Neue Perspektiven für die medikamentöse Behandlung des Cushing-Syndroms | Endocrinología y Nutrición (English Edition)

Einführung

Das Cushing-Syndrom wird in den meisten Fällen durch ein Mikroadenom (kleiner als 1 cm) verursacht, und die daraus resultierende Morbidität und Mortalität stehen daher hauptsächlich im Zusammenhang mit der erhöhten Sekretion des adrenocorticotropen Hormons (ACTH) und der daraus resultierenden Cortisol-Hypersekretion. Die Behandlung der Wahl ist die Hypophysenchirurgie, die in den Händen erfahrener Chirurgen in 65-90 % der Fälle zu einer Remission führt.1 Allerdings kann es in bis zu 25 % der Fälle zu einem langfristigen Rezidiv kommen.2

Wenn die Operation fehlschlägt oder ein Rezidiv auftritt, ist die zweite Option neben einer erneuten Operation die Strahlentherapie. Diese Behandlung hat zwar keine unmittelbare Wirkung, führt aber in 50-60 % der Fälle in den folgenden drei bis fünf Jahren zu einer Normalisierung des Kortisolspiegels. Nachteilig sind das häufige Auftreten von Hypopituitarismus sowie das noch nicht eindeutig geklärte Risiko von zerebrovaskulären und neurokognitiven Veränderungen und die Möglichkeit, einen zweiten Hirntumor auszulösen.1

Eine bilaterale Adrenalektomie kann ebenfalls in Erwägung gezogen werden, da sie eine sofortige Kontrolle der Cortisolhypersekretion erreicht, aber sie erfordert eine permanente Ersatztherapie und kann das Nelson-Syndrom auslösen.

Eine medikamentöse Behandlung ist erforderlich, um den Hypercortisolismus unter verschiedenen Umständen zu kontrollieren:

• –

  Vor der Operation, um perioperative Komplikationen zu verringern.

• –

  Wenn ein chirurgischer Eingriff aufgrund des Alters und/oder erheblicher Begleiterkrankungen kontraindiziert ist.

• –

  Wenn ein chirurgischer Eingriff fehlschlägt oder ein Rezidiv auftritt.

• –

  Zur Kontrolle des Hypercortisolismus während des Wartens auf die Wirkung der Strahlentherapie.

Die verschiedenen verfügbaren medikamentösen Behandlungen werden je nach ihrem Wirkort in drei Gruppen eingeteilt: Medikamente, die auf die Nebenniere wirken, um die Steroidogenese zu hemmen, Medikamente, die direkt auf den Hypophysentumor wirken, und Medikamente, die den Glukokortikoidrezeptor blockieren.

In dieser Übersicht werden die jüngsten Daten zu diesen Behandlungsmodalitäten hervorgehoben, insbesondere für Medikamente mit direkter Wirkung auf den Tumor, und es wird nur kurz auf traditionellere Behandlungen eingegangen, die bereits in dieser Zeitschrift behandelt wurden.3

Medikamente mit hemmender Wirkung auf die Nebennierensynthese

Die größten Erfahrungen wurden mit Medikamenten gemacht, die die Kortisolsekretion hemmen. Diese haben sich bei der Kontrolle hoher Cortisolwerte und ihrer klinischen Manifestationen als sehr wirksam erwiesen.

Ketoconazol

Ketoconazol ist ein Antimykotikum, das in hohen Dosen die Produktion von Nebennierensteroiden durch die Hemmung mehrerer Enzyme wie 11-β-Hydroxylase, 17-Hydroxylase und 18-Hydroxylase verringert. Mehrere Studien haben den Wert von Ketoconazol für die Behandlung des Cushing-Syndroms gezeigt.4-6 Bei Dosierungen von 200-400 mg zwei- oder dreimal täglich wird in 70 % der Fälle eine rasche und anhaltende Normalisierung der freien Cortisolspiegel im Plasma und Urin erreicht. Zu den häufigsten Nebenwirkungen gehören Magen-Darm-Beschwerden, Juckreiz und Leberfunktionsstörungen. In 5-10 % der Fälle kommt es zu einer vorübergehenden Transaminasenerhöhung, die sich nach Absetzen des Medikaments oder einer Dosisreduzierung oder sogar trotz Fortführung der Behandlung zurückbildet. Eine weitere Form der Leberschädigung ist die so genannte symptomatische Leberbeteiligung, die bei 1:15.000 Patienten auftritt. In jedem Fall erfordert die Behandlung mit Ketoconazol eine Überwachung der Leberfunktion. Andere, weniger häufige Nebenwirkungen sind Gynäkomastie und Hypogonadismus, die nach Absetzen oder Anpassung der Behandlung reversibel sind. Ketoconazol sollte bei den meisten Patienten mit Cushing-Syndrom als Mittel der Wahl angesehen werden.3,7

Metyrapon

Metyrapon hemmt die 11-β-Hydroxylase und blockiert damit den letzten Schritt der Cortisol-Synthese. Es wirkt schnell, so dass bei einer Dosierung von 0,5-6 g/24h, aufgeteilt in drei Tagesdosen, innerhalb von 2 Stunden eine signifikante Cortisolreduktion erreicht wird.8 Seine Wirksamkeit bei der Krankheitsbekämpfung ist unterschiedlich und liegt zwischen 75 % bei einer kurzfristigen Bewertung und 18 % bei einer Langzeitbehandlung. Zu den Nebenwirkungen von Metyrapon gehören Schwindel, Ödeme, Hypokaliämie und Übelkeit, aber Hirsutismus und Akne, die durch erhöhte Androgenspiegel in der Nebenniere verursacht werden, sind die wichtigsten Auswirkungen. Aufgrund der geringeren langfristigen Wirksamkeit und der Notwendigkeit, Hirsutismus mit anderen Arzneimitteln zu bekämpfen, ist Metyrapon für die Langzeitbehandlung daher eine wenig wertvolle Alternative. Im Gegensatz dazu hat sich Metyrapon für die Kurzzeitbehandlung als nützlich erwiesen.3,6,810

LCI699

Wie Metyrapon ist LC1699 ein potenter Inhibitor der 11-β-Hydroxylase (CYP11B1), des Enzyms, das den letzten Schritt der Cortisolsynthese katalysiert.

Kürzlich wurden Daten aus einer vorläufigen Studie an 11 Patienten mit Morbus Cushing und freien Cortisolwerten im Urin, die mehr als das 1,5-fache der oberen Referenzgrenze betrugen, berichtet.11 Die Behandlung wurde mit 2 mg zweimal täglich begonnen, und die Dosis wurde schrittweise auf 5, 10, 20 und 50 mg zweimal täglich erhöht, um die Cortisolwerte im Urin zu normalisieren. Die Behandlungsdauer betrug 10 Wochen.

Von den neun Patienten, die die Studie abschlossen, erreichten acht normale Cortisolwerte im Urin und benötigten eine mittlere Dosis zwischen 5 und 10 mg zweimal täglich. Das Medikament wurde in der Regel gut vertragen, und die häufigsten Nebenwirkungen waren Müdigkeit (5 Patienten), Übelkeit (4 Patienten), Kopfschmerzen (3 Patienten) und mäßige Hypokaliämie (4 Patienten).

Mitotan

Mitotan wirkt nicht nur adrenokortikolytisch, indem es die Enzyme P450c11 und P450scc hemmt, sondern auch mitochondrial zerstörend und nekrotisierend auf Nebennierenzellen. Es wird daher hauptsächlich bei Patienten mit Nebennierenkarzinom eingesetzt. Beim Cushing-Syndrom beträgt die Anfangsdosis 0,5 g vor dem Schlafengehen und wird wöchentlich um 0,5 g zu den Mahlzeiten erhöht, bis eine Enddosis von 2 oder 3 g/Tag erreicht ist. Der Wirkungseintritt erfolgt langsam (3 bis 5 Monate). Die Mitotan-Zirkulationsspiegel sollten überwacht werden, um festzustellen, ob die therapeutische Dosis erreicht wird, ohne Toxizität zu verursachen. Die Behandlungsdauer liegt zwischen 6 und 9 Monaten. Da der Zeitpunkt des Beginns der Kortisolreduktion nicht vorhergesagt werden kann, sollte die Behandlung mit Prednison 5 mg kombiniert werden. Die Glukokortikoid-Behandlung sollte nach dem Absetzen von Mitotan über mehrere Wochen bis Monate fortgesetzt werden. Obwohl 80 % der Patienten auf die Behandlung ansprechen, kommt es bei bis zu 60 % zu einem langfristigen Rückfall nach Absetzen des Medikaments. Aus diesem Grund und wegen der Möglichkeit der Entwicklung des Nelson-Syndroms sollte Mitotan beim Cushing-Syndrom bei Patienten eingesetzt werden, die zuvor oder gleichzeitig mit einer Hypophysenbestrahlung behandelt wurden. Nebenwirkungen, vor allem gastrointestinale und neurologische, sind häufig. In Verbindung mit dem erforderlichen komplexen Medikamentenmanagement schränkt dies den Einsatz von Mitotan erheblich ein.3,9,10

Etomidat

Etomidat ist ein Imidazol-Derivat, das als kurz wirksames Anästhetikum auf intravenösem Wege eingesetzt wird. Es ist ein potenter Inhibitor der 11-β-Hydroxylase, der in einigen schweren Fällen eingesetzt wurde, um eine rasche Senkung des Plasmakortisolspiegels zu erreichen.3,10,12

Kombinationsbehandlungen

Die kombinierte Anwendung von Ketoconazol und Metyrapon ist ein Standardverfahren, wenn die Normalisierung des Plasmakortisols mit einem der beiden Medikamente allein nicht erreicht werden konnte. Andererseits ermöglichen die additiven oder synergistischen Wirkungen der Kombination, die gleichen Ergebnisse mit niedrigeren Dosen zu erzielen und so die potenziellen Nebenwirkungen zu minimieren.

Kürzlich wurde über die Ergebnisse der Kombination von Mitotan, Metyrapon und Ketoconazol bei Patienten mit fortgeschrittenem ACTH-abhängigem Cushing-Syndrom (vier mit Morbus Cushing und sieben ektopisch) berichtet.13 Eine signifikante klinische Verbesserung mit einer raschen Senkung des freien Cortisols im Urin wurde 24-48 Stunden nach Behandlungsbeginn festgestellt, und diese Wirkung blieb auch während der Nachbeobachtung erhalten. Bei sieben Patienten wurden Ketoconazol und Metyrapon nach 3,5 Monaten abgesetzt, und die freien Cortisolwerte im Urin konnten mit Mitotan allein weiterhin kontrolliert werden. Bei fünf Patienten wurde ein chirurgischer Eingriff vorgenommen, der zu einer postoperativen Remission führte. Bei vier der Patienten erholte sich die Nebennierenfunktion nach Absetzen von Mitotan. Zu den häufigsten Nebenwirkungen gehörten gastrointestinale Wirkungen, Hypokaliämie sowie ein deutlicher Anstieg von LDL-C und GGT. Die Lebertoxizität führte bei einem Patienten zum Absetzen von Ketoconazol. Wenn also beim ACTH-abhängigen Cushing-Syndrom aufgrund der Schwere der Erkrankung eine sofortige ätiologische Behandlung nicht möglich ist, kann eine kombinierte Behandlung mit Mitotan, Metyrapon und Ketoconazol eine wirksame Alternative zur bilateralen Adrenalektomie sein.

Medikamente mit zentraler Wirkung auf die ACTH-Sekretion

In den letzten Jahren konzentrierte sich die Forschung zur medikamentösen Behandlung des Cushing-Syndroms hauptsächlich auf die Suche nach Medikamenten mit direkter Wirkung auf die ACTH-Sekretion.

Somatostatin-Analoga. Pasireotid

ACTH-sezernierende Hypophysenadenome exprimieren Somatostatinrezeptoren, hauptsächlich Rezeptoren des Subtyps 5, aber auch Rezeptoren des Subtyps 1 und 2.14,15 Die Aktivierung des Subtyps 5 hemmt die ACTH-Sekretion.

Die derzeit verfügbaren Somatostatinanaloga, Octreotid und Lanreotid, zeigen eine hohe Affinität für den Subtyp sst2 und eine geringe Affinität für den Subtyp 5. Dies erklärt zumindest teilweise ihre mangelnde Wirksamkeit bei der Behandlung des Cushing-Syndroms.

Pasireotid ist ein neues Somatostatin-Analogon mit einer Multi-Rezeptor-Wirkung, das eine hohe Affinität für die Subtypen sst1, 2 und 5 aufweist. Im Vergleich zu Octreotid hat Pasireotid eine 40-, 30- bzw. 5-fach höhere In-vitro-Affinität für die Rezeptoren sst5, 1 und 3 und eine zweifach höhere Affinität für sst2.16 Aufgrund dieser Affinitätsunterschiede ist zu erwarten, dass Pasireotid in Zellen, die andere Somatostatinrezeptor-Subtypen als sst2 exprimieren, eine stärkere hemmende Wirkung auf die Hormonsekretion hat als Octreotid.

Präklinische In-vitro-Studien mit Somatostatin-Analoga

In Kulturen von kortikotropen Zellen der Ratte ist die Behandlung mit nativem Somatostatin nicht in der Lage, die ACTH-Sekretion zu verringern. Eine verminderte Sekretion tritt jedoch auf, wenn die Kultur in einem glucocorticoidfreien Medium durchgeführt wird. Die Anwesenheit von Glukokortikoiden scheint also die hemmende Wirkung von Somatostatin auf die ACTH-Sekretion durch Herabregulierung der Somatostatin-Bindungsstellen zu verringern.17

In vitro-Studien an ACTH-sezernierenden Hypophysenadenomen und an einer Zelllinie des murinen kortikotrophen Tumors (atT-20) zeigen, dass Pasireotid sowohl die basale als auch die CRH-stimulierte ACTH-Freisetzung hemmt und dass diese Wirkung durch eine Dexamethason-Vorbehandlung nicht beeinflusst wird. Im Gegensatz dazu war die hemmende Wirkung von Octreotid nicht nur geringer, sondern wurde auch fast vollständig blockiert, wenn zuvor eine Behandlung mit Dexamethason erfolgte.18 All dies deutet darauf hin, dass sst2 durch Glukokortikoide, einschließlich endogenem Hyperkortisolismus, herunterreguliert werden kann und dass sst5 gegenüber der durch Glukokortikoide induzierten Herunterregulierung resistenter ist.

Daher könnte die größere Wirksamkeit von sst5-Agonisten auf die ACTH-Freisetzung im Vergleich zu bevorzugten sst2-Agonisten von der durch Glukokortikoide induzierten Reduzierung der sst2-Expression abhängen. Dies deutet auch darauf hin, dass die Hemmung der ACTH-Freisetzung und damit des Cortisols durch sst5 die sst2-Expression wiederherstellen kann, was dazu führen würde, dass Pasireotid eine stärkere Wirkung hat.19

Studien an menschlichen ACTH-sezernierenden Hypophysenadenomen deuten darauf hin, dass Pasireotid nicht nur auf die Sekretion, sondern auch auf die Proliferation wirkt, obwohl bei einigen Adenomen, wie z. B. bei der Akromegalie, diese Wirkungen voneinander getrennt sein können.20

Klinische Wirksamkeitsstudien

Klinische Studien, die mit Octreotid und Lanreotid durchgeführt wurden, haben deren mangelnde Wirksamkeit gezeigt. Einige Studien haben jedoch ergeben, dass Octreotid die ACTH-Sekretion beim Nelson-Syndrom verringern kann. Dies lässt sich möglicherweise dadurch erklären, dass die durch Glukokortikoide induzierte Herunterregulierung von sst2 fehlt.10

Vor kurzem wurde über die Ergebnisse einer multizentrischen Phase-3-Studie mit Pasireotid berichtet.21 Für die Studie wurden Patienten mit Morbus Cushing ausgewählt, deren freie Cortisolwerte im Urin mindestens das 1,5-fache der oberen Normgrenze betrugen, die nicht operiert werden konnten, die in den vorangegangenen 10 Jahren keine Strahlentherapie erhalten hatten und die keine kampimetrischen Veränderungen aufgrund einer Chiasma-Kompression, symptomatische Cholelithiasis oder glykosylierte Hämoglobinwerte von über 8 % aufwiesen. Insgesamt wurden 162 Patienten randomisiert. Davon erhielten 82 Patienten 600μg und 80 Patienten 900μg zweimal täglich subkutan. Im dritten Monat erhielten die Patienten, deren freie Cortisolwerte im Urin das Doppelte der oberen Normgrenze nicht überstiegen und die ihren Basalwert nicht überschritten, weiterhin die gleiche Dosis, während die Dosis bei allen anderen Patienten zusätzlich um zweimal täglich 300 μg erhöht wurde. Diese Behandlung wurde bis Monat 6 fortgesetzt. Von Monat 6 bis Monat 12 gab es eine offene Phase, in der die Dosis auf bis zu 1200 μg zweimal täglich erhöht werden konnte, wenn die freien Cortisolwerte im Urin über der oberen Referenzgrenze lagen.

Die freien Cortisolwerte im Urin normalisierten sich bei etwa 20 % der Patienten (12 der 82 Patienten, die der 600-μg-Gruppe zugeordnet wurden, und 21 der 80 Patienten, die der 900-μg-Gruppe zugeordnet wurden). Eine Normalisierung wurde am häufigsten bei Patienten mit Basalwerten erreicht, die das Fünffache der oberen Normgrenze nicht überschritten. Die durchschnittliche Senkung des freien Cortisols im Urin betrug im Monat 2 etwa 50 % und blieb in beiden Gruppen stabil. Darüber hinaus wurden insgesamt niedrigere Serum- und Speichelcortisolspiegel sowie ACTH-Spiegel erreicht. Zu den klinischen Auswirkungen gehörten eine Gewichts- und Blutdrucksenkung22 sowie eine Verbesserung der Lebensqualitätstests.23

Sicherheit und Verträglichkeit

In dieser Studie waren die Raten der gastrointestinalen Nebenwirkungen (Durchfall 58 %, Übelkeit 52 %, Bauchschmerzen 24 %) und der Cholelithiasis (30 %) ähnlich wie bei anderen Somatostatin-Analoga.

Es wurde jedoch eine größere Häufigkeit des Auftretens oder der Verschlimmerung einer Hyperglykämie festgestellt, obwohl die Cortisolsekretion verringert wurde. In Studien an gesunden Freiwilligen verringerte Pasireotid die Insulin- und Inkretinsekretion (GLP-1 und GIP), während die Insulinsensitivität offenbar nicht beeinträchtigt wurde.24 In einer Phase-2-Studie bei Morbus Cushing wurde bei 36 % der Patienten eine Hyperglykämie festgestellt. Es wurde eine Unterdrückung der Insulinsekretion nachgewiesen, die jedoch keine signifikante Auswirkung auf die Glukagonsekretion hatte.25

In der oben erwähnten Phase-3-Studie stiegen die Blutzucker- und glykosylierten Hämoglobinwerte bald nach Beginn der Behandlung an und blieben während der restlichen Studiendauer mehr oder weniger stabil. Der durchschnittliche Basalhämoglobinwert betrug 5,8 % und stieg in den mit 600 bzw. 900 μg behandelten Gruppen auf 7,2 % bzw. 7,4 %. Von den Patienten, die vor Beginn der Studie keinen Diabetes mellitus hatten, wiesen 48 % am Ende der Studie glykosylierte Hämoglobinwerte von 6,5 % oder mehr auf. Von den 129 Patienten, die vor Studienbeginn keine antidiabetische Behandlung erhielten, benötigten 53 (41 %) während der Studie mindestens ein antidiabetisches Medikament, und 21 von 33 Patienten (64 %), die vor Studienbeginn antidiabetische Medikamente erhielten, benötigten eine zusätzliche Behandlung. Es kam zu keiner Dekompensation in Form einer Ketoazidose oder eines hyperosmolaren Zustands.

In einer kürzlich berichteten 24-monatigen Verlängerung dieser Studie wurde keine Verschlechterung oder Zunahme des Anteils der Patienten mit Hyperglykämie festgestellt.26

Ein interessantes Ergebnis dieser Studie war, dass sowohl das Ansprechen auf die Behandlung als auch die Hyperglykämie einige Wochen nach Studienbeginn auftraten und im Laufe der Zeit stabil blieben. Folglich konnte die Entscheidung, ob die Studie fortgesetzt oder andere Medikamente hinzugefügt werden sollten, einige Wochen nach Studienbeginn auf der Grundlage der Wirksamkeit oder unerwünschter Wirkungen getroffen werden.

Dopamin-Agonisten. Cabergolin

Dopamin ist ein Katecholamin mit verschiedenen physiologischen Eigenschaften, insbesondere der Steuerung der Neurotransmission und der Hormonsekretion. Dopaminrezeptoren (DRs) gehören zur Familie der G-Protein-gekoppelten Membranrezeptoren. Es gibt fünf Subtypen (D1-D5) von DRs, die in D1-ähnliche (D1, D5) und D2ähnliche (D2-D4) Gruppen unterteilt sind. D1-Rezeptoren haben eine stimulierende Wirkung, während D2-Rezeptoren in der Regel mit einer hemmenden Wirkung in Verbindung gebracht werden.27

DRs sind in vielen Geweben verteilt. Es gibt keine schlüssigen Daten, die zeigen, dass die ACTH-Sekretion in normalen menschlichen kortikotropen Zellen direkt durch Dopaminrezeptoren reguliert wird.28 Es ist jedoch bekannt, dass der Hypophysen-Zwischenlappen von Ratten durch dopaminerge Neuronen des Hypothalamus hemmend kontrolliert wird. Beim Menschen ist der Hypophysen-Zwischenlappen eine rudimentäre Struktur, die jedoch einige biologische Funktionen zu haben scheint.29 Kortikotrophe Adenome, die hier ihren Ursprung haben, sprechen möglicherweise besser auf dopaminerge Medikamente an.28

DR2-Rezeptoren wurden in bis zu 80 % der menschlichen kortikotropen Hypophysenadenome gefunden, und ihr Vorhandensein steht in einer guten Korrelation zur ACTH-Sekretion. Bei kortikotrophen Adenomen mit hoher DR2-Expression wurden in vitro akute Hemmungsraten der ACTH-Freisetzung von 43% bzw. 60% mit Bromocriptin und Cabergolin beobachtet. Im Gegensatz dazu sprachen Adenome, die DR2 nicht exprimieren, nicht auf Dopamin-Agonisten an.30

Klinische Wirksamkeitsstudien

Frühe Studien mit Dopamin-Agonisten beim Cushing-Syndrom wurden mit Bromocriptin durchgeführt. Eine verringerte ACTH-Sekretion wurde bei fast 50 % der Patienten beobachtet, aber nur eine Minderheit zeigte ein anhaltendes Ansprechen.10

Cabergolin sollte aufgrund seiner größeren Fähigkeit, an D2-Rezeptoren zu binden, und seiner längeren Halbwertszeit bessere Ergebnisse erzielen.

Eine Kurzzeitstudie (drei Monate) an 20 Patienten mit Cushing-Syndrom, die mit einer wöchentlichen Dosis von 3 mg behandelt wurden, zeigte bei 60 % der Patienten einen signifikanten Rückgang der freien Cortisolwerte im Urin, von denen 40 % eine Normalisierung erreichten.30 Eine Erweiterung dieser Studie31 zeigte, dass Cabergolin, das über 24 Monate in einer Dosis von 1 bis 7 mg wöchentlich verabreicht wurde, die Kontrolle der Cortisolsekretion in 40 % der Fälle aufrechterhielt. Auch der Blutdruck und die Glukosetoleranz verbesserten sich bei den meisten Patienten.

Weitere Serien mit kleineren Patientengruppen wurden berichtet. In einer davon, die 12 Patienten umfasste, die sechs Monate lang mit einer Dosis von 2-3 mg wöchentlich behandelt wurden, wurde bei drei Patienten eine Normalisierung des freien Cortisolspiegels im Urin erreicht.32 In einer anderen Serie, in der acht Patienten über einen Zeitraum von 20-28 Wochen wöchentlich Dosen von 0,75-3 mg verabreicht wurden, normalisierte sich der freie Cortisolspiegel im Urin bei 38 % der Patienten und sank bei weiteren 38 %.27

Sicherheit und Verträglichkeit

Cabergolin ist ein Medikament, das seit Jahren für andere Indikationen verwendet wird, und daher liegen umfangreiche Informationen über seine Verträglichkeit vor. Am umstrittensten sind seine langfristigen Auswirkungen auf die Herzklappen, vor allem wenn es in höheren Dosen, wie bei der Parkinson-Krankheit, eingesetzt wird. Die Tatsache, dass beim Cushing-Syndrom in der Regel höhere Dosen als beim Prolaktinom erforderlich sind, führt zu einer gewissen Unsicherheit hinsichtlich möglicher langfristiger kardialer Nebenwirkungen.10

In den oben erwähnten größeren Serien wurden keine schweren Nebenwirkungen beobachtet.31 Es wurden nur zwei Fälle von Bluthochdruck in Verbindung mit schwerer Asthenie berichtet, die einen Abbruch der Behandlung nach 12 und 18 Monaten erforderlich machten. Vorübergehende Asthenie und Instabilität, die kein Absetzen des Medikaments erforderten, wurden ebenfalls berichtet.

Kombinationen mit Somatostatin-Analoga und Dopamin-Agonisten

Aufgrund des Vorhandenseins von DR- und sst-Rezeptoren in menschlichen kortikotropen Adenomen erscheint eine kombinierte Behandlung mit Dopamin-Agonisten und Somatostatin-Analoga wie Cabergolin und Pasireotid logisch, und chimäre Arzneimittel wie Dopastatin (BIM-23A760) könnten möglicherweise in Zukunft eingesetzt werden.

Feelders et al.33 führten eine 80-tägige Studie durch, bei der Pasireotid zunächst als Monotherapie verabreicht wurde und Cabergolin und niedrig dosiertes Ketoconazol nach 4 bzw. 8 Wochen nach Erreichen einer Normalisierung der Cortisolspiegel im Urin nacheinander hinzugefügt wurden. Mit diesem Ansatz wurde bei 90 % der Patienten eine Normalisierung erreicht. Die Pasireotid-Monotherapie normalisierte das freie Cortisol im Urin bei 5 von 17 Patienten (29 %). Die zusätzliche Gabe von Cabergolin führte bei vier weiteren Patienten (24 %) zu einer Normalisierung, und bei allen anderen Patienten, mit Ausnahme eines Patienten, sanken die Cortisolwerte im Urin um durchschnittlich 48 %. Die Zugabe von Ketoconazol führte bei sechs weiteren Patienten (35 %) zu einer Normalisierung des Cortisolspiegels im Urin.

In einer anderen Studie erhöhte die Zugabe von Ketoconazol zu Cabergolin ebenfalls den Anteil der Patienten, die eine Normalisierung des Cortisolspiegels im Urin erreichten.32

Die Kombination von Arzneimitteln mit additiven oder verstärkenden Wirkungen scheint also ein sinnvoller Ansatz zu sein, um eine größere Wirksamkeit zu erzielen und eine Verringerung der Dosierung und der unerwünschten Wirkungen zu ermöglichen.

Retinsäure

Retinsäure wurde zur Behandlung verschiedener Krebsarten eingesetzt. Ihre antiproliferative und ACTH-hemmende Wirkung wurde sowohl in vitro als auch im Tierversuch nachgewiesen. Die Wirksamkeit von Retinsäure beim Cushing-Syndrom muss in klinischen Studien bestätigt werden.34

PPAR-γ-Rezeptor-Agonisten

Die Identifizierung von PPAR-γ-Kernrezeptoren in ACTH-sezernierenden Hypophysentumoren sowohl bei Mäusen als auch bei Menschen und die Beobachtung, dass die Behandlung mit Rosiglitazon, einem PPAR-γ-Agonisten, eine antiproliferative Wirkung und eine Wirkung auf die ACTH-Sekretion in diesen Tumoren hatte, legte den Nutzen des Einsatzes von Glitazonen beim Cushing-Syndrom nahe.35

Es wurde über einige klinische Studien mit kleinen Patientenzahlen berichtet, die widersprüchliche Ergebnisse lieferten. Zwei solcher Studien mit Rosiglitazon bei Morbus Cushing zeigten bei einem Teil der Patienten eine Verringerung von Cortisol und ACTH. In einer Studie führte die Anwendung von Rosiglitazon 8-16mg/Tag bei 14 Patienten zu einer Verringerung von Cortisol und ACTH und zu einer Normalisierung des freien Cortisols im Urin bei sechs Patienten nach 30-60 Tagen Behandlung, aber bei keinem der anderen Patienten wurde eine Reaktion festgestellt.36 In einer anderen Studie, in der 10 Patienten über einen Zeitraum von 1 bis 8 Monaten Dosen von 4 bis 16mg erhielten, wurde bei vier Patienten eine Reaktion festgestellt, aber nur bei einem Patienten wurde eine Normalisierung erreicht.37 Im Gegensatz dazu wurde in einer Rosiglitazon-Studie, in der fünf Patienten 30 Tage lang 45 mg erhielten, keine Verbesserung von Cortisol und ACTH festgestellt.38

Glukokortikoidrezeptor-AntagonistenMifepriston (RU-486)

Mifepriston ist der einzige verfügbare Glukokortikoidrezeptor-Antagonist. Es bewirkt eine rasche Besserung der Anzeichen und Symptome des Hyperkortisolismus. Der Hauptnachteil von Mifepriston besteht darin, dass es ACTH und Cortisol durch Verringerung der negativen Rückkopplung erhöht, so dass diese Parameter für die Bewertung seiner Wirksamkeit nicht geeignet sind. Außerdem begünstigt es das Auftreten einer Hypokaliämie, da es die Mineralokortikoidaktivität nicht blockiert.

Es gibt einige wenige Berichte über den Einsatz von Mifepriston beim Cushing-Syndrom nach Versagen anderer Behandlungen.39-41 Es ist vor allem dann indiziert, wenn andere Behandlungen unwirksam sind oder nicht vertragen werden, insbesondere bei Patienten mit psychiatrischen Symptomen, die auf Hyperkortisolismus zurückzuführen sind.42

Kürzlich wurde über die Ergebnisse einer multizentrischen US-amerikanischen Studie berichtet, in der Mifepriston 24 Wochen lang nach Versagen anderer Behandlungsmethoden bei 50 Patienten mit Cushing-Syndrom (43 ACTH-sezernierende Hypophysenadenome) eingesetzt wurde. An der Studie nahmen Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus/Glukoseintoleranz (29) oder Bluthochdruck (21) teil. Es wurden Verbesserungen des Basalblutzuckerspiegels und des glykosylierten Hämoglobins festgestellt (durchschnittliche Senkung von 7,4 auf 6,3). In der Gruppe mit hohem Blutdruck wurde bei 38 % der Patienten eine Senkung des diastolischen Blutdrucks festgestellt. Insgesamt wurde eine signifikante Gewichtsreduktion festgestellt, und bei 87 % der Patienten kam es zu einer globalen klinischen Verbesserung. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen waren Müdigkeit, Übelkeit, Kopfschmerzen, Hypokaliämie, Gelenkschmerzen, Erbrechen, Ödeme und eine Verdickung des Endometriums bei Frauen.43

Schlussfolgerung

Aufgrund der hohen Morbidität und Mortalität, die durch Hyperkortisolismus verursacht werden, sollten wirksame Medikamente zur Kontrolle der Krankheit zur Verfügung stehen, wenn eine Operation nicht kurativ ist. Die derzeit verfügbaren Medikamente, die auf die Steroidogenese in der Nebenniere einwirken, sind sehr nützlich, aber der Verlust der Wirksamkeit oder die Nebenwirkungen führen häufig zu Problemen bei der langfristigen Anwendung. Neuartige, zentral wirkende Medikamente, die derzeit getestet werden, könnten möglicherweise eine bessere Langzeitanwendung ermöglichen, scheinen aber immer noch nicht ideal zu sein. Ein besseres Verständnis der biologischen und molekularen Merkmale dieser Tumore und die Charakterisierung jedes einzelnen Tumors sollten in Zukunft die Entwicklung selektiverer Medikamente ermöglichen.

Interessenkonflikte

Die Autoren geben an, dass sie keine Interessenkonflikte haben.