol-Dosis von 600-800 IE/Tag oder Äquivalente davon (12, 13, 14, 15, 16). In den meisten Studien wurden unabhängig vom Grad des Vitamin-D-Mangels und vom Körpergewicht vordefinierte feste Dosen verwendet, und die Wirksamkeit der Therapie wurde nach 4-6 Monaten oder länger bewertet. Diese Studien waren nicht darauf ausgerichtet, die Anforderungen an eine Ladedosis zu ermitteln. Eine Dosis von 800 IE/Tag kann dazu beitragen, den Vitamin-D-Status langfristig zu verbessern, ist aber nicht der optimale Ansatz, um eine schnelle Korrektur eines schweren Vitamin-D-Mangels zu erreichen (16). Nach unseren Berechnungen benötigt ein 75 kg schwerer Patient mit einem 25-OHD3-Serumspiegel von 5 nmol/l eine Gesamtladedosis von 210 000 IE, um den Serumspiegel auf 75 nmol/l zu erhöhen. Nimmt man der Einfachheit halber eine 100 %ige Absorption an, so dauert es bei einer täglichen Dosis von 800 IE 3 Monate, um den Spiegel auf 30 nmol/l zu erhöhen, 5,5 Monate, um den Spiegel auf 50 nmol/l zu erhöhen, und fast 9 Monate, um den Zielwert von 75 nmol/l zu erreichen.
Es ist bekannt, dass die mit einer festen Dosis oralen Cholecalciferols erreichten Serumspiegel von 25-OHD3 in umgekehrtem Verhältnis zum Körpergewicht oder BMI stehen (17, 18). Dies ist nicht unerwartet, da fettleibige Personen niedrigere Ausgangswerte für 25-OHD3 haben als nicht fettleibige Personen. Außerdem ist der Anstieg des Serumspiegels von 25-OHD3 bei fettleibigen Personen aufgrund des größeren Verteilungsvolumens infolge der deutlichen Zunahme des Körperfetts geringer. In Anbetracht dieser Aspekte haben wir die Ladedosis an das Körpergewicht angepasst. Die multivariate Regressionsanalyse bestätigte, dass die Einführung des Faktors „Dosis pro kg Körpergewicht“ den Zusammenhang zwischen dem Anstieg von 25-OHD3 im Serum und dem Körpergewicht aufhob. Die Studienpopulation wies eine große Bandbreite an Körpergewichten auf, weshalb die Gleichung für schlanke, normalgewichtige und fettleibige Probanden als gültig erachtet wird. Vorläufig raten wir jedoch von der Anwendung bei krankhaft fettleibigen Personen ab, d. h. bei Personen mit einem BMI >40 kg/m2. Die Erfahrungen mit dieser Untergruppe sind noch zu begrenzt, um eindeutige Schlussfolgerungen ziehen zu können.
Diskussionen über den Vitamin-D-Bedarf und die Tagesdosis sind nicht neu. Im Laufe der Jahre wurde die empfohlene Tagesdosis für Erwachsene schrittweise von 200 auf 800 IE erhöht, und in letzter Zeit wurden Dosen von 1000 und sogar 2000 IE/Tag oder mehr vorgeschlagen (19, 20). Wie Vieth in einer ausgezeichneten Übersichtsarbeit über die Vitamin-D-Supplementierung und deren Sicherheit erörtert, entbehrten viele Empfehlungen vor 1997 jeglicher wissenschaftlicher Grundlage, und die neueren Empfehlungen sind häufig immer noch zu niedrig (19). Häufig wird eine Vitamin-D-Toxizität befürchtet, doch ist diese Angst meist unbegründet. Alle veröffentlichten Fälle von Vitamin-D-Toxizität betrafen die Zufuhr von mehr als 40 000 IE/Tag über einen längeren Zeitraum, wobei die 25-OHD3-Serumspiegel >250 nmol/l überschritten. Um diese Werte zu erreichen, sind tägliche Dosen von 15 000 IE oder mehr über viele Monate erforderlich. Die niedrigste kumulative Dosis von Cholecalciferol, die zu toxischen 25-OHD3-Spiegeln führte, betrug 3 600 000 IE, die innerhalb von 3 Wochen verabreicht wurden (19). Die von uns vorgeschlagenen Ladedosen sind 10-20 mal niedriger, was ein weiteres Argument dafür ist, sie als sicher zu betrachten.
Daten aus einer Dosis-Eskalationsstudie an gesunden Männern mit einem Durchschnittsgewicht von 85 kg sind von Interesse, um sie mit denen aus der vorliegenden Methode zu vergleichen (21). Ausgehend von den Reaktionen auf orales Cholecalciferol, das in Dosen von 0, 1000, 5000 oder 10 000 IE/Tag über einen Zeitraum von 20 Wochen verabreicht wurde, konnte errechnet werden, dass ein Anstieg der Cholecalciferol-Zufuhr um etwa 57 IE/Tag erforderlich ist, um einen Anstieg des Serum-25-OHD3 um 1 nmol/l zu erreichen. Auf unsere Population angewandt und über einen Zeitraum von 8 Wochen verabreicht, wäre eine Gesamtmenge von 57×7×8×50 oder 160 000 IE erforderlich, um das Serum 25-OHD3 bei einer 85 kg schweren Person um 50 nmol/l zu erhöhen. Dies ist ein guter Vergleich zu den 170 000 IE, die nach unserem Berechnungsmodell erforderlich sind. Die Vorteile unserer Methode liegen darin, dass sie für eine Vielzahl von Personen anwendbar ist und eine Anpassung an das Körpergewicht ermöglicht. Der Einfluss des Körpergewichts ist beträchtlich: Ein Anstieg um 50 nmol/l bei einer 60 kg schweren Person erfordert eine Ladedosis von 120 000 IE, während eine 100 kg schwere Person 200 000 IE benötigt.
In der vorliegenden Studie wurde Cholecalciferol in Dosen von 25 000 IE/Woche verabreicht. Höhere Dosen oder eine höhere Dosierungshäufigkeit könnten den Behandlungszeitraum verkürzen, aber es ist nicht genau bekannt, wie sich dies auf die 25-OHD3-Antwort auswirken wird. Es hat sich gezeigt, dass Einzeldosen von 50 000 oder 100 000 IE sicher und wirksam sind. Bei nicht adipösen Probanden erhöhten diese Dosen den Serumspiegel von 25-OHD3 innerhalb von 1 bis 2 Wochen auf Spitzenwerte von etwa 15 bzw. 35 nmol/l (9, 22). Die Verwendung dieser höheren Dosen kann die Pharmakokinetik von Vitamin D3 so weit verändern, dass eine angepasste Dosisberechnung erforderlich sein könnte. Es gibt Hinweise darauf, dass sehr hohe Dosen zu einer Sättigung der Hydroxylierungsreaktionen führen können, wodurch die Effizienz der Bildung von 25-OHD3 innerhalb eines bestimmten Zeitraums verringert wird (23).
Ein weiterer Aspekt, der für die Bewertung von Ladedosen von Bedeutung ist, ist die laufende Debatte über die Bioäquivalenz von Ergocalciferol und Cholecalciferol (8, 9, 23, 24, 25, 26, 27). Alle Studien, in denen einzelne Boli oder kurze Behandlungszeiträume mit relativ hohen Vitamin-D-Dosen verwendet wurden, deuten darauf hin, dass Cholecalciferol bei der Erhöhung des Serum-25-OHD3 wirksamer ist als Ergocalciferol. Dies gilt sowohl für die orale als auch für die i.m.-Verabreichung (26). Schätzungen zufolge ist Cholecalciferol bei der Erhöhung von 25-OHD3 im Serum 2-3 Mal wirksamer als Ergocalciferol. Diese geringere Wirksamkeit wird auf eine kürzere Halbwertszeit als Folge einer geringeren Bindungsaffinität zum Vitamin-D-bindenden Protein zurückgeführt (24). Im Gegensatz zu diesen Beobachtungen wurde festgestellt, dass Ergocalciferol bei der Aufrechterhaltung des 25-OHD3-Status im Serum ebenso wirksam ist wie Cholecalciferol, wenn die Behandlung über einen längeren Zeitraum, z. B. 3 Monate, und in einer viel niedrigeren Dosis erfolgt (25). Die Höhe der Dosis könnte der Schlüssel zur Erklärung der Diskrepanz zwischen den Studien sein. Solange diese Frage nicht vollständig geklärt ist, sollte das empfohlene Verfahren zur Dosisberechnung nur zur Beurteilung der Cholecalciferol-Ladedosis herangezogen werden.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass wir zur raschen Behebung eines Vitamin-D-Mangels eine Cholecalciferol-Ladedosis empfehlen, die auf der folgenden Gleichung beruht: Dosis (IU)=40×(75-Serum 25-OHD3)×Körpergewicht. Die Gleichung basiert auf Daten von Personen mit einem Körpergewicht von 125 kg oder weniger und sollte daher nicht bei Personen mit einem wesentlich höheren Körpergewicht angewendet werden. Außerdem ist es wichtig zu beachten, dass die berechnete Ladedosis in Portionen von 25 000 IE/Woche verabreicht werden sollte. Höhere Dosen pro Woche oder eine höhere Dosierungshäufigkeit könnten die Pharmakokinetik von Vitamin D3 beeinflussen und erfordern daher eine angepasste Dosisberechnung.