CCR5 Hintergrund
CCR5 – C-C Motiv Chemokinrezeptor 5: Der C-C Chemokinrezeptor Typ 5 (CCR5) befindet sich auf der Oberfläche weißer Blutkörperchen. Das CCR5-Protein gehört zur Familie der Beta-Chemokinrezeptoren, die integrale Membranproteine sind. Es handelt sich um einen G-Protein-gekoppelten Rezeptor. Es fungiert als Rezeptor für entzündungsfördernde CC-Chemokine und leitet als Folge davon ein Signal weiter, das den intrazellulären Kalzium-Ionen-Spiegel erhöht1,2.
CCR5 & HIV-1: Er ist vor allem für seine Rolle als Korezeptor des Humanen Immundefizienz-Virus-1 (HIV-1) bekannt. HIV-1 nutzt Chemokinrezeptoren wie CCR5 als Korezeptoren, um in Immunzellen einzudringen, da sie sich auf der Oberfläche der Wirtszellen befinden und dem HIV eine Eintrittsmöglichkeit bieten. Die Struktur des Hüllglykoproteins von HIV-1 erleichtert das Eindringen des Virus in die Wirtszellen3-5. Das Hüllprotein ahmt ein Chemokin nach und verleiht HIV-1 die Fähigkeit, an Chemokinrezeptoren zu binden. Die Kenntnis des Mechanismus, durch den HIV-1 mit CCR5 interagiert, um eine Infektion auszulösen, hat Wissenschaftler dazu veranlasst, zu versuchen, therapeutische Maßnahmen zu entwickeln, die die CCR5-Funktion blockieren. Diese Klasse von HIV-Medikamenten wird als CCR5-Rezeptor-Antagonisten bezeichnet und greift in die Interaktion zwischen der Hülle von HIV-1 und CCR5 ein. Diese Medikamente sind experimentell und nur eines, Maraviroc, wurde von der FDA für den klinischen Einsatz zugelassen.
CCR5 Evolution und Erhaltung: CCR5 wurde in 98 verschiedenen Arten nachgewiesen. Wenn wir die Sequenzen wie unten gezeigt zusammenstellen, können wir mehrere konservierte Stellen auf dem Protein identifizieren.
CCR5-D32 (CCR5-Delta 32): Einige Personen haben eine vererbte Variante in CCR5, die als Delta 32 bekannt ist. Innerhalb von CCR5 ist dies die weltweit häufigste Variante. Die Variante CCR5-D32 hat eine Allelhäufigkeit von >10 % bei Personen europäischer Abstammung, ist aber in allen Populationen in geringerer Häufigkeit vorhanden. Insgesamt tragen etwa 0,38 % der Menschen zwei Kopien von CCR5-D32, so genannte homozygote Menschen, wobei die Häufigkeit bei Menschen europäischer Abstammung auf 0,91 % erhöht ist.
CCR5-D32 ist eine 32-Basen-Paar-Deletion in der DNA, die zu einer Verschiebung des Codes für das Lesen von RNA zu Protein-Codons führt. Diese Verschiebung führt zu p.Ser185IlefsTer32. Diese Variante beginnt an der Aminosäure 185, einem Serin (Ser), und ändert diese Position in Isoleucin (Ile), gefolgt von 31 Aminosäuren, die nicht der normalen CCR5-Sequenz entsprechen. Nach diesem Abschnitt befindet sich ein Stoppcodon, das das Protein beendet. Diese Variante mit Funktionsverlust führt dazu, dass das Protein nicht mehr hergestellt werden kann, da drei von sieben Transmembrandomänen entfernt wurden. Somit gibt es keinen Rezeptor für HIV-1, um weiße Blutkörperchen zu infizieren. Die Homozygotie für die Delta-32-Variante führt zu einer Immunität gegen die HIV-1-Infektion. Heterozygotie wird mit einer Resistenz gegen die HIV-1-Infektion und einem langsamen Fortschreiten der Krankheit bis hin zu AIDS in Verbindung gebracht. Heterozygotie wurde stets mit einer verbesserten viralen Reaktion auf eine antiretrovirale Behandlung in Verbindung gebracht. Obwohl die Delta-32-Variante bei HIV- und verwandten Infektionen für den Wirt von Vorteil sein kann, kann sie bei anderen Infektionen wie der Zeckenenzephalitis und dem West-Nil-Virus nachteilig sein6,7. Der Grund dafür ist, dass CCR5 aufgrund der Komplexität der Reaktion des Immunsystems auf eine Infektion mit verschiedenen Klassen von Krankheitserregern über unterschiedliche Mechanismen interagiert. In der Forschung wird spekuliert, dass die Variante den Entzündungsprozess nach der Infektion beeinflusst, der das Gewebe verletzen kann, was zu weiterer Pathologie führt und die Letalität der Infektion erhöht, obwohl diese Hypothese derzeit stark umstritten ist.
CRISPR beim Menschen: Im November 2018 gab He Jiankui bekannt, dass er mehrere menschliche Embryonen mit CRISPR-Cas9 bearbeitet hat. Die Embryonen wurden im Rahmen eines klinischen Experiments erzeugt, bei dem die Mutter HIV-1-negativ, der Vater aber HIV-1-positiv war. Ziel des Experiments sei es gewesen, CCR5 mit Hilfe der CRISPR-Cas9-Technologie zu verändern, um die Nachkommen weniger anfällig für eine HIV-1-Infektion zu machen und die Delta-32-Variante nachzuahmen. Diese Embryonen führten zu einer Schwangerschaft, die zur Geburt von Zwillingsmädchen, Lulu und Nana, führte. Das Verfahren führte nicht zu Mutationen, die mit der Delta-32-Variante identisch sind, und keines der Mädchen hatte identische Kopien des CCR5-Gens.
Ethik: Sein Experiment hat das Genom von Babys verändert und zu Mutationen in Keimbahnzellen geführt, die an alle zukünftigen Nachkommen des Mädchens weitergegeben werden können. Das bedeutet, dass alle negativen Auswirkungen des Editing weitergegeben werden können und sich Mutationen verbreiten, die nicht mit der natürlich vorkommenden CCR5-D32-Variante identisch sind. Diese Varianten sind möglicherweise nicht in der Lage, CCR5 funktionsunfähig zu machen, oder sie können zu unvorhergesehenen Nebenwirkungen führen. Es hat sich bereits gezeigt, dass Personen mit der CCR5-D32-Variante anfälliger für bestimmte Arten von Infektionen sind und infolgedessen eine extremere sekundäre Immunreaktion haben. Lulu und Nana können diese Auswirkungen haben oder auch nicht, und sie können zusätzliche Nebenwirkungen als Folge der Bearbeitung haben.
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1. Lee B, Sharron M, Blanpain C, DoranzBJ, Vakili J, Setoh P, Berg E, Liu G, Guy HR, Durell SR, Parmentier M, ChangCN, Price K, Tsang M, Doms RW. Die Epitopkartierung von CCR5 offenbart multiple Konformationszustände und unterschiedliche, aber überlappende Strukturen, die an der Chemokin- und Corezeptorfunktion beteiligt sind. J Biol Chem. 1999 Apr 2;274(14):9617-9626.PMID: 10092648
2. Oppermann M. Chemokinereceptor CCR5: insights into structure, function, and regulation. Cell Signal.2004 Nov;16(11):1201-1210. PMID: 15337520
3. Hütter G, Nowak D, Mossner M,Ganepola S, Müssig A, Allers K, Schneider T, Hofmann J, Kücherer C, Blau O,Blau IW, Hofmann WK, Thiel E. Long-term control of HIV by CCR5 Delta32/Delta32stem-cell transplantation. N Engl J Med. 2009 Feb 12;360(7):692-698. PMID:19213682
4. Huang Y, Paxton WA, WolinskySM, Neumann AU, Zhang L, He T, Kang S, Ceradini D, Jin Z, Yazdanbakhsh K,Kunstman K, Erickson D, Dragon E, Landau NR, Phair J, Ho DD, Koup RA. Die Rolle eines mutierten CCR5-Allels bei der HIV-1-Übertragung und dem Fortschreiten der Krankheit. Nat Med.1996 Nov;2(11):1240-1243. PMID: 8898752
5. He J, Chen Y, Farzan M, ChoeH, Ohagen A, Gartner S, Busciglio J, Yang X, Hofmann W, Newman W, Mackay CR,Sodroski J, Gabuzda D. CCR3 and CCR5 are co-receptors for HIV-1 infection ofmicroglia. Nature. 1997 Feb 13;385(6617):645-649. PMID: 9024664
6. Glass WG, McDermott DH, LimJK, Lekhong S, Yu SF, Frank WA, Pape J, Cheshier RC, Murphy PM. CCR5-Mangelerhöht das Risiko einer symptomatischen West-Nil-Virus-Infektion. J Exp Med. 2006 Jan23;203(1):35-40. PMCID: PMC2118086
7. Glass WG, Lim JK, Cholera R, Pletnev AG, Gao J-L, Murphy PM. Der Chemokinrezeptor CCR5 fördert die Leukozytenwanderung zum Gehirn und das Überleben bei einer Infektion mit dem West-Nil-Virus. J Exp Med.2005 Oct 17;202(8):1087-1098. PMCID: PMC2213214