Zell- und gewebebasierte Therapien werden in zunehmendem Maße zur Behandlung vieler Krankheiten eingesetzt, für die es derzeit keine anderen angemessenen Behandlungsmöglichkeiten gibt. Diese Produkte enthalten menschliche oder tierische Zellen, die kranke, funktionsgestörte oder verletzte Zellen, Gewebe oder Organe des Empfängers ersetzen, regenerieren oder ergänzen können. Die Zellen oder Gewebe können unmanipuliert sein, oder ihre biologischen Eigenschaften können ex vivo verändert werden, bevor das Endprodukt dem Patienten verabreicht wird. Beispiele für Zelltherapien reichen von traditionellen Bluttransfusionen bis hin zu neueren Ansätzen der autologen Stammzelltransplantation und des allogenen Gewebeersatzes.
Die Komponenten, die zur Herstellung eines zell- oder gewebebasierten Produkts verwendet werden, können sich in Bezug auf ihre Herkunft, Komplexität und Herstellungsverfahren stark unterscheiden. Da diese Materialien die Ausdehnung, Differenzierung und Aktivität eines verarbeiteten Zell- oder Gewebeprodukts stark beeinflussen können, können sie wiederum einen erheblichen Einfluss auf die Qualitätsmerkmale des Endprodukts haben. Darüber hinaus schließt die biologische Komplexität einer zell- oder gewebebasierten Therapie eine vollständige molekulare Charakterisierung des Endprodukts aus. Die Gewährleistung der Qualität eines zell- oder gewebebasierten Therapeutikums erfordert daher eine strenge Bewertung der bei der Herstellung verwendeten Komponenten.
Beispiele für zell- und gewebebasierte Therapien: Im März 2012 genehmigte die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) einen biologischen Lizenzantrag (BLA) für ein gewebebasiertes allogenes (von einem Spender stammendes) Zellprodukt namens Gintuit von Organogesis. Das Produkt besteht aus Rinderkollagen mit kultivierten humanen Keratinozyten und Fibroblasten, die aus neonataler Vorhaut gewonnen wurden, und ist eine zelluläre Folie, die für die chirurgische Behandlung von oralen Mukogingivazuständen bei Erwachsenen verwendet wird.
Mehrere Produkte aus mesenchymalen Stammzellen (MSC) oder Stromazellen wurden 2012 in Ländern außerhalb der USA zugelassen. Die Zulassungsbehörden in Kanada und Neuseeland erteilten die Marktzulassung für ein Produkt namens Prochymal (Osiris Therapeutics), das aus allogenen, aus dem Knochenmark gewonnenen MSC besteht und zur Behandlung der steroidresistenten Graft-versus-Host-Krankheit bei Kindern eingesetzt wird. In Südkorea sind zwei MSC-Produkte zugelassen: ein allogenes, aus Nabelschnurblut gewonnenes MSC-Produkt (Cartistem) zur Behandlung von degenerativer Arthritis und ein autologes, aus Fettgewebe gewonnenes MSC-Produkt (Cupistem) zur Behandlung von Analfisteln bei Patienten mit Morbus Crohn.
Bestandteile
Herstellungsrohstoffe sind definiert als die Ausgangsmaterialien, Reagenzien und Lösungsmittel, die bei der Herstellung therapeutischer Produkte verwendet werden. Die Qualität von Rohstoffen und Zwischenprodukten für die Herstellung wird von den Zulassungsbehörden kritisch bewertet. Die Qualifizierung des Angebots an komplexen Herstellungskomponenten, die für Zelltherapieprodukte benötigt werden, kann schwierig sein. Einige Komponenten werden möglicherweise zunächst nur für Forschungszwecke entwickelt, so dass ihre Verwendung in der Herstellung zusätzliche Qualitätstests erfordert, die über das hinausgehen, was die Lieferanten im Rahmen ihrer Analysezertifikate (CoAs) anbieten können. Die Verwendung von Komponenten, die den Anforderungen des pharmazeutischen Qualitätssystems entsprechen, gibt den Herstellern von Zellprodukten Sicherheit und ermöglicht es den Aufsichtsbehörden, sich auf die Qualitätsbewertung der therapeutischen Produkte selbst zu konzentrieren.
Zusatzmaterialien (AM) – auch bekannt als Zusatzprodukte, Zusatzreagenzien und Prozessreagenzien – sind Rohstoffe, die nicht für das Endprodukt bestimmt sind, aber bei dessen Herstellung von entscheidender Bedeutung sind. Zu den AMs für zell- und gewebebasierte Therapien gehören Serumderivate, Antibiotika, Zytokine, Wachstumsfaktoren, Kulturmedien, Antikörper und Enzyme. Viele AMs werden verwendet, um das Wachstum und Überleben bestimmter Zellpopulationen zu fördern, und können daher tiefgreifende und lang anhaltende Auswirkungen auf ein Zellprodukt haben. Da es sich bei vielen AMs selbst um komplexe biologische Materialien handelt, können ihre Qualitätseigenschaften schwer zu beurteilen sein. Die Besorgnis über die Qualität von Rohstoffen wurde in jüngster Zeit durch weltweite Probleme in der Lieferkette verstärkt, z. B. durch Fälle von absichtlich gefälschtem Hustensaft, Heparin und Säuglingsnahrung (1). Es ist daher notwendig, alle Materialien, die zur Herstellung von Zelltherapien verwendet werden, sorgfältig zu prüfen, um die Einführung zufälliger Agenzien und toxischer Verunreinigungen zu verhindern und gleichzeitig die ultimative Sicherheit, Wirksamkeit und Konsistenz des endgültigen Zellprodukts zu gewährleisten.
Die US Pharmacopeial Convention (USP) ist eine gemeinnützige wissenschaftliche Organisation, die Standardtests für die Identität, Stärke, Qualität und Reinheit von Arzneimitteln und deren Inhaltsstoffen entwickelt. Die USP-Standards werden in Form von Monographien, allgemeinen Kapiteln und allgemeinen Hinweisen in ihren Kompendien veröffentlicht: der United States Pharmacopeia und dem National Formulary (USP-NF). Die Organisation stellt auch chemische und biologische Referenzmaterialien bereit, die als USP-Referenzstandards (RS) bekannt sind. Sobald diese zu Bestandteilen von einschlägigen Monographien oder anderen Kompendien werden, werden sie von den Herstellern verwendet, um die Einhaltung dieser Standards schlüssig nachzuweisen.
Alle USP-Standards – egal ob es sich um Dokumentations- oder Referenzmaterial handelt, das zur Verwendung als Bestandteil einer Monographie ausgeschrieben ist – müssen von einem entsprechenden USP-Expertenausschuss für geeignet befunden werden. Mit dem zunehmenden Einsatz von zell- und gewebebasierten Therapien entwickelt die USP weitere Kompendienstandards für die Qualifizierung ihrer AMs. Letztendlich ist die Gewährleistung der AM-Qualität für zellbasierte Therapien von entscheidender Bedeutung, um die Compliance-Anforderungen zu erfüllen. Die Bestimmungen des US-amerikanischen Federal Food, Drug and Cosmetic Act (FDCA) über Verfälschung und Falschkennzeichnung enthalten durch Verweis viele USP-NF-Standards, insbesondere solche, die sich auf Identität, Stärke (Potenz), Qualität und Reinheit beziehen. Die USP ist jedoch nicht für die Durchsetzung ihrer Standards verantwortlich. Für die Durchsetzung sind die FDA und andere Regierungsbehörden in den Vereinigten Staaten und anderswo zuständig.
Vorschriften und Leitlinien
Derzeit gibt es in den weltweiten Regelwerken keine AM-Vorschriften. Allgemeine Leitlinien zu Komponenten und Rohstoffen (einschließlich AM) sind jedoch von verschiedenen Quellen erhältlich: der FDA, der Internationalen Konferenz zur Harmonisierung der technischen Anforderungen für die Zulassung von Humanarzneimitteln (ICH) und der Internationalen Organisation für Normung (ISO). Ihre Leitfäden enthalten jedoch nur wenige Einzelheiten darüber, wie Hersteller AM-Qualifizierungsprogramme entwickeln und durchführen können. Wie in den aktuellen CGMP-Vorschriften (Good Manufacturing Practice) für Fertigarzneimittel in den Teilen 210 und 211 des US Code of Federal Regulations (CFR) beschrieben, können AMs auch Komponenten und produktberührenden Behältern gleichgestellt werden (2, 3). AMs gelten auch als „Verbrauchsmaterialien und Reagenzien“ gemäß der Definition in 21 CFR Teil 1271 (4). Daher regelt die FDA zell- und gewebebasierte Produkte entweder als 361 („minimal manipulierte“) oder 351 („mehr als minimal manipulierte“) Produkte.
Bei minimal manipulierten 361-Produkten ist die Einreichung eines Antrags auf Zulassung eines neuen Arzneimittels (NDA) oder einer BLA für den Marktzugang nicht erforderlich. Diese Produkte müssen jedoch den aktuellen guten Gewebepraktiken (CGTP) entsprechen, die ein ordnungsgemäßes Screening, die Identifizierung und das Testen von Geweben und
Spendern gewährleisten, um die Einschleppung und Übertragung übertragbarer Krankheiten zu verhindern. AM, die für 361 Produkte verwendet werden, müssen nicht prospektiv auf ihre Qualität geprüft werden. Die Einrichtungen zur Herstellung solcher Produkte werden jedoch auf die Einhaltung der CGTP überprüft, und die Aufzeichnungen und Spezifikationen für AM werden bei den Inspektionen bewertet.
Die Vermarktung von menschlichen Zellen, Geweben und zellulären oder gewebebasierten 351 Produkten (HCT/P), die „mehr als nur minimal manipuliert“ sind, erfordert die Einhaltung komplexerer Vorschriften. Für diese Produkte müssen sowohl die CGTP als auch die CGMP eingehalten werden; die Sponsoren müssen sowohl eine IND als auch eine BLA einreichen. Darüber hinaus findet eine prospektive Bewertung der AM-Qualität während der IND-Prüfung, der BLA-Vorprüfung und der GMP-Inspektion statt. Die Bewertung der AM-Qualität für 351 Produkte ist aufgrund der spezifischen FDA-Anforderungen für AMs menschlichen und tierischen Ursprungs detaillierter. Robuste Qualifizierungsprogramme, Identitätstests und der Nachweis der AM-Entfernung sind nur einige der kritischen Elemente, die zur Bewertung dieser Produkte herangezogen werden.
Zusätzlich zu den Richtlinien, die speziell für HCT/Ps gelten, gibt es eine Reihe von allgemeinen regulatorischen Richtlinien für pharmazeutische Fertigprodukte, die auch für Zell- und Gewebeprodukte gelten. Neben den Qualitätsrichtlinien ICH Q7 und Q10 beschreibt ein Leitfaden der FDA aus dem Jahr 2006 Modelle für Qualitätssicherungssysteme zur Prüfung aller Materialien, die mit einem therapeutischen Produkt in Berührung kommen – einschließlich AMs (5, 6). Ziel solcher Bewertungen ist es, sicherzustellen, dass die Lieferanten Materialien liefern, die den Spezifikationen entsprechen, und dass die Hersteller pharmazeutischer Produkte über Verfahren zur Kontrolle der ausgelagerten Aktivitäten und der Qualität der eingekauften Materialien verfügen. Dazu gehören die Auswahl der Lieferanten und die Überwachung der eingehenden Materialien. Die meisten Aufsichtsbehörden sind sich darin einig, dass starke pharmazeutische Systeme zur Entwicklung, Bewertung, Dokumentation und Überwachung von Prozessen und Aktivitäten aufgebaut werden müssen. Allerdings gibt es nur wenige Vorschriften, die Instrumente für die Qualifizierung von AM vorschreiben.
Überlegungen zum Hersteller
Im Gegensatz zu den meisten niedermolekularen Arzneimitteln und vielen biologischen Medikamenten werden zell- und gewebebasierte Therapien in der Regel in einzigartigen Produktionsumgebungen hergestellt, die Anlagen und Verfahren für die Kultivierung, Prüfung und Verpackung lebender Zellen umfassen. Der erste Schritt bei der Entwicklung einer Zelltherapie erfordert die Entnahme von Material von menschlichen Spendern – in der Regel in einem klinischen Umfeld. Die gewonnenen Materialien werden dann unter GMP-Bedingungen manipuliert und/oder verarbeitet, bevor sie den Patienten verabreicht werden, ebenfalls typischerweise in einem klinischen Umfeld.
Die Charakterisierung zellbasierter Therapien unterscheidet sich typischerweise von der Charakterisierung herkömmlicher pharmazeutischer Produkte. Die Produktreinigungsverfahren für herkömmliche niedermolekulare Arzneimittel sind hochentwickelt und häufig validiert, um nachzuweisen, dass im Endprodukt nichts anderes als der gewünschte pharmazeutische Wirkstoff (API) und die Hilfsstoffe vorhanden sind. Die biologische Komplexität von zell- und gewebebasierten Therapien schließt eine solche definitive molekulare Charakterisierung aus. Die einzigartigen Prozesse, mit denen solche Therapien hergestellt und getestet werden, unterstreichen die Notwendigkeit einer sorgfältigen Qualifizierung der Herstellung aller Komponenten. Weitere kritische Faktoren sind die Herstellungsumgebung, die Variabilität der Bediener und die Herstellungsausrüstung. Letztendlich kann ein Qualitätssystemansatz auf jede Zellproduktkomponente, Prozessvariation, Rückverfolgbarkeit von Rohstoffen, Umwelttests für Reinraumumgebungen und vieles mehr angewandt werden.
Ein weiterer wichtiger Unterschied zwischen Zelltherapieprodukten und herkömmlichen Arzneimitteln ist die Anzahl und Komplexität der bei der Herstellung des Endprodukts verwendeten Rohstoffe. Die Entwicklung von zellbasierten Therapien erfordert oft eine größere Anzahl komplexer Rohstoffe als die Herstellung von Arzneimitteln durch chemische Synthese. Daher ist es für einen Hersteller wichtig, zu bestimmen, welche Komponenten für die Qualität am wichtigsten sind. Einige Rohstoffe (z. B. AM wie Zytokine und Wachstumsfaktoren), die bei der Herstellung von Zellprodukten zugesetzt werden, können das Wachstum, die Differenzierung oder die Funktion der Zellen beeinflussen. Jede Schwankung in der AM-Qualität kann sich auf die Qualität des endgültigen Zelltherapieprodukts auswirken. Daher werden AMs bei der Bewertung des Qualifizierungsbedarfs als kritischere Komponenten betrachtet als Rohstoffe, die keine Rolle für das Zellwachstum, die Zelldifferenzierung oder die Zellfunktion spielen.
Wie Abbildung 1 zeigt, können verschiedene Maßnahmen ergriffen werden, um die Qualität zu gewährleisten, während die Zellen die verschiedenen Phasen der Produktentwicklung und -herstellung durchlaufen. Wenn ein Hersteller ein Dossier für ein zelltherapeutisches Produkt zur Zulassung einreicht, kann die Zulassungsbehörde Informationen über die Qualifizierung der für die Herstellung des Endprodukts verwendeten AMs verlangen. Wenn der Hersteller die AMs nicht während des gesamten Entwicklungsprozesses qualifiziert hat, muss er möglicherweise vom AM-Lieferanten Informationen über sein eigenes Qualifizierungsprogramm anfordern. Wenn solche Informationen nur in begrenztem Umfang oder gar nicht zur Verfügung stehen, könnte der behördliche Zulassungsprozess erheblich behindert werden.
Die Art des Herstellungsprozesses eines AMs ist für die Hersteller von Zellprodukten ein wichtiger Aspekt. Einige AMs können selbst zugelassene pharmazeutische Produkte sein. Heparin und Insulin zum Beispiel sind als GMP-konforme Materialien erhältlich und werden häufig bei der Herstellung von Zellprodukten verwendet. Die Endverbraucher müssen jedoch immer noch feststellen, ob AMs in pharmazeutischer Qualität Qualitätsmerkmale aufweisen, die für ihre Verwendung bei der Herstellung von Zellprodukten geeignet sind. Darüber hinaus werden in Arzneimitteln häufig Stabilisatoren oder andere Zusatzstoffe verwendet, die in der Zellkultur nicht erwünscht sind.
Risikobasierter Ansatz für Hilfsstoffe (AMs)
Stufe 1: Hochqualifizierte Materialien mit geringem Risiko, die für die Verwendung als therapeutische Arzneimittel oder Biologika, Medizinprodukte oder implantierbare Materialien vorgesehen sind
Stufe 2: Gut charakterisierte Materialien mit geringem Risiko, die für die Verwendung als AMs vorgesehen sind und unter Einhaltung der GMPs hergestellt werden
Stufe 3: Materialien mit mäßigem Risiko, die nicht für die Verwendung als AM vorgesehen sind (häufig für die In-vitro-Diagnostik oder als Reagenzien hergestellt)
Tier 4: Materialien mit hohem Risiko, die nicht in Übereinstimmung mit CGMP hergestellt werden und nicht für die Zellherstellung vorgesehen sind
Bei der Bewertung der Risiken, die mit der Verwendung von AM während der Zelltherapieentwicklung verbunden sind, sollten die Hersteller die Vorteile der Verwendung von qualifiziertem Material (z.g., USP-qualifiziertes Material) zu einem frühen Zeitpunkt der Produktentwicklung abwägen. Die Einführung gut qualifizierter Materialien zu einem früheren Zeitpunkt in der Entwicklung senkt das Risiko, da ein späterer Wechsel des Zulieferers im Lebenszyklus des Produkts nicht mehr erforderlich ist. Da zell- und gewebebasierte Produkte noch lange nach der Verabreichung im Patienten verbleiben oder sich vermehren können, ist es ein vernünftiges Ziel, dass alle produktberührenden Materialien in allen Phasen der Produktentwicklung ordnungsgemäß getestet oder qualifiziert werden.
USP’s Standards As Tools
An Overview of Ancillary Materials: Wie oben beschrieben, ist die Qualifizierung zellbasierter Therapien mit besonderen Herausforderungen verbunden. Das allgemeine Kapitel der USP enthält Informationen über bewährte Verfahren zur Bewältigung dieser Herausforderungen bei der Herstellung, Charakterisierung und Prüfung von HCT/Ps (7). In diesem Kapitel werden auch die möglichen Auswirkungen von AM auf die Qualität des Endprodukts erörtert.
Das allgemeine Informationskapitel der USP ist ein weiteres Hilfsmittel für Hersteller, die an der Entwicklung geeigneter AM-Qualifizierungsprogramme interessiert sind (8). In diesem Kapitel wird erörtert, was in Qualifizierungsprogrammen für Hilfsstoffe berücksichtigt werden sollte: Variabilität von Charge zu Charge und von Hersteller zu Hersteller, Rückverfolgbarkeit, Eignung für die Verwendung, Auswirkungen auf die Qualität und Sicherheit der Endprodukte und andere kritische Parameter. Es beschreibt die kritischen Komponenten der Identifizierung, einschließlich des Ausgangsmaterials, der Anwendungskonzentration, der Tests zur Identifizierung und der Herstellungsschritte. Das Kapitel beschreibt die Bedeutung der AM-Auswahl in einer frühen Phase der Entwicklung sowie die mikrobiologische Bewertung und die Risikobewertung bei Produkten auf Tierbasis (z. B. solche, die mit transmissiblen spongiformen Enzephalopathien in Verbindung gebracht werden). Das Kapitel wird derzeit überarbeitet, um mehr Informationen aufzunehmen, die für die Hersteller von Nutzen sein könnten.
Wie der Kasten „Risikobasierter Ansatz“ zeigt, betont das allgemeine Kapitel die Bedeutung einer angemessenen AM-Auswahl und beschreibt vier risikobasierte Kategorien zur Klassifizierung kritischer Materialien. Stufe 1 umfasst hochqualifizierte Materialien mit geringem Risiko, wie zugelassene pharmazeutische Produkte (z. B. Heparin in pharmazeutischer Qualität). AM der Stufe 2 sind gut charakterisierte Materialien mit geringem Risiko, die für die Verwendung als AM vorgesehen sind. Stufe 3 umfasst Materialien mit mäßigem Risiko, die häufig nicht für die Verwendung als AM vorgesehen sind (z. B. Materialien in Reagenzienqualität, die in anderen Anwendungen oder Branchen verwendet werden). Materialien mit hohem Risiko werden als Stufe 4 eingestuft. Sie werden nicht in Übereinstimmung mit den CGMP hergestellt und sind nicht für die Herstellung von Zelltherapien bestimmt. Auf der Grundlage dieser Kategorien können die Unternehmen Qualifizierungs- oder Risikominderungsmaßnahmen für ihre AMs entwickeln. Tabelle 1 enthält ein Beispiel für AM der Stufe 1 mit einer Auflistung ihrer Verwendung in der Herstellung und Vorschlägen für Qualifizierungs- oder Risikominderungsmaßnahmen.
Tabelle 1:
Tabelle 2 enthält noch detailliertere Angaben zu den Qualifizierungsstufen und beschreibt Ansätze zur Risikominderung, die durchgeführt werden müssen, sobald eine Risikobewertung abgeschlossen ist und kritische Komponenten identifiziert wurden. In dem Maße, in dem Zelltherapieprodukte von der niedrigsten zur höchsten Risikostufe aufsteigen, erhöht sich der Arbeitsaufwand für ihre Risikobewertung und Risikominderung. Insbesondere, wenn AMs aus menschlichen oder tierischen Quellen stammen, sind die Rückverfolgbarkeit und die Kontrolle von Fremdstoffen kritische Elemente bei der Risikominderung, und die Abschwächung einiger Schlüsselelemente muss in Angriff genommen werden.
Tabelle 2:
USP’s Approach to AM Standards: Aufbauend auf den allgemeinen Informationen aus Kapitel , bieten andere allgemeine Kapitel in USP-NF detailliertere Informationen über die Durchführung von Prüfungen von Qualitätsattributen im Zusammenhang mit bestimmten Arten von AM-Produkten, die in Zellfertigungsanwendungen verwendet werden. Zu diesen Kapiteln gehören , , und (9,-14). Die Prüfspezifikationen in diesen Kapiteln basieren auf der Prozesskonsistenz in der AM-Fertigung und auf validierten Prüfmethoden. Darüber hinaus stellt die USP physikalische RS zur Verfügung, die von den Herstellern bei der Prüfung ihrer Produkte und AMs gemäß den USP-Dokumentationsstandards verwendet werden können. Diese RS können für die Entwicklung von Methoden zum Nachweis von AM-Rückständen in Endprodukten wertvoll sein.
Bevorstehender Workshop
Am 7. und 8. November 2013 veranstalten die USP und die International Society of Cellular Therapy (ISCT) einen Workshop in Rockville, MD: Cell and Tissue-based Regenerative Medicine Products: From Characterization to Compendial Assays“. Der Workshop bringt wichtige Interessenvertreter aus Industrie, Hochschulen und Behörden zusammen, um Möglichkeiten und Herausforderungen bei der Definition von Charakterisierungstests für zell- und gewebebasierte Produkte zu ermitteln, Prioritäten festzulegen und Tests zu identifizieren, die für die Aufnahme in die United States Pharmacopeia-National Formulary geeignet sind. Nähere Informationen über den Workshop und die Anmeldung finden Sie online unter http://uspgo.to/cell-tissue.
Von der Verwendung tierischer AM bei der Herstellung von Therapeutika für den menschlichen Gebrauch wird abgeraten, nicht nur wegen des Risikos der Übertragung von Krankheiten vom Tier auf den Menschen, sondern auch wegen des Potenzials für immunogene Reaktionen auf tierische Proteine. Letzteres ist ein großes Problem, wenn die Produkte in wiederholten Dosisschritten verwendet werden. In Ermangelung einer geeigneten Alternative zu tierischen AMs wie fötalem Rinderserum (FBS) müssen die Entwickler von Zellprodukten Materialien verwenden, die mit strengen Qualifizierungsprogrammen bewertet wurden, um akzeptable Testspezifikationen zu erfüllen. Die allgemeinen Kapitel der USP und bieten wertvolle Instrumente für Rückverfolgbarkeitsansätze bzw. Qualifizierungsstrategien, während das Kapitel Instrumente zur Bewertung kritischer Qualitätsmerkmale für ein Material wie FBS bereitstellt. Die Kritikalität von AM-Qualitätsattributen kann von der Anwendung abhängen, für die ein AM verwendet wird. Die Prüfung eines AM anhand eines USP RS gewährleistet die Bestätigung seiner Identität und Funktionalität.
Die USP entwickelt Standardprüfverfahren und Referenzmaterialien für eine Reihe von rekombinanten Wachstumsfaktoren und Zytokinen, die üblicherweise bei der Herstellung von Zellkulturen verwendet werden: z. B. Interleukin-4 (IL-4), Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor (GM-CSF), Tumor-Nekrose-Faktor alpha (TNF-a) sowie die Wachstumsfaktoren FGF2 und EGF. Das allgemeine Kapitel der USP befasst sich mit einigen Zytokinen und Wachstumsfaktoren (IL-4 und FGF2) und wird in künftigen Überarbeitungen weitere aufnehmen. Die USP RS für IL-4 wurde in einer gemeinschaftlichen Studie mit mehreren Labors entwickelt, um dem RS-Material eine spezifische Aktivität unter Verwendung eines zellbasierten Assays zuzuordnen. Die Einheiten wurden anhand eines bestehenden internationalen Standards der Weltgesundheitsorganisation (WHO) für IL-4 kalibriert. Die Verwendung von Material, das anhand des USP-Standards kalibriert wurde, kann einem Unternehmen dabei helfen, Prozesskonsistenz zu gewährleisten und für jede Zellkulturanwendung die richtige Menge an Material zu verwenden. Durch die Verwendung des von der USP beschriebenen Tests in den Fällen, in denen er in einer anwendbaren Kompendiennorm angegeben ist, können die Anwender außerdem sicher sein, dass das Material identisch ist.
Mehrere Informationsquellen
Wenn unser Verständnis komplexer Krankheiten und Störungen zunimmt, wird die Suche nach besseren Möglichkeiten zu ihrer Behandlung weitergehen. Eine wachsende Zahl von Forschungsarbeiten über zell- und gewebebasierte Therapien ebnet den Weg für neue therapeutische Produkte. Angesichts des breiten Spektrums solcher Behandlungen, die heute zur Verfügung stehen, müssen Qualitätsüberlegungen die Qualifikation der Rohstoffe berücksichtigen, die zu ihrer Herstellung verwendet werden – insbesondere AM, die das Zellwachstum beeinflussen, aber nicht in einem therapeutischen Endprodukt enthalten sein sollen. Obwohl die behördlichen Richtlinien den Herstellern derzeit einen Überblick über bewährte Verfahren zur Qualifizierung von zell- und gewebebasierten Produkten und deren Komponenten bieten, stellt die USP den Herstellern auch Instrumente für die Konzeption und Entwicklung von Qualifizierungsprogrammen zur Verfügung, die sich speziell auf Hilfsmaterialien beziehen.
Autorenangaben
Der korrespondierende Autor Fouad Atouf, PhD, ist Direktor für Biologika und Biotechnologie bei der US Pharmacopeial Convention, 12601 Twinbrook Parkway, Rockville, MD 20852-1790; [email protected]; www.usp.org. Nicole M. Provost, PhD, ist Beraterin für Biotechnologie und Mitglied des USP-Expertenausschusses für Biologika und Biotechnologie-Monographien 2; und Felicia M. Rosenthal, MD, MBA, ist Geschäftsführerin der CellGenix GmbH in Freiburg, Deutschland.