OMIM Eintrag – # 302060 – BARTH-SYNDROM; BTHS

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Ein Nummernzeichen (#) wird bei diesem Eintrag verwendet, weil das Barth-Syndrom, auch bekannt als 3-Methylglutaconsäureurie Typ II (MGCA2), durch eine Mutation im Tafazzin-Gen (TAZ; 300394) auf Chromosom Xq28 verursacht wird.

Das Barth-Syndrom (BTHS) ist eine X-chromosomale Erkrankung, die üblicherweise durch eine dilatative Kardiomyopathie (CMD) mit endokardialer Fibroelastose (EFE), eine vorwiegend proximale Skelettmyopathie, Wachstumsretardierung, Neutropenie und organische Azidurie, insbesondere einen Überschuss an 3-Methylglutaconsäure, gekennzeichnet ist. Zu den weniger bekannten Merkmalen der Krankheit gehören hypertrophe Kardiomyopathie, isolierte linksventrikuläre Nichtkompaktion (LVNC), ventrikuläre Arrhythmie, motorische Verzögerung, Appetitlosigkeit, Müdigkeit und Belastungsintoleranz, Hypoglykämie, Laktatazidose, Hyperammonämie und dramatisches spätes Aufholwachstum nach Wachstumsverzögerung in der Kindheit (Zusammenfassung von Steward et al., 2010).

Für eine phänotypische Beschreibung und eine Diskussion der genetischen Heterogenität der 3-Methylglutaconsäureurie, siehe MGCA Typ I (250950).

Barth et al. (1981, 1983) beschrieben einen großen niederländischen Stammbaum mit X-chromosomalem Erbgang, der durch dilatative Kardiomyopathie, Neutropenie, Skelettmyopathie und abnorme Mitochondrien gekennzeichnet ist. In der Elektronenmikroskopie zeigten die Mitochondrien konzentrische, dicht gepackte Cristae und gelegentlich Einschlusskörperchen.

Hodgson et al. (1987) vermuteten dieselbe Störung in der von ihnen berichteten Familie, in der viele männliche Kinder in mindestens drei Generationen und sieben über weibliche Geschwister verbundene Kinder im Alter zwischen drei Tagen und 31 Monaten an Sepsis aufgrund von Agranulozytose oder an Herzversagen starben. Es wurde eine Schwäche der Skelettmuskulatur festgestellt, wobei die extraokulare und bulbäre Muskulatur geschont wurde. Eine Granulozytopenie wurde bereits in den Nabelschnurblutproben festgestellt. Die Differenzierung im Knochenmark war im Stadium der Myelozyten gestoppt. Keiner der Jungen wies eine grobe strukturelle kardiale Anomalie auf. Eine endokardiale Fibroelastose wurde bei 2 dokumentiert, und bei einem von ihnen zeigte die Elektronenmikroskopie eine Abnormalität der Mitochondrien.

Hodgson et al. (1987) vermuteten auch, dass die von Neustein et al. (1979) berichtete Familie die gleiche Störung hatte. Neustein et al. (1979) wiesen bei der elektronenmikroskopischen Untersuchung einer transvaskulären Endomyokardbiopsie eines Säuglings mit Kardiomyopathie und chronischer Herzinsuffizienz abnorme Mitochondrien nach. Bei der Autopsie wurden ähnliche abnorme Mitochondrien in Skelettmuskeln, Leber und Nieren festgestellt. Bei drei weiteren Männern in zwei Geschwisterschaften, die als Cousins ersten Grades oder Cousinen ersten Grades verwandt sind, wurden bei der Autopsie eine endokardiale Fibroelastose und elektronenmikroskopisch abnorme Mitochondrien festgestellt. Ein Heterozygote zeigte bei der Skelettmuskelbiopsie keine Anomalien. Eine Neutropenie bei den betroffenen Männern wurde nicht erwähnt.

Ino et al. (1988) berichteten über Fälle von dilatativer Kardiomyopathie, Kleinwuchs und abnormalem Carnitinstoffwechsel.

Fixler et al. (1970) beschrieben 4 Männer in 3 Geschwisterpaaren, die über die Frauen verwandt waren, mit der kontrahierten Form der endokardialen Fibroelastose, die häufig mit Fehlbildungen des Herzens verbunden ist. Die betroffenen Männer starben in den ersten Lebensjahren an Herzversagen. Lindenbaum et al. (1973) beschrieben eine britische Verwandtschaft, in der es über zwei Generationen hinweg zwei männliche Tiere mit Endokardfibroelastose gab. Der Propositar und ein männlicher Cousin ersten Grades seiner Mutter starben im Säuglingsalter an „Herzproblemen“. Die Autopsien bestätigten bei beiden den primären dilatativen Typ der Endokardfibroelastose. Der eine hatte keine anderen Geburtsfehler, der andere eine hypoplastische linke Niere. Mehrere andere männliche Mitglieder dieser Familie starben vor dem Alter von 2 Jahren. Dieses Vererbungsmuster und die Ergebnisse von Fixler et al. (1970) lassen auf eine X-chromosomale Übertragung schließen. Westwood et al. (1975) beschrieben eine Familie mit einem Stammbaum, der auf einen X-chromosomalen rezessiven Erbgang bei drei Männern in aufeinanderfolgenden Generationen hindeutet.

Kelley et al. (1989, 1991) erläuterten das klinische Bild dieser Störung anhand von 7 betroffenen Jungen aus 5 nicht verwandten Familien mit dilatativer Kardiomyopathie, Wachstumsretardierung, Neutropenie und anhaltend erhöhten Urinwerten von 3-Methylglutaconat, 3-Methylglutarat und 2-Ethylhydracrylat. Der klinische Verlauf der Erkrankung war durch eine schwere oder tödliche Herzerkrankung und rezidivierende Infektionen im Säuglings- und Kleinkindalter gekennzeichnet, die sich jedoch im späteren Kindesalter relativ besserten. Das anfängliche Erscheinungsbild des Syndroms reichte von angeborener dilatativer Kardiomyopathie über kindliche Herzinsuffizienz bis hin zu isolierter Neutropenie ohne klinische Anzeichen einer Herzerkrankung. Die Ausscheidung von 3-Methylglutaconat und 3-Methylglutarat scheint unabhängig vom Metabolismus von Leucin, dem vermuteten Vorläufer dieser organischen Säuren, zu sein. Chitayat et al. (1992) bezeichneten diese Form der 3-Methylglutaconsäureurie als Typ II.

Orstavik et al. (1993) berichteten über 3 Familien mit möglicher X-chromosomaler kongestiver Kardiomyopathie, die mit spezifischen Anomalien der Mitochondrien einhergeht. Die Herzstörung zeigte sich als endokardiale Fibroelastose mit neonatalem Tod bei zwei Brüdern in einer Familie und als Herzversagen und Tod im Säuglingsalter bei zwei Brüdern in den anderen beiden Familien. In einer Familie war möglicherweise auch ein Onkel mütterlicherseits betroffen. Bei einem der Jungen wurden Pyodermie und Neutropenie festgestellt. Die Elektronenmikroskopie des Herzmuskels zeigte bei allen Geschwistern eine erhöhte Anzahl von Mitochondrien und abnorme mitochondriale Kristallkondensationen und parakristalline Einschlüsse.

Ades et al. (1993) untersuchten eine große australische Familie ohne bekannte niederländische Vorfahren, in der betroffene Männer über drei Generationen hinweg eine dilatative Kardiomyopathie, Kleinwuchs und Neutropenie aufwiesen. Das Alter bei der Diagnose reichte von 6 Wochen bis zu 10 Jahren, wobei ein maximales Überlebensalter von 10 Jahren und 3 Monaten verzeichnet wurde. Für 6 Jungen, von denen 4 verstorben und 2 noch am Leben waren, lagen klinische Daten vor. Kardiomyopathie und fortschreitendes Wachstumsversagen mit einer Abnahme der Länge und des Gewichts im Laufe der Zeit waren die konsistentesten klinischen Marker der Krankheit. Einige Patienten wiesen eine endokardiale Fibroelastose auf. Die Neutropenie war angeboren und bestand bei einem Jungen, rezidivierte bei zwei und wurde bei einem anderen einmal dokumentiert. Eine Skelettmyopathie lag bei 3 Jungen vor und kündigte sich durch eine verzögerte grobmotorische Entwicklung oder einen abnormalen Gang an. Ein Junge hatte eine klinische periphere Neuropathie und komplexe neuroophthalmologische Anzeichen, die auf eine Beteiligung des unteren Mittelhirns und möglicherweise des Kleinhirns schließen lassen. Ades et al. (1993) wiesen darauf hin, dass Ophthalmoplegie ein anerkannter Befund bei mitochondrialen Myopathien ist, aber bisher nicht bei Patienten mit Barth-Syndrom berichtet wurde. Weitere Befunde waren Talipes equinovarus bei 2 Jungen, von denen einer auch kleinere Gesichtsanomalien und einen kongenitalen Pectus excavatum aufwies.

Christodoulou et al. (1994) beschrieben 6 Fälle von Barth-Syndrom aus 4 Familien, darunter 5 Patienten, die im Alter von 11 Monaten, 2 Jahren, 5,9 Jahren, 6,5 Jahren und 13 Jahren noch am Leben waren. Die Autoren stellten fest, dass sich die neuromuskulären und kardiovaskulären Symptome und die Schwere der Infektionen mit dem Alter tendenziell verbesserten, während die Kleinwüchsigkeit bestehen blieb. Darüber hinaus beobachteten sie in ihren Fällen eine myopathische Gesichtsform und eine nasale Qualität der Sprache. Anomalien der organischen Säuren im Urin und Carnitinmangel im Plasma waren uneinheitliche Befunde.

Gedeon et al. (1995) berichteten über eine große australische Familie, in der männliche Säuglinge an kongenitaler dilatativer Kardiomyopathie starben. Es gab eine ausgeprägte Familienanamnese von ungeklärten Todesfällen bei männlichen Säuglingen über mindestens 4 Generationen, die mit einem X-chromosomalen rezessiven Erbgang übereinstimmen. Der Tod trat immer im frühen Säuglingsalter ein, ohne dass sich die charakteristischen Merkmale des Barth-Syndroms, wie Skelettmuskelschwäche, Kleinwuchs und Neutropenie, entwickelten. Zwei der Patienten hatten auch Talipes equinovarus. Ursprünglich ging man davon aus, dass die betroffenen Mitglieder dieser Familie an einer Form der dilatativen Kardiomyopathie leiden, die als CMD3A bezeichnet wurde.

Bleyl et al. (1997) beschrieben die klinischen und pathologischen Befunde einer 4-Generationen-Familie aus Utah, in der 6 Männer von einer schweren X-chromosomalen Kardiomyopathie betroffen waren. Zu den übereinstimmenden Befunden gehörte der neonatale Beginn einer ventrikulären Dysfunktion, die häufig durch Arrhythmien und Herzversagen während des ersten Jahres kompliziert wurde. Bei 4 der Patienten wurde eine Wachstumsverzögerung festgestellt, bei 2 eine Neutropenie und bei einem Patienten eine Muskelschwäche. Die elektrokardiographischen Befunde wiesen auf eine isolierte Nichtkompaktion des linksventrikulären Myokards (LVNC) hin (Chin et al., 1990). Fötale Echokardiogramme, die zwischen der 24. und 30. Schwangerschaftswoche bei drei der betroffenen Männer gewonnen wurden, zeigten bei einem einen dilatierten linken Ventrikel, waren aber ansonsten bei keinem der Patienten diagnostisch für LVNC. Vier der betroffenen Personen starben im Säuglingsalter, 1 erlitt im Alter von 8 Monaten ein Herzversagen, und 1 lebte nach einer Herztransplantation im Alter von 9 Monaten noch. Die Herzen der verstorbenen oder transplantierten Säuglinge wiesen eine Dilatation und Hypertrophie mit groben, tiefen ventrikulären Trabekeln innerhalb des linken Ventrikels sowie eine ausgeprägte endokardiale Fibroelastose auf, die für LVNC charakteristisch ist. Histologisch wies das Myokard locker angeordnete Myozytenfaszikel auf, vor allem in den subepikardialen Regionen und stärker ausgeprägt im linken Ventrikel. In einigen ventrikulären Myozyten waren deutlich verlängerte Mitochondrien vorhanden. Nach einer Herztransplantation hatte ein Patient zum Zeitpunkt des Berichts bis zum Alter von 7 Jahren überlebt; bei aggressiver medizinischer Behandlung lebte ein anderer Patient noch im Alter von 14 Monaten.

Marziliano et al. (2007) berichteten über einen 12-jährigen Jungen mit Barth-Syndrom. Der Junge hatte eine linksventrikuläre Nichtkompaktion und eine dilatative Kardiomyopathie, die im Alter von 3 Monaten festgestellt wurde, eine Skelettmyopathie, rezidivierende orale aphthöse Ulzera und eine zyklische Neutropenie. Die linksventrikuläre Funktion verbesserte sich ab dem Alter von 5 Jahren allmählich und wurde subklinisch und normal; im Alter von 11 Jahren stellte er sich mit rezidivierenden Geschwüren und Anzeichen einer Myopathie vor, einschließlich Muskelschwäche und -atrophie. Die molekulare Analyse ergab eine Mutation im TAZ-Gen (300394.0012), die er von seiner nicht betroffenen Mutter geerbt hatte. Außerdem war er heterozygot für eine Mutation im LDB3-Gen (605906), die mit einer linksventrikulären Nichtkompaktierung einhergeht. Der Vater und der Bruder des Patienten trugen ebenfalls die LDB3-Mutation und wiesen in der Bildgebung eine linksventrikuläre Trabekulierung ohne Funktionsstörung auf. Die Bedeutung der LDB3-Mutation war unklar.

Hastings et al. (2009) untersuchten 12 Patienten aus 10 Familien mit mutationsgeprüftem Barth-Syndrom (siehe z. B. 300394.0006) und stellten Ähnlichkeiten in den Gesichtszügen der Jungen fest. Die charakteristischen Gesichtszüge waren im Säuglingsalter am deutlichsten ausgeprägt und umfassten eine hohe und breite Stirn, ein rundes Gesicht mit ausgeprägtem Kinn und vollen Wangen, große Ohren und tief liegende Augen. In der Pubertät und im Erwachsenenalter wurden die Merkmale weniger ausgeprägt, und die Wangen traten nicht mehr so stark hervor. Das auffälligste Merkmal war die Entwicklung einer gynoiden Statur und Fettverteilung während der späten pubertären Periode des „Aufholwachstums“.

Steward et al. (2010) berichteten, dass 6 von 19 britischen Familien mit genetisch und biochemisch nachgewiesenem Barth-Syndrom (siehe z. B. 300394.0006) zusätzlich zu schweren neonatalen Erkrankungen oder Todesfällen auch männliche fetale Verluste und Totgeburten aufwiesen. In diesen Familien gab es mehrere Fehlgeburten männlicher Föten, 9 männliche Föten wurden tot geboren, und 14 männliche Föten starben als Neugeborene oder Säuglinge, aber es gab keine Fehlgeburten, Totgeburten oder Todesfälle im Kindesalter bei weiblichen Föten. BTHS wurde bei 5 Männern mit fetalem Beginn der CMD mit oder ohne Hydrops, endokardiale Fibroelastose und/oder linksventrikuläre Nichtkompaktion definitiv nachgewiesen. Steward et al. (2010) schlugen vor, dass das Barth-Syndrom eine unterschätzte Ursache für das fetale Absterben von Männern ist.

Thompson et al. (2016) führten eine multidisziplinäre Untersuchung mit 42 Patienten mit BTHS durch, die Echokardiogramme, Muskelkrafttests, Tests der funktionellen Belastbarkeit, Bewertungen der körperlichen Aktivität, Cardiolipin-Analysen, 3-Methylglutaconsäure-Analysen und eine Überprüfung der Genotypdaten umfasste. Die Echokardiographie ergab eine erhebliche Variabilität der kardialen Merkmale. Dagegen war die funktionelle Belastbarkeit bei fast allen Patienten deutlich eingeschränkt. Die multivariate Analyse ergab signifikante Zusammenhänge zwischen dem Kardiolipin-Verhältnis und der linksventrikulären Masse sowie zwischen dem Kardiolipin-Verhältnis und der funktionellen körperlichen Leistungsfähigkeit.

Frauen als Trägerinnen

Frauen als Trägerinnen des BTHS-Gens scheinen gesund zu sein. Dies könnte auf eine Selektion gegen Zellen zurückzuführen sein, die das mutierte Allel auf dem aktiven X-Chromosom tragen. Orstavik et al. (1998) analysierten daher die X-Chromosom-Inaktivierung bei 16 obligaten BTHS-Trägern aus 6 Familien mit Hilfe der PCR eines polymorphen CAG-Repeats im ersten Exon des Androgenrezeptor-Gens (AR; 313700). Bei 6 Trägern wurde ein extrem schiefes X-Inaktivierungsmuster (gleich oder mehr als 95:5) nachgewiesen, das bei 148 weiblichen Kontrollpersonen nicht gefunden wurde. Das schiefe Muster bei 2 Trägern aus einer Familie wurde in DNA aus kultivierten Fibroblasten bestätigt. Fünf Trägerinnen aus 2 Familien wiesen ein schiefes Muster zwischen 80:20 und weniger als 95:5 auf, ein Muster, das nur bei 11 von 148 weiblichen Kontrollpersonen gefunden wurde. Von den 11 Trägern mit einem schiefen Muster war der elterliche Ursprung des inaktiven X-Chromosoms in allen 7 Fällen, für die dies bestimmt werden konnte, mütterlicherseits. In 2 Familien wurden Träger mit einem extrem schiefen Muster und Träger mit einem zufälligen Muster gefunden. Die schiefe X-Inaktivierung bei 11 von 16 Trägern ist wahrscheinlich das Ergebnis einer Selektion gegen Zellen mit dem mutierten Gen auf dem aktiven X-Chromosom. Da das BTHS auch innerhalb von Familien große klinische Unterschiede aufweist, ist es wahrscheinlich, dass zusätzliche Faktoren die Ausprägung des Phänotyps beeinflussen. Solche Faktoren können auch den Selektionsmechanismus bei Trägern beeinflussen.

Barth (2005) stellte fest, dass keine obligaten oder genetisch nachgewiesenen Trägerinnen mit Symptomen der Krankheit gemeldet wurden, und das Überleben der Trägerinnen unterschied sich nicht von der allgemeinen Bevölkerung.

Reviews

Barth et al. (2004) aktualisierten die Informationen über das Barth-Syndrom. Nach der Vorhersage, dass das TAZ-Gen für eine oder mehrere Acyltransferasen kodiert (Neuwald, 1997), zeigten Lipidstudien bei Patienten mit Barth-Syndrom einen Mangel an Cardiolipin, insbesondere an dessen Tetralinoleoyl-Form (L4-CL) (Vreken et al., 2000). Ein Mangel an L4-CL wurde anschließend in einer Vielzahl von Geweben von Patienten mit Barth-Syndrom nachgewiesen (Schlame et al., 2002), wobei die Bestimmung in Blutplättchen oder kultivierten Hautfibroblasten der spezifischste biochemische Test ist. Das Barth-Syndrom war die erste identifizierte angeborene Stoffwechselstörung, die sich direkt auf Cardiolipin auswirkt, eine Komponente der inneren Mitochondrienmembran, die für das ordnungsgemäße Funktionieren der Elektronentransportkette erforderlich ist. Barth et al. (2004) stellten fest, dass einige Patienten mit Barth-Syndrom einen Mangel an Docosahexaensäure und Arachidonsäure aufweisen. Sie wiesen darauf hin, dass der ursprüngliche Eindruck einer einheitlich tödlich verlaufenden Erkrankung im Kindesalter modifiziert werden musste. Die Altersverteilung der 54 lebenden Patienten reichte vom Neugeborenen bis zum 49. Lebensjahr und erreichte ihren Höhepunkt um die Pubertät. Die Sterblichkeit war in den ersten 4 Jahren am höchsten. Eine Aktualisierung einer Familie mit betroffenen Mitgliedern in 3 aufeinanderfolgenden Generationen und durch Schlussfolgerung in 2 früheren Generationen, die von Barth et al. (1983) berichtet wurde, wurde vorgelegt.

Barth (2005) verfolgte die medizinische Geschichte der X-chromosomalen kardioskelettalen Myopathie und Neutropenie (Barth-Syndrom) bis zu Studien in den 1970er Jahren zurück, die einen X-chromosomalen Vererbungsmodus für einige Familien mit so genannter endokardialer Fibroelastose nahelegten, ein Begriff für das perlweiße fibrotische Endokard, das bei der Autopsie der betroffenen Personen zu sehen ist; Dieser beschreibende Begriff wurde nicht mehr verwendet, als sich der Schwerpunkt mit dem Aufkommen der Echokardiographie auf die Untersuchung der Herzdynamik verlagerte, wobei der Schwerpunkt auf der dilatativen Kardiomyopathie lag. Das BTHS zeigt sich im Säuglingsalter häufig mit einem der folgenden Symptome: Gedeihstörung, die in erster Linie auf eine dilatative Kardiomyopathie zurückzuführen ist; verzögerte motorische Meilensteine mit proximaler Muskelschwäche; oder bakterielle und/oder Pilzinfektionen aufgrund von Neutropenie. Barth (2005) stellte fest, dass einige Patienten das Erwachsenenalter erreichen; es gibt jedoch eine bemerkenswerte innerfamiliäre Variabilität. Kardiomyopathie und Neutropenie sind die Hauptursachen für die hohe Sterblichkeit, vor allem in den ersten 5 Lebensjahren. Eine proximale Schwäche scheint von Geburt an vorhanden zu sein; eine leichte Gesichtsschwäche kann beobachtet werden, aber es gibt keine Schwierigkeiten beim Schlucken, bei den Augenbewegungen oder bei der Beatmung. Es gibt kein Fortschreiten der Muskelschwäche und keinen Verlust der Gehfähigkeit. Eine leichte Lernbehinderung kann Teil der Störung sein. Eine erhöhte Ausscheidung von 3-Methylglutaconsäure ist der charakteristischste biochemische Marker der Krankheit, obwohl sie nicht immer vorhanden ist. Die Neutrophilenzahl kann zwischen normal und Null schwanken. Obwohl für die Diagnose nicht mehr erforderlich, zeigt die histochemische Analyse der Muskelbiopsie in der Regel eine Zunahme der sarkoplasmatischen Fetttröpfchen bei der Öl-Rot-O-Färbung und minimale Veränderungen der Mitochondrien bei der Elektronenmikroskopie; die Herzmuskelmitochondrien bei BTHS weisen grobe Veränderungen in Form, Größe und Ausrichtung der Kristalle auf.

Cantlay et al. (1999) identifizierten innerhalb eines Zeitraums von 7 Jahren in einem Krankenhaus in der Gegend von Bristol, England, 5 nicht verwandte Familien mit BTHS. In allen Fällen wurden Mutationen im G4.5-Gen gefunden (siehe z. B. 300394.0006). Die Autoren warfen die Frage auf, ob BTHS unterdiagnostiziert ist, und empfahlen, alle männlichen Säuglinge oder Kleinkinder mit idiopathischer dilatativer Kardiomyopathie sorgfältig auf BTHS zu untersuchen. Sie wiesen darauf hin, dass die damit verbundene Neutropenie variabel ist und die 3-Methylglutaconsäurewerte im Urin schwanken. Sie sprachen sich für eine Mutationsanalyse aus, falls verfügbar.

Valianpour et al. (2002) verwendeten Hochleistungsflüssigkeitschromatographie-Elektrospray-Massenspektrometrie zur Quantifizierung des Gesamtkardiolipins und der molekularen Unterklassen in Fibroblasten von 5 Patienten mit Barth-Syndrom und verglichen die Werte mit denen einer gesunden Kontrollgruppe und einer Gruppe mit anderen Krankheiten. Bei Patienten mit Barth-Syndrom waren die Gesamtkardiolipine und die Kardiolipin-Subklassen, insbesondere Tetralinoleoyl-Kardiolipin, verringert. Sie schlugen vor, diesen biochemischen Test für die Diagnose zu verwenden, gefolgt von einer Mutationsanalyse.

Steward et al. (2010) gaben an, dass der genetischen Datenbank der Barth-Syndrom-Stiftung etwa 160 nicht verwandte Fälle bekannt sind, und wiesen darauf hin, dass es mehrere Hindernisse für die Feststellung von Fällen gibt: Die relativ geringe Zunahme der Ausscheidung organischer Säuren wird leicht übersehen oder kann fehlen; Neutropenie kann intermittierend oder nicht vorhanden sein; und eine virale Ätiologie für akute CMD wird oft angenommen, wenn CMD in Kombination mit Neutropenie auftritt, und diese Fehldiagnose wird durch die oft bemerkenswerte Verbesserung der CMD mit dem Alter verstärkt, was den Verdacht zu bestätigen scheint, dass der Patient sich von einem akuten viralen Insult erholt hat.

Ostman-Smith et al. (1994) beschrieben einen Fall von Typ II X-chromosomaler 3-Methylglutaconsäureurie bei einem männlichen Säugling, der im Alter von 3 Wochen mit schwerer Herzinsuffizienz ins Krankenhaus eingeliefert wurde. Eine metabolische Ursache für seine dilatative Kardiomyopathie wurde vermutet, da sich im Elektrokardiogramm eine ungewöhnliche „Kamelbuckel“-Form der T-Wellen und eine fortschreitende Verdickung der linken Ventrikelwand mit zunehmender Echogenität abzeichnete. Digitalis brachte keine nachhaltige Besserung, und die Ergänzung mit L-Carnitin führte zu einer raschen Verschlechterung des kardialen Zustands und ist in diesem Zustand möglicherweise kontraindiziert. Zu einem Zeitpunkt, als der Patient bereits am Sterben war, führten hohe Dosen von Pantothensäure, einer Vorstufe von Coenzym A, zu einer dramatischen und anhaltenden Verbesserung der Herzmuskelfunktion und des Wachstums, der Anzahl der neutrophilen Zellen, der Hypocholesterinämie und der Hyperurikämie, was darauf hindeutet, dass die eingeschränkte Verfügbarkeit von Coenzym A der grundlegende pathologische Prozess in diesem Zustand ist. Nach 13 Monaten hatte sich die klinische Verbesserung aufrechterhalten, und die Herzmuskelfunktion war nahezu normal. Orales Pantothenol war im Gegensatz zu Pantothensäure nicht wirksam. Da der spezifische Enzymdefekt bei dieser Störung damals nicht bekannt war, war die vorgeschlagene diätetische Behandlung rein empirisch.

Barth et al. (2004) stellten fest, dass frühe Beschreibungen des Barth-Syndroms sich auf die „X-chromosomale endokardiale Fibroelastose“ (EFE) bezogen, weil die Fibrose des Endokards bei der Autopsie glänzend und perlmuttartig aussah. Mit der Entwicklung von Methoden zur Visualisierung der Herzdynamik in vivo rückte jedoch die mangelnde Kontraktionsfähigkeit des Herzens in den Mittelpunkt des Interesses, und die beschreibende Terminologie änderte sich in „dilatative Kardiomyopathie“.

Bolhuis et al. (1991) wiesen anhand von Linkage-Studien in der großen niederländischen Familie, über die Barth et al. (1983) berichteten, nach, dass sich der BTHS-Locus in Xq28 befindet. Die Mehrpunkt-Kopplungsanalyse ergab einen maximalen Lod-Score von 5,24, wobei DXS305 der nächstgelegene der verwendeten Marker war. Bolhuis et al. (1991) wiesen auf die große Anzahl von Genen hin, die auf Xq28 kartiert wurden, trotz seiner relativ geringen physischen Größe, die auf 5 bis 6 Mb geschätzt wird.

In einer großen australischen Familie, in der betroffene Männer über drei Generationen hinweg dilatative Kardiomyopathie, Kleinwuchs und Neutropenie aufwiesen, fanden Ades et al. (1991, 1993) einen maximalen lod-Score von 2,8 bei theta = 0,0 mit dem polymorphen Xq28-Marker DXS52.

In einer großen australischen Familie mit X-chromosomaler dilatativer Kardiomyopathie fanden Gedeon et al. (1995) eine Bindung der Störung an Xq28 und erzielten Lod-Scores von 2,3 bei Theta = 0,0 mit Dinukleotid-Repeat-Markern in der Nähe von DXS15 und bei F8C (300841). Die proximale Grenze des Genortes in dieser Familie wurde durch eine Rekombination bei DXS296 definiert, während die distale Grenze nicht vom Telomer unterschieden werden konnte.

In einer 4-Generationen-Familie aus Utah, in der betroffene Männer im ersten Lebensjahr eine ventrikuläre Dysfunktion aufwiesen, die mit Herzrhythmusstörungen, Herzinsuffizienz, isolierter linksventrikulärer Nichtkompaktion und Wachstumsverzögerung einherging, fanden Bleyl et al. (1997) eine Bindung an das Chromosom Xq28 und erzielten einen maximalen lod-Score von 3,64 (Theta = 0) bei DXS52. Durch Rekombinationsereignisse wurde die kritische Region auf ein ca. 6,8-Mb-Intervall distal von DSX1193 eingegrenzt.

Bei einem männlichen Probanden aus jeder der vier nicht verwandten Familien mit Barth-Syndrom, einschließlich des großen niederländischen Stammbaums, der ursprünglich von Barth et al. (1981, 1983) und der großen australischen Familie, die von Ades et al. (1993) untersucht wurde, identifizierten Bione et al. (1996) vier verschiedene trunkierende Mutationen im G4.5-Gen (TAZ; 300394.0001-300394.0004). Die Mutationen traten in jeder Familie segregiert mit der Krankheit auf und wurden in der normalen Bevölkerung nicht gefunden.

D’Adamo et al. (1997) analysierten das G4.5-Gen bei 8 weiteren Probanden mit Barth-Syndrom und identifizierten bei 6 von ihnen Mutationen (siehe z.B. 300394.0006). Sie identifizierten auch eine 1-bp-Deletion (300394.0005) bei betroffenen Personen aus der großen australischen Familie, die ursprünglich von Gedeon et al. (1995) als X-chromosomale tödliche infantile Kardiomyopathie beschrieben wurde, und eine Missense-Mutation (300394.0014) in zwei nicht verwandten Familien, bei denen endokardiale Fibroelastose diagnostiziert wurde, von denen eine die zuvor von Lindenbaum et al. (1973) untersuchte Familie war. D’Adamo et al. (1997) wiesen darauf hin, dass die klinischen Daten der Patienten aus den drei letztgenannten Familien begrenzt waren und dass nicht festgestellt werden konnte, ob andere Merkmale des Barth-Syndroms vorlagen; sie schlugen vor, dass Mutationen im G4.5-Gen als mögliche Ursache der infantilen CMD bei Männern in Betracht gezogen werden sollten, auch wenn keine typischen Anzeichen des Barth-Syndroms vorliegen.

In einer 4-Generationen-Familie aus Utah, in der betroffene Männer im ersten Lebensjahr eine ventrikuläre Dysfunktion aufwiesen, die mit Herzrhythmusstörungen, Herzinsuffizienz, isolierter linksventrikulärer Nichtkompaktion und Wachstumsverzögerung einherging, identifizierten Bleyl et al. (1997) eine Missense-Mutation im G4.5-Gen (G197R; 300394.0006), die mit der Krankheit segregierte und bei 300 nicht verwandten Frauen nicht gefunden wurde. Neutropenie wurde bei 2 der Patienten beobachtet und Muskelschwäche bei 1.

Johnston et al. (1997) untersuchten 14 Barth-Syndrom-Stammbäume, einschließlich der 5 Stammbäume, die zuvor von Kelley et al. (1991) untersucht worden waren, und der 4 Familien, über die ursprünglich von Christodoulou et al. (1994) berichtet worden war, und fanden bei allen Mutationen im G4.5-Gen, darunter 5 Fehlsinn-Mutationen (siehe z.B., 300394.0006), 4 Spleißstellenmutationen (siehe z. B. 300394.0007), 3 Deletionen, 1 Insertion und 1 Nonsense-Mutation.

Cantlay et al. (1999) identifizierten bei betroffenen Personen und obligaten Trägern aus 5 nicht verwandten Familien mit Barth-Syndrom, die sich über einen Zeitraum von 7 Jahren in einem Krankenhaus in Bristol, England, vorstellten, Mutationen im G4.5-Gen (siehe z. B. 300394.0006). Die Autoren schlugen vor, dass das Barth-Syndrom möglicherweise häufiger vorkommt als bisher angenommen, und folgerten, dass alle jungen männlichen Kinder mit idiopathischer dilatativer Kardiomyopathie auf ein zugrunde liegendes Barth-Syndrom untersucht werden sollten.

Chen et al. (2002) analysierten das G4.5-Gen bei 27 japanischen Patienten mit isolierter linksventrikulärer Nichtkompaktion, darunter 14 familiäre Fälle aus 10 Familien und 13 sporadische Fälle, und identifizierten eine Spleißstellenmutation in einer Familie (300394.0013), die bei 100 japanischen oder 100 kaukasischen Kontrollen nicht gefunden wurde. In der letztgenannten Familie kam es zu einem ungeklärten Tod eines männlichen Säuglings, wobei der Proband und ein entfernter männlicher Verwandter im Alter von 2 bzw. 3 Monaten an Herzversagen litten. Weder der Patient noch andere Familienmitglieder hatten Anzeichen des Barth-Syndroms wie Wachstumsverzögerung oder Skelettmyopathie. Eine Überprüfung der G4.5-Mutationen, die bisher in 38 gemeldeten Fällen des Barth-Syndroms und anderer Kardiomyopathien identifiziert wurden, ergab keine Korrelation zwischen dem Ort oder der Art der Mutation und dem kardialen Phänotyp oder der Schwere der Erkrankung.

Schlame und Ren (2006) gaben einen Überblick über die molekularen Grundlagen des Barth-Syndroms und schlugen vor, dass der acylspezifische Umbau von Cardiolipin durch Tafazzin die strukturelle Einheitlichkeit und molekulare Symmetrie zwischen den Cardiolipin-Molekülspezies fördert und dass die Hemmung dieses Weges zu Veränderungen der mitochondrialen Architektur und Funktion führt.

In den von Johnston et al. (1997) untersuchten Familien wurde keine Korrelation zwischen dem Ort oder der Art der Mutation und einer der klinischen oder labortechnischen Anomalien des Barth-Syndroms gefunden, was darauf hindeutet, dass zusätzliche Faktoren die Ausprägung des Barth-Phänotyps verändern. Die klinische Vorgeschichte der meisten von Johnston et al. (1997) untersuchten Personen wurde von Kelley et al. (1991) oder Christodoulou et al. (1994) beschrieben. Die Diagnose des Barth-Syndroms basierte auf dem Dreiklang von dilatativer Kardiomyopathie, Neutropenie und erhöhter 3-Methylglutaconsäureurie bei Männern.

Xu et al. (2006) erzeugten homozygote Drosophila-Mutanten, die nicht in der Lage waren, Tafazzin in voller Länge zu exprimieren, und beobachteten eine 80-prozentige Verringerung von Cardiolipin mit einer Diversifizierung seiner molekularen Zusammensetzung, ähnlich den Veränderungen, die bei Patienten mit Barth-Syndrom zu beobachten sind. Andere Phospholipide waren nicht betroffen. Fliegen mit der Tafazzin-Mutation zeigten eine verringerte Bewegungsaktivität, und ihre indirekten Flugmuskeln wiesen häufig mitochondriale Anomalien auf, hauptsächlich in den Cristae-Membranen. Xu et al. (2006) kamen zu dem Schluss, dass ein Mangel an Tafazzin in voller Länge für den Cardiolipinmangel verantwortlich ist, der ein wesentlicher Bestandteil des Krankheitsmechanismus ist und zu mitochondrialer Myopathie führt.

Mit Hilfe von RNA-Interferenz erzeugten Acehan et al. (2011) Tafazzin-Knockdown-Mäuse, das erste Säugetier-Modellsystem für das Barth-Syndrom. Tafazzin-defiziente Mäuse entwickelten sich in den ersten 2 Monaten normal, wogen aber mit 8 Monaten 17 % weniger als Kontrollmäuse. Die Ausschaltung von Tafazzin führte zu einer dramatischen Abnahme von Tetralinoleoyl-Cardiolipin in Herz- und Skelettmuskeln und zur Anhäufung von Monolysocardiolipinen und Cardiolipin-Molekülarten mit abweichenden Acylgruppen. Die Elektronenmikroskopie zeigte pathologische Veränderungen in Mitochondrien, Myofibrillen und mitochondrienassoziierten Membranen in Skelett- und Herzmuskeln. Im Alter von 2 Monaten wurde bei Tafazzin-defizienten Mäusen keine allgemeine Auswirkung auf die gemessenen Parameter der Herzfunktion festgestellt, aber Echokardiographie und MRT zeigten nach 8 Monaten schwere kardiale Anomalien, einschließlich linksventrikulärer Dilatation, Verringerung der linksventrikulären Masse und Depression der fraktionellen Verkürzung und der Ejektionsfraktion.