Chamisa ist ein ehemaliger Vorsitzender der MDC-Jugendversammlung. Auf dem Parteitag im Juni 2006 wurde er zum MDC-Sprecher gewählt. Im April 2011 wurde er auf dem Parteikongress in Bulawayo zum Organisationssekretär der Partei gewählt, ein Amt, das zuvor Elias Mudzuri innehatte. Im Parlament war er Vorsitzender der Ressortausschüsse für Verteidigung und Inneres, öffentliche Rechnungslegung, Gleichstellung und Jugend sowie Verkehr und Kommunikation. Chamisa ist außerdem Mitglied der Ausschüsse für Kommunalverwaltung, öffentliche Arbeiten & Stadtentwicklung und des Parlaments für Afrika, Karibik und Pazifik. Er ist ehemaliger Generalsekretär der Nationalen Studentengewerkschaft von Simbabwe.
Im März 2007 wurde er auf dem internationalen Flughafen von Harare angegriffen, als er versuchte, das Land in Richtung Belgien zu verlassen; er wurde mit einem Schädelbruch in ein Krankenhaus eingeliefert. Zur aktuellen Situation in Simbabwe sagte er: „Es gibt keine Sicherheit. Es gibt keinen Schutz. Wir alle sind in Gefahr.“
Am 10. Februar 2009 ernannte Morgan Tsvangirai Chamisa zum Minister für Information, Kommunikation und Technologie im Rahmen der Regierung der nationalen Einheit. Nach seinem Amtsantritt kam es zu einem Streit mit Webster Shamu, dem Minister für Information und Öffentlichkeitsarbeit, darüber, welches Ministerium für Telekommunikation zuständig sein sollte. Der Herald berichtete am 10. April 2009, dass Präsident Robert Mugabe die Zuständigkeit für die Telekommunikation dem Verkehrsministerium unter der Leitung von Nicholas Goche übertragen habe. Chamisa und Tsvangirai widersprachen dieser Entscheidung mit der Begründung, dass Mugabe gemäß der Vereinbarung über die Machtteilung nicht befugt sei, die Telekommunikation einseitig einem anderen Ministerium zu übertragen.
Chamisa war von Februar 2009 bis Juli 2013, also bis zum Ende der Regierung der nationalen Einheit, Minister im Kabinett. Außerdem war er Organisationssekretär der Bewegung für Demokratischen Wandel (MDC-T). Auf dem Parteikongress 2014 verlor er das Amt des Generalsekretärs an Douglas Mwonzora. Chamisa wird vorgeworfen, anderen Jugend- und Studentenführern den Zugang zu Parteipräsident Tsvangirai verwehrt zu haben, um seine Position zu schützen. Nach dem Ausschluss von Tendai Biti und Elton Mangoma verschlechterte sich Chamisas Beziehung zu Morgan Tsvangirai; offenbar war er bei Tsvangirais Gefolgsleuten nicht sehr beliebt. Am 16. Juli 2016 wurde Chamisa von Tsvangirai zum Co-Vizepräsidenten der MDC an der Seite von Mudzuri und Khupe ernannt.
Als der Parteivorsitzende Morgan Tsvangirai mit Darmkrebs zu kämpfen begann, kam es zu Machtkämpfen in der Partei, hauptsächlich zwischen den drei Vizepräsidenten Chamisa, Elias Mudzuri und Thokozani Khupe. Am 14. Februar 2018 wurde bekannt gegeben, dass Tsvangirai im Krankenhaus seinem Darmkrebs erlegen war, und am nächsten Tag ernannte der Nationale Rat der Partei Chamisa für einen Zeitraum von zwölf Monaten zum amtierenden Präsidenten und verdrängte damit Mudzuri und Khupe. Als neuer Präsident der MDC übernahm er auch die Rolle des Führers der MDC-Allianz.
Am 30. Juli 2018 verlor Chamisa eine umstrittene Wahl gegen Mnangagwa von der ZANU PF. Die Wahl wurde weithin wegen mangelnder Glaubwürdigkeit und Ungerechtigkeit kritisiert. Chamisa focht das Wahlergebnis vor dem simbabwischen Verfassungsgericht an, doch seine Klage wurde abgewiesen. Nachdem er das Verfassungsgericht nicht überzeugen konnte, stellte Chamisa die Unabhängigkeit der Justiz in Frage und hat seinen Anhängern seitdem eine Strategie zur Wiedererlangung des gestohlenen Wahlsiegs versprochen.
Chamisa behauptet, die ZANU-PF habe die Wahlen verloren. Seine Behauptungen werden teilweise von den EU-Beobachtern und mehreren anderen Beobachtergremien gestützt, die berichteten, dass die Wahlen nicht frei und fair waren.