OMIM Eintrag – # 203800 – ALSTROM-SYNDROM; ALMS

TEXT

Ein Nummernzeichen (#) wird bei diesem Eintrag verwendet, da nachgewiesen wurde, dass das Alstrom-Syndrom (ALMS) durch eine homozygote oder compound heterozygote Mutation im ALMS1-Gen (606844) auf Chromosom 2p13 verursacht wird.

Das Alstrom-Syndrom ist eine autosomal rezessiv vererbte Erkrankung, die durch eine fortschreitende Zapfen-Stäbchen-Dystrophie gekennzeichnet ist, die zu Blindheit, Schallempfindungsschwerhörigkeit, Fettleibigkeit im Kindesalter in Verbindung mit Hyperinsulinämie und Diabetes mellitus Typ 2 führt. Eine dilatative Kardiomyopathie tritt bei etwa 70 % der Patienten im Säuglings- oder Jugendalter auf. Nierenversagen, pulmonale, hepatische und urologische Dysfunktion werden häufig beobachtet, und mit zunehmendem Alter entwickelt sich eine systemische Fibrose (Zusammenfassung von Collin et al., 2002; Marshall et al., 2007).

Obwohl diese Störung viele Ähnlichkeiten (Retinitis pigmentosa, Taubheit, Fettleibigkeit und Diabetes mellitus) mit dem Bardet-Biedl-Syndrom (209900) aufweist, gibt es keinen geistigen Defekt, Polydaktylie oder Hypogonadismus (Alstrom et al., 1959). Die Netzhautläsion führt zu Nystagmus und frühem Verlust des zentralen Sehens im Gegensatz zum Verlust des peripheren Sehens zuerst, wie bei anderen pigmentären Retinopathien.

Weinstein et al. (1969) beschrieben den Zustand von zwei Brüdern mit einer Störung, die ihrer Meinung nach „der von Alstrom und seinen Mitarbeitern beschriebenen ähnelt“. Trotz des Vorhandenseins kleiner Hoden und erhöhter Gonadotropinwerte im Urin waren die sekundären Geschlechtsmerkmale normal. Zu den Begleitbefunden gehörten Blindheit, Taubheit, Fettleibigkeit und mehrere Stoffwechselanomalien, darunter Hyperurikämie und erhöhte Triglycerid- und Prä-Beta-Lipoproteinwerte im Serum. Warren et al. (1987) führten eine Nachuntersuchung der von Weinstein et al. (1969) berichteten Brüder durch. Beide entwickelten Manifestationen einer dilatativen Kardiomyopathie etwa im gleichen Alter, 36 und 37 Jahre. Bei der Autopsie und bei der Myokardbiopsie wurde eine Myokardfibrose nachgewiesen; eine koronare Herzkrankheit wurde nicht in ausreichendem Maße festgestellt, um die Herzerkrankung zu erklären.

Charles et al. (1990) beschrieben das Alstrom-Syndrom bei den Nachkommen eines Paares, das als Cousins ersten Grades verwandt war.

Connolly et al. (1991) beschrieben ein 11-jähriges Mädchen aus einer isolierten mennonitischen Gemeinde in British Columbia, das zusätzlich zu Pigmentretinopathie, sensorineuraler Taubheit, Fettleibigkeit, Diabetes mellitus Typ II, Hyperlipidämie und Acanthosis nigricans im Alter von 8 Jahren eine chronisch aktive Hepatitis entwickelte. Diese Erkrankung tritt ungewöhnlich häufig bei französischen Akadiern auf, und zwar sowohl bei denen, die in Yarmouth County, Nova Scotia, leben, als auch in Louisiana, wo das Syndrom möglicherweise mit dem Bardet-Biedl-Syndrom verwechselt wurde. Siehe später für eine Beschreibung der akadischen Fälle (Marshall et al., 1997).

Alter und Moshang (1993) beschrieben einen 11,5 Jahre alten Jungen und seine 9 Jahre und 10 Monate alte Schwester mit Alstrom-Syndrom. Beide wiesen einen Wachstumshormonmangel auf, der durch eine mangelhafte Reaktion auf Provokationstests sowie durch niedrige Konzentrationen bei häufigen nächtlichen Serumwachstumshormonproben angezeigt wurde. Die Patienten hatten jedoch ein fortgeschrittenes Knochenalter, ein normales Frühwachstum und normale Konzentrationen von IGF1. Glukosetoleranztests zeigten deutlich erhöhte Insulinkonzentrationen und eine Glukoseintoleranz, die mit einer Insulinresistenz einherging. Zusätzlich zu einer frühen Pigmentdegeneration der Netzhaut und einer neurosensorischen Schwerhörigkeit und Fettleibigkeit hatte der Junge eine Acanthosis nigricans. Beide waren von normaler Intelligenz.

Cohen und Kisch (1994) beschrieben 2 Schwestern und einen Bruder mit einer möglichen Variante des Alstrom-Syndroms. Die drei von Cohen und Kisch (1994) untersuchten Geschwister und ein viertes Geschwisterkind, das für eine Untersuchung nicht zur Verfügung stand, wiesen die in der ursprünglichen Beschreibung des Syndroms enthaltenen Merkmale auf (Netzhautdegeneration, Diabetes mellitus und neurale Taubheit), aber bei allen war der Beginn der Erkrankung viel später als bei den zuvor berichteten Patienten, und alle waren fruchtbar und brachten normale Nachkommen hervor, im Gegensatz zu der Aussage von Millay et al. (1986), die bei der Überprüfung von 15 Fällen des Alstrom-Syndroms feststellten, dass „kein Patient mit Alstrom-Krankheit, ob männlich oder weiblich, jemals dafür bekannt war, sich fortzupflanzen“. In den näher untersuchten Fällen gingen der Diabetesdiagnose neuropathische Beschwerden voraus oder fielen mit ihnen zusammen, was möglicherweise einen Zusammenhang zwischen der Nerventaubheit und einer gemeinsamen Anfälligkeit des Nervensystems im Rahmen dieses Syndroms herstellt. Erhöhte Nüchterninsulinwerte wiesen auf eine Insulinresistenz hin. Der betroffene Mann wurde in einem späteren Alter hypergonadal, was mit einem späten Auftreten von Komponenten des Syndroms übereinstimmt.

Aynaci et al. (1995) beschrieben Diabetes insipidus in Verbindung mit dem Alstrom-Syndrom bei einem 16-jährigen männlichen Patienten. Ein wahrscheinlich betroffenes Geschwisterkind starb im Alter von 3 Jahren. Zu den Merkmalen des Alstrom-Syndroms gehörten Erblindung ab einem frühen Alter mit Netzhautatrophie, ausgeprägte Fettleibigkeit und Diabetes mellitus.

Awazu et al. (1997) beschrieben eine hepatische Dysfunktion bei einem Geschwisterpaar mit Alstrom-Syndrom. Der Bruder entwickelte im Alter von 29 Jahren einen Anstieg der Leberenzyme. Die Leberbiopsie zeigte eine Fettleber, lymphozytäre Infiltration und stückweise Nekrose. Die Schwester hatte seit ihrem 10. Lebensjahr erhöhte Gamma-Glutamyltransferase-Werte (137181). In ihren Zwanzigern entwickelte sie Aszites, Ösophagusvarizen und Splenomegalie. Sie starb im Alter von 26 Jahren und die Autopsie bestätigte das Vorliegen einer Zirrhose. Awazu et al. (1997) fanden Berichte über 2 japanische Patienten mit Alstrom-Syndrom, die eine Leberzirrhose hatten. Die Leberbeteiligung beim Alstrom-Syndrom scheint erstmals von Connolly et al. (1991) beschrieben worden zu sein.

Marshall et al. (1997) beschrieben eine große akadische Verwandtschaft mit 8 Patienten mit Alstrom-Syndrom, deren Alter zum Zeitpunkt der klinischen Untersuchung zwischen 4 und 26 Jahren lag. Die betroffenen Personen stammten aus 5 Kernfamilien innerhalb dieser Verwandtschaft und waren Nachkommen eines gemeinsamen Ahnenpaares. Alle 10 Eltern der 5 Geschwister teilten sich das Ahnenpaar. Der Phänotyp umfasste frühkindliche Retinopathie, progressive Innenohrschwerhörigkeit, Stammfettleibigkeit und Acanthosis nigricans. Darüber hinaus wurden bei den meisten betroffenen Personen Hyperinsulinämie und Hypertriglyceridämie bei normalen Cholesterinwerten beobachtet. Der nicht insulinabhängige Diabetes mellitus (NIDDM) und die Wachstumsretardierung schienen altersbedingte Manifestationen zu sein, die nach der Adoleszenz auftraten. Jüngere betroffene Kinder waren nicht übermäßig hyperglykämisch und normal oder überdurchschnittlich groß für ihr Alter. Von den 8 Kindern hatten 4 eine Skoliose, 2 eine infantile Kardiomyopathie, 2 eine Schilddrüsenunterfunktion, 1 eine Leberfunktionsstörung und einen Bluthochdruck, und 4 entwickelten Asthma. Sieben der 8 wiesen Entwicklungsverzögerungen auf. Alle getesteten Personen wiesen ein fortgeschrittenes Knochenalter auf. Marshall et al. (1997) untersuchten 49 Fälle des Alstrom-Syndroms, die seit der Erstbeschreibung durch Alstrom et al. (1959) gemeldet wurden. Der große Stammbaum, aus dem die 8 Personen stammten, enthielt mindestens 10 weitere Fälle des Alstrom-Syndroms. Mitglieder der Verwandtschaft waren zuvor von Tremblay et al. (1993) beschrieben worden. Die von Alter und Moshang (1993) beschriebenen Patienten stammten ebenfalls aus dieser Verwandtschaft. Marshall et al. (1997) lieferten eine nützliche „Zeitleiste“ (ihre Abbildung 3) für die klinischen Manifestationen, die bei einigen, aber nicht allen Alstrom-Syndrom-Patienten mit fortschreitendem Alter auftreten.

Michaud et al. (1996) beschrieben den natürlichen Verlauf des Alstrom-Syndroms bei 8 Patienten, die 2 bis 22 Jahre lang beobachtet wurden. Bei fünf Patienten aus vier Familien wurde im Alter zwischen 3 Wochen und 4 Monaten eine dilatative Kardiomyopathie festgestellt, ein bisher nicht erkanntes Merkmal des Syndroms. Photophobie und Nystagmus wurden erstmals im Alter von 5 bis 15 Monaten dokumentiert. Das Elektroretinogramm (ERG) zeigte zunächst eine schwere Beeinträchtigung der Zapfen und eine leichte (2 von 8) oder keine (6 von 8) Beteiligung der Stäbchen. Wiederholte ERGs, die bei 4 Patienten im Alter zwischen 9 und 22 Jahren durchgeführt wurden, zeigten erloschene Stäbchen- und Zapfenreaktionen. Fettleibigkeit entwickelte sich in der Kindheit bei 7 Patienten, bei 3 vor dem Alter von 2 Jahren. Schwerhörigkeit (5 von 8) und Diabetes/Glukoseintoleranz (4 von 8) wurden am Ende des ersten oder während des zweiten Jahrzehnts diagnostiziert.

Russell-Eggitt et al. (1998) stellten fest, dass seit 1959 37 Fälle des Alstrom-Syndroms in der Weltliteratur beschrieben wurden. Sie untersuchten die klinischen Merkmale von 22 Fällen, der bis dahin größten Serie, und verglichen sie mit denen des Bardet-Biedl-Syndroms (209900). Die 22 Patienten waren in den vorangegangenen 10 Jahren in das Great Ormond Street Hospital for Children in London eingeliefert worden. Bemerkenswert ist, dass 18 der 22 Fälle eine infantile Kardiomyopathie aufwiesen. Russell-Eggitt et al. (1998) wiesen darauf hin, dass es in ihrer Einrichtung eine Verzerrung bei der Erfassung von jüngeren Patienten und insbesondere von solchen mit einer Pathologie wie Kardiomyopathie gibt. Das Alstrom-Syndrom im Kindesalter ist ohne die Entwicklung einer infantilen Kardiomyopathie schwer zu erkennen. In der Tat wird die Erkrankung oft erst erkannt, wenn sich im zweiten oder dritten Jahrzehnt ein Diabetes mellitus entwickelt. Es liegt eine schwere infantile Netzhautdystrophie vor. Das ERG ist nicht vorhanden oder abgeschwächt, wobei die Stäbchenfunktion besser erhalten ist als die Zapfenfunktion. Die Netzhautdystrophie ist progressiv, wobei die Sehschärfe des Patienten im Alter von 10 Jahren bei 6/60 oder weniger liegt und im Alter von 20 Jahren keine Lichtwahrnehmung mehr möglich ist. Die Diagnose des Alstrom-Syndroms sollte bei kindlicher Zapfen- und Stäbchen-Netzhautdystrophie in Betracht gezogen werden, insbesondere wenn das Gewicht über der 90. Perzentile liegt (wie in 16 von 18 Fällen) oder wenn eine kindliche Kardiomyopathie vorliegt.

Quiros-Tejeira et al. (2001) berichteten über einen Patienten mit Alstrom-Syndrom mit Anzeichen einer ausgedehnten Lebererkrankung, die im Alter von 5 Jahren diagnostiziert wurde, der später ein akutes Leberversagen entwickelte und im Alter von 8 Jahren starb. Sie wiesen auf die Möglichkeit eines mitochondrialen Defekts bei dieser Erkrankung hin.

Ozgul et al. (2007) berichteten über drei türkische Schwestern mit Alstrom-Syndrom, die seit 20 Jahren klinisch beobachtet wurden. Alle hatten eine früh einsetzende Netzhautdegeneration ohne Lichtwahrnehmung, Katarakte, Stammfettleibigkeit, Hyperlipidämie, Alopezie und Hyperostosis frontalis interna. Weitere Merkmale waren ein leicht erhöhter Cortisolspiegel, Nierenversagen, Oligomenorrhoe, rezidivierende pulmonale Infektionen, Insulinresistenz und Hepatomegalie. Alle Patienten wiesen urologische Anomalien auf, darunter Verengungen der Ureter-Becken-Verbindungen und Deformationen des Nierenbeckensystems. Die Nierenbiopsie bei einem Patienten zeigte eine mesangiale proliferative Glomerulopathie mit hyaliner Arteriosklerose und leichter interstitieller Fibrose. Zwei Patienten entwickelten einen sensorineuralen Hörverlust. Das Alter beim Auftreten von Diabetes, Blindheit und Nierenversagen war bei den Mädchen unterschiedlich, was auf den Einfluss anderer Gene oder Umweltfaktoren schließen lässt. Zu den ungewöhnlichen Merkmalen gehörten Pes planus, Gingivitis, hellgelb-braun verfärbter Zahnschmelz an den Frontzähnen, multinoduläre Struma und die strukturellen Nierenanomalien.

Marshall et al. (2007) stellten fest, dass seit der Erstbeschreibung des Alstrom-Syndroms im Jahr 1959 etwa 450 Fälle diagnostiziert worden waren. Sie gaben einen Überblick über die klinischen Merkmale, die diagnostischen Kriterien und die Behandlung der Störung.

Khan et al. (2015) beschrieben die klinischen Augenmerkmale von 19 konsekutiven Kindern in einer retrospektiven Fallserie (2010-2014), bevor bei ihnen das Alstrom-Syndrom diagnostiziert wurde. Alle Kinder, die im Alter von 2 bis 18 Jahren (Median 3 Jahre) überwiesen wurden, wiesen einen Nystagmus in den ersten Lebensmonaten, eine signifikante Photophobie innerhalb des ersten Lebensjahres und eine symmetrische Hyperopie bei der Vorstellung auf (3,50-8,00 Dioptrien; Median 5,5). Zwölf von ihnen wurden im Alter von 2 bis 3 Jahren untersucht, wobei die meisten ein normales oder nahezu normales Fundusbild aufwiesen. Die ERGs, die in diesem Alter (und bis zum Alter von 7 Jahren) immer aufgezeichnet werden konnten, zeigten eine Zapfen-Stäbchen-Dysfunktion, oft mit einer fast elektronegativen Wellenform. Kinder, die älter als 7 Jahre waren, wiesen eine Fleckenbildung des retinalen Pigmentepithels auf, typischerweise ohne intraretinale Pigmentmigration, eine Bullaugenmakulopathie, eine wachsartige Blässe der Papille und nicht aufzeichenbare ERGs. Eine bilaterale hintere subkapsuläre Katarakt wurde bei 5 älteren Kindern im Alter von 12 bis 16 Jahren festgestellt. Bei der Erstvorstellung wiesen 11 der 19 Kinder eines oder mehrere extraokulare Merkmale auf, die für das Alstrom-Syndrom typisch sind (ohne Adipositas), aber 8 der 19 Kinder hatten nur ophthalmologische Befunde (ohne Adipositas).

Ausgehend von den Stammbaumdaten von Alstrom et al. (1959) schien ein autosomal-rezessiver Erbgang wahrscheinlich. Goldstein und Fialkow (1973) kamen zu dem Schluss, dass ein autosomal rezessiver Erbgang unbestreitbar ist. Sie beschrieben 3 betroffene Schwestern und wiesen darauf hin, dass eine langsam fortschreitende chronische Nephropathie und Acanthosis nigricans Merkmale sind. Diabetes mellitus ist bei dieser Erkrankung das Ergebnis einer Resistenz gegen die Wirkung von Insulin. Es wird vermutet, dass die Zielorgane auf die Wirkung anderer Polypeptidhormone, einschließlich Vasopressin und Gonadotropine, nicht ansprechen.

Rudiger et al. (1985) wiesen nach, dass beim Alstrom-Syndrom kultivierte Fibroblasten eine normale Insulinrezeptorbindung und eine normale Insulinstimulation sowohl der Glukoseaufnahme – ein früher Effekt – als auch der RNA-Synthese – ein später Effekt – aufweisen.

Lee et al. (2009) beschrieben einen 18 Monate alten taiwanesischen Jungen mit Alstrom-Syndrom, bei dem sie eine 19-bp-Deletion im Exon 16 des ALMS1-Gens identifizierten, die zuvor in einer anderen taiwanesischen Familie mit Alstrom-Syndrom gefunden worden war (Marshall et al., 2007). Der Junge, der fettleibig war, aber im Alter von 9 Monaten normale Insulin- und Glukosespiegel aufwies, wurde einer Kalorienrestriktion unterzogen; im Laufe der nächsten 9 Monate sank sein Body-Mass-Index von 25,0 auf 20,7, und im Alter von 18 Monaten waren seine Insulin- und Glukosespiegel weiterhin normal. Lee et al. (2009) schlugen vor, dass Hyperinsulinämie ein sekundäres Ereignis beim Alstrom-Syndrom ist, das durch eine frühzeitige Behandlung verhindert werden kann.

Als Ergebnis einer Linkage-Studie in einer großen französisch-akadischen Verwandtschaft mit Alstrom-Syndrom und aufgrund von Hinweisen auf einen Gründereffekt konnten Collin et al. (1997) den Krankheitslocus mittels Homozygotie-Mapping identifizieren. In einem genomweiten Screening wurde bei allen betroffenen Individuen ein gemeinsamer Haplotyp für eine Region auf Chromosom 2 festgestellt. Die Zwei-Punkt-Kopplungsanalyse ergab einen maximalen lod-Score von 3,84 bei theta = 0,00 für den Marker D2S292. Durch das Testen zusätzlicher Marker konnte das Krankheitsgen in einer 14,9 cM großen Region auf 2p14-p13 lokalisiert werden (siehe Abbildung 3 in Collin et al., 1997). Bei einer nordafrikanischen Familie in Algerien verfeinerten Macari et al. (1998) die Lokalisierung des Alstrom-Syndrom-Lokus auf 2p13-p12 und reduzierten das genetische Intervall auf 6,1 cM. Collin et al. (1999) bestätigten die Zuordnung zu 2p13, indem sie eine Kopplungsstudie in 12 weiteren Familien durchführten. Ein maximaler 2-Punkt-Lod-Score von 7,13 (Theta = 0.00) für den Marker D2S2110 und ein maximaler kumulativer Multipoint-Lod-Score von 9,16 für den Marker D2S2110 wurden beobachtet. Meiotische Rekombinationsereignisse lokalisierten die kritische Region, die den ALMS1-Locus enthält, auf ein 6,1-cM-Intervall, das von den Markern D2S327 und D2S286 flankiert wird.

Bei betroffenen Mitgliedern von 6 nicht verwandten Familien mit Alstrom-Syndrom identifizierten Collin et al. (2002) homozygote oder compound heterozygote Mutationen im ALMS1-Gen (siehe z.B. 606844.0001-606844.0003). Die Autoren schlugen vor, dass das ALMS1-Gen wahrscheinlich mit genetischen Modifikatoren interagiert, da eine Untergruppe der betroffenen Personen zusätzliche Merkmale wie dilatative Kardiomyopathie (Michaud et al., 1996), hepatische Dysfunktion (Connolly et al., 1991), Hypothyreose (Charles et al., 1990), männlichen Hypogonadismus, Kleinwuchs und leichte bis mittlere Entwicklungsverzögerung sowie sekundäre Komplikationen aufweist, die normalerweise mit Typ-II-Diabetes in Verbindung gebracht werden, wie Hyperlipidämie und Atherosklerose.

Hearn et al. (2002) untersuchten ein Individuum mit Alstrom-Syndrom, das eine familiäre balancierte reziproke Chromosomentranslokation trug, an der die zuvor erwähnte kritische Alstrom-Region beteiligt war: 46,XY,t(2;11)(p13;q21)mat. Sie postulierten, dass es sich bei diesem Individuum um einen Compound-Heterozygoten handelt, der eine Kopie des Gens trägt, die durch die Translokation gestört ist, und die andere Kopie, die durch eine intragene Mutation gestört ist. Sie ordneten den 2p13-Bruchpunkt auf dem mütterlichen Allel einem genomischen Fragment von 1,7 kb zu, das Exon 4 und den Beginn von Exon 5 des ALMS1-Gens enthielt; in der väterlichen Kopie des Gens wiesen sie eine Frameshift-Mutation nach. In 7 betroffenen Familien entdeckten Hearn et al. (2002) 6 verschiedene trunkierende Mutationen im ALMS1-Gen (siehe z. B. 606844.0004-606844.0006). Hearn et al. (2002) stellten fest, dass ALMS1 das erste autosomal rezessive menschliche Krankheitsgen war, das als Ergebnis einer ausgeglichenen reziproken Translokation identifiziert wurde.

Marshall et al. (2007) identifizierten insgesamt 79 Mutationen im ALMS1-Gen, darunter 55 neue Mutationen, bei 250 Personen mit einer klinischen Diagnose des Alstrom-Syndroms aus 206 nicht verwandten Familien. Es gab 32 Mutationen in Exon 16, 19 Mutationen in Exon 10 und 17 Mutationen in Exon 8, was darauf hindeutet, dass diese Regionen Mutations-Hotspots darstellen. Das häufigste Allel war eine 1-bp-Deletion (10775delC; 606844.0003), die in 12 % der mutierten Allele gefunden wurde. Gemeinsame Haplotypen wurden bei Blutsverwandten englischer Abstammung beobachtet, die dieses Allel trugen, was auf einen Gründereffekt schließen lässt. Eine Genotyp-Phänotyp-Korrelationsanalyse bei einer Untergruppe von 58 Patienten ergab einen Trend zu krankheitsverursachenden Varianten in Exon 16 und einem schwereren Phänotyp. Diese Patienten neigten dazu, eine Netzhautdegeneration vor dem Alter von 1 Jahr (p = 0,02), urologische Funktionsstörungen (p = 0,02), dilatative Kardiomyopathie (p = 0,03) und Diabetes (p = 0,03) zu entwickeln. Es wurde ein signifikanter Zusammenhang zwischen Veränderungen im Exon 8 und fehlender, leichter oder verzögerter Nierenerkrankung festgestellt (p = 0,0007).

Ozgul et al. (2007) identifizierten bei 3 türkischen Schwestern mit Alstrom-Syndrom eine homozygote Mutation im ALMS1-Gen (606844.0007).

In 2 Cousins mit Alstrom-Syndrom aus einem konsanguinen türkischen Stammbaum identifizierten Taskesen et al. (2012) Homozygotie für die Insertion eines neuartigen Alu-Retrotransposons in Exon 16 des ALMS1-Gens (606844.0008). Der schwer betroffene männliche Proband war völlig blind und litt an beidseitiger Schallempfindungsschwerhörigkeit, Stammfettsucht, Kleinwuchs, leichter Hypertonie, Hypogonadismus, Insulinresistenz, Hyperinsulinämie, Diabetes mellitus Typ 2, Hyperlipidämie, subklinischer Hypothyreose, linksventrikulärer Hypertrophie, Hepatosplenomegalie und Nierenversagen; er starb im Alter von 14 Jahren an multiplem Organversagen nach einer akuten Gastroenteritis. Er hatte 4 ältere Brüder, die innerhalb des ersten Lebensjahres an unbekannten Ursachen gestorben waren. Seine 6-jährige Cousine entwickelte in der frühen Kindheit Sehstörungen und Fettleibigkeit und hatte eine Hypertriglyceridämie, aber ansonsten eine normale Leber-, Lungen-, Herz- und Nierenfunktion und ein normales Gehör. Sie hatte einen älteren Bruder, der im Alter von 6 Monaten aus unbekannter Ursache gestorben war. Das ALMS1(Alu)-Allel wurde bei 2 (6,9 %) von 29 nicht betroffenen Personen aus demselben türkischen Dorf wie der betroffene Stammbaum nachgewiesen, jedoch nicht bei 50 nicht verwandten türkischen Kontrollpersonen. In den vorangegangenen Generationen des Stammbaums wurden keine klinischen Merkmale festgestellt, die auf das Alstrom-Syndrom hindeuten, und in dem Dorf wurden keine weiteren betroffenen Personen identifiziert.

Ausschlussstudien

Collin et al. (1999) schlossen das transformierende Wachstumsfaktor-alpha-Gen (190170) als einen Kandidaten für das Alstrom-Syndrom aus.

Collin et al. (2005) erzeugten ein Mausmodell des Alstrom-Syndroms unter Verwendung einer ES-Zelllinie, in der das Alms1-Gen eingefangen wurde. Alms1 -/- Mäuse entwickelten Merkmale, die denen menschlicher Patienten mit ALMS ähneln, einschließlich Fettleibigkeit, Hypogonadismus, Hyperinsulinämie, Netzhautdysfunktion und spät einsetzendem Hörverlust. Insulinresistenz und erhöhtes Körpergewicht zeigten sich im Alter von 8 bis 12 Wochen, Hyperglykämie manifestierte sich im Alter von 16 Wochen. Alms1 -/- Mäuse zeigten nach einem Alter von 8 Monaten abnormale Reaktionen des auditorischen Hirnstamms. Eine verminderte b-Wellen-Antwort im Zapfen-ERG wurde früh beobachtet, gefolgt von einer Degeneration der Photorezeptorzellen. Die Elektronenmikroskopie zeigte eine Anhäufung intrazellulärer Vesikel in den inneren Segmenten der Photorezeptoren, während die immunhistochemische Analyse eine Fehllokalisierung von Rhodopsin (RHO; 180380) in der äußeren Kernschicht ergab. Collin et al. (2005) vermuteten, dass ALMS1 eine Rolle beim intrazellulären Trafficking spielen könnte.

Li et al. (2007) untersuchten ein Mausmodell des Alstrom-Syndroms, bei dem das Alms1-Protein bei 2.130 Aminosäuren vorzeitig abgebrochen wurde. Primäre Fibroblasten und Nierenzellen von homozygoten mutierten Mäusen exprimierten sowohl die mutierte mRNA als auch das mutierte Protein, und sie zeigten normale primäre Zilien und eine normale Lokalisierung des mutierten Proteins. Homozygote mutierte Mäuse nahmen aufgrund einer erhöhten Fettmasse schneller an Gewicht zu als Wildtyp-Mäuse, und sie wiesen eine abnorme Blutlipidchemie, eine fehlerhafte Spermienbildung und einen fehlerhaften Rhodopsin-Transport in der Netzhaut auf. Im Alter von 6 Monaten entwickelten homozygote mutierte Mäuse multiple dilatierte kortikale Tubuli, und ältere Tiere zeigten einen Verlust von Zilien aus den proximalen Tubuli der Niere, was mit Foci der Apoptose oder Proliferation verbunden war.