Jährlich erkranken in Deutschland etwa 1.800 Kinder (unter 15 Jahren) an Krebs. Die Chancen, eine Krebserkrankung im Kindesalter zu überleben, haben sich in den letzten 30 Jahren durch eine differenzierte Diagnostik und Weiterentwicklung der Therapieschemata erheblich verbessert. Heute überleben 83% aller pädiatrischen Krebspatienten die ersten 5 Jahre nach der Diagnose, ein Anstieg von 67% in den 1980er Jahren. Ein angemessener Teil dieser Entwicklung ist auf die Fortschritte bei den Zytostatika zurückzuführen. Die bekannten Nebenwirkungen sind jedoch geblieben. Die typischen Nebenwirkungen sind Übelkeit und Erbrechen. Übelkeit und Erbrechen können zu Angstzuständen, Einschränkungen der Lebensqualität und verminderter Therapietreue führen. In der vorgeschlagenen randomisierten kontrollierten Studie soll die Wirksamkeit einer Interventionstechnik namens Overshadowing auf chemotherapiebedingte Übelkeit und Erbrechen untersucht werden. Außerdem sollen die Auswirkungen auf Angst, Therapietreue und Lebensqualität untersucht werden. In den folgenden Abschnitten werden die Konzepte beschrieben.
Emetogenität von Zytostatika
Abgesehen von der gewünschten Wirkung der Tumorverkleinerung beeinflussen Zytostatika eine Reihe von Organsystemen. Unter anderem stimulieren Zytostatika die Area postrema, ein zirkumventrikuläres Organ, das außerhalb der Blut-Hirn-Schranke liegt und dessen Stimulation zu Erbrechen führen kann. Übelkeit und Erbrechen werden von den Patienten als die belastendsten Nebenwirkungen und als häufigster Grund für einen Therapieabbruch angesehen. Physiologisch gesehen erhöhen Übelkeit und Erbrechen das Risiko, ein Mallory-Weiss-Syndrom zu entwickeln. Darüber hinaus können anhaltende Übelkeit und Erbrechen eine Exsikkose hervorrufen, ein Elektrolyt-Ungleichgewicht verursachen und zu einem hohen Gewichtsverlust führen.
Die Häufigkeit von Chemotherapie-induziertem Erbrechen hängt in erster Linie vom emetogenen Potenzial der Zytostatika ab. Die Multinational Association of Supportive Care in Cancer (MASCC) teilt die Zytostatika in vier Emetik-Risikogruppen ein. Ein Wirkstoff mit hohem Risiko führt bei fast allen Patienten zu Erbrechen (>90%), ein Wirkstoff mit mittlerem Risiko bei 30 bis 90% der Patienten, ein Wirkstoff mit geringem Risiko bei 10 bis 30% der Patienten und ein Wirkstoff mit minimalem Risiko bei <10% der Patienten. Tabelle 1 zeigt die Brechreiz-Risikogruppen von Zytostatika.
Übelkeit und Erbrechen nach der Behandlung
Chemotherapie-induzierte Übelkeit und/oder Erbrechen werden üblicherweise als akut, verzögert, antizipatorisch, als Durchbruch oder refraktär klassifiziert. Akute Übelkeit tritt in der Regel innerhalb weniger Minuten bis 1 oder 2 Stunden nach der Infusion auf und verschwindet innerhalb der ersten 24 Stunden. Ein verzögert einsetzendes Erbrechen beginnt oder hält mehr als 24 Stunden nach der Chemotherapie an. Antizipatorische Übelkeit und Erbrechen treten auf, bevor die Patienten ihre Chemotherapie erhalten. Durchbrechendes Erbrechen tritt trotz prophylaktischer Behandlung auf und erfordert die Gabe von Antiemetika. Refraktäres Erbrechen tritt während der nachfolgenden Behandlungszyklen auf, wenn die antiemetische Prophylaxe und die Rettungsmaßnahmen in früheren Zyklen versagt haben.
Chemotherapie-induzierte Übelkeit und Erbrechen unterscheiden sich von der üblichen Übelkeit und dem Erbrechen – sie dauern länger, ihr Schweregrad variiert von Behandlung zu Behandlung und es gibt eine größere Variabilität in der Reaktion der Patienten. So scheinen beispielsweise Angst, Persönlichkeit und Umgebung eine wichtige Rolle zu spielen. Faktoren, die das Risiko von Übelkeit und Erbrechen erhöhen, sind neben pharmakologischen Faktoren (Dosierung, Wirkstoff, Dauer) das Alter, das Geschlecht und die Erwartung dieser unerwünschten Wirkungen.
Für die Initiierung und Koordination des Brechreizprozesses ist das Brechzentrum zuständig, eine Struktur, die sich in der lateralen retikulären Formation der Medulla befindet. Afferente Eingänge aus verschiedenen Quellen, einschließlich des höheren Hirnstamms und kortikaler Strukturen, sind in der Lage, den Brechreizprozess auszulösen.
Antiemetika
Die MASCC hat Leitlinien für den Einsatz von Antiemetika veröffentlicht. Für erwachsene Patienten mit hohem Brechreizrisiko durch eine Chemotherapie wird eine Kombination aus einem 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten, Dexamethason und Aprepitant vor der Chemotherapie empfohlen.
Für Patienten, die eine Chemotherapie mit mäßigem Brechreizrisiko erhalten, die keine Kombination aus Anthrazyklin plus Cyclophosphamid einschließt, wird Palonosetron plus Dexamethason zur Prophylaxe von akuter Übelkeit und Erbrechen empfohlen. Patienten, die eine mäßig emetische Chemotherapie erhalten, von der bekannt ist, dass sie mit einer signifikanten Inzidenz von verzögerter Übelkeit und Erbrechen einhergeht, sollten eine antiemetische Prophylaxe für verzögertes Erbrechen erhalten. Ein einzelnes Antiemetikum wie Dexamethason, ein 5-HT3-Rezeptor-Antagonist oder ein Dopaminrezeptor-Antagonist wie Metoclopramid wird zur Prophylaxe bei Patienten empfohlen, die Mittel mit geringem Brechreizrisiko erhalten. Zur Vorbeugung von verzögertem Erbrechen, das durch eine Chemotherapie mit geringem oder minimalem Brechreiz ausgelöst wird, sollte kein Antiemetikum verabreicht werden. Die MASCC beschreibt, dass der beste Ansatz für antizipatorisches Erbrechen die bestmögliche Kontrolle des akuten und verzögerten Erbrechens ist. In den Leitlinien für die chemotherapiebedingte Prävention von Übelkeit und Erbrechen bei Kindern mit hohem und mittlerem Risiko heißt es, dass alle Patienten eine antiemetische Prophylaxe mit einer Kombination aus einem 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten und Dexamethason erhalten sollten. Für die Prävention von verzögerter antizipatorischer Übelkeit und Erbrechen (ANV) oder für die Prävention von Übelkeit und Erbrechen nach einer Chemotherapie mit minimalem und geringem Brechreizrisiko bei Kindern gibt es derzeit keine geeigneten Studien. Daher gibt es keine formelle Empfehlung. Die MASCC schlägt vor, dass Kinder in ähnlicher Weise wie Erwachsene behandelt werden sollten, die eine Chemotherapie mit angemessenen Dosen erhalten. Dieses begrenzte Maß an Standardisierung kann dazu führen, dass die antiemetischen Strategien in verschiedenen Zentren stark voneinander abweichen. Die MASCC-Empfehlungen ähneln jedoch beispielsweise denen, die im Protokoll einer der weltweit größten Studien zur Therapieoptimierung bei akuter lymphatischer Leukämie gegeben wurden.
Ihbe-Heffinger und Kollegen beobachteten, dass die Mehrheit ihrer erwachsenen Patienten (64,4 %) Übelkeit und Erbrechen erlebte, obwohl sie prophylaktische Medikamente einnahmen. Mehr Patienten erlebten verzögerte als akute Übelkeit und Erbrechen (60,7 % gegenüber 32,8 %), und mehr Patienten berichteten über Übelkeit als Erbrechen (62,5 % gegenüber 26 %). Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass antiemetische Medikamente eher das akute als das verzögerte Erbrechen kontrollieren und eine Verringerung der Häufigkeit des Erbrechens, nicht aber der Übelkeitsepisoden bewirken sollten.
Antizipatorische Übelkeit und Erbrechen
Wie bereits erwähnt, erleben viele Krebspatienten die Nebenwirkungen von Übelkeit und Erbrechen nicht nur nach der Infusion von Chemotherapeutika, sondern auch vor der Behandlung. Diese Symptome werden als ANV bezeichnet. Die Häufigkeit liegt zwischen 18 und 57 %, wobei Übelkeit häufiger vorkommt als Erbrechen. Die gemeldeten Raten variieren stark zwischen den Studien. Morrow und Kollegen fanden in ihrer Meta-Analyse von 35 Studien eine durchschnittliche Prävalenz von 29 % bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten. Trotz moderner antiemetischer Behandlung tritt ANV immer noch in 25 bis 30 % der Fälle auf.
Die Ätiologie von ANV lässt sich durch die von Pawlow (1849 bis 1936) begründete klassische Konditionierung erklären. Bei der Konditionierung lernt ein Organismus, einen ursprünglich neutralen Reiz (den konditionierten Reiz) mit einem biologisch relevanten Reiz (dem unkonditionierten Reiz) zu verbinden. Durch die Paarung eines konditionierten Stimulus mit einem unkonditionierten Stimulus in der Akquisitionsphase ruft der konditionierte Stimulus eine konditionierte Reaktion hervor, die im Allgemeinen der durch den unkonditionierten Stimulus ausgelösten Reaktion ähnelt.
Dementsprechend fungieren kontextuelle Stimuli der Klinikumgebung, wie der Geruch, die Geräusche und der Anblick des Gebäudes, als konditionierter Stimulus, der mit dem unkonditionierten Stimulus der Chemotherapiebehandlung assoziiert wird. Nach einer oder mehreren kontingenten Paarungen (Chemotherapie-Infusionen) kann der Patient die konditionierte Reaktion der Übelkeit und/oder des Erbrechens bereits vor der nächsten Behandlung entwickeln, wenn er die Infusion sieht, denselben Arzt trifft oder die Klinik wieder betritt.
Wie Hickok und Kollegen zeigten, hängt die Entwicklung von ANV mit der Emetogenität des Chemotherapeutikums zusammen. Darüber hinaus zeigten Tyc und Kollegen, dass das Auftreten von ANV positiv mit dem Schweregrad des Erbrechens (Intensität, Häufigkeit, Dauer) und der Anzahl der Chemotherapiezyklen (Konditionierungsversuche) korreliert. Nach Morrow korreliert ANV außerdem umgekehrt mit dem Alter der Patienten.
ANV wird auch in Tiermodellen beobachtet. Limebeer und Kollegen beobachten, dass Ratten zwar nicht erbrechen, aber eine ausgeprägte klaffende Reaktion zeigen, wenn sie einer mit Toxin gepaarten aromatisierten Lösung ausgesetzt werden. Nach mehreren Paarungen lösen die kontextuellen Hinweise bei den Ratten einen konditionierten Zustand der Übelkeit aus.
Lebensqualität
Lebensqualität ist definiert als ein gesundheitsbezogenes multidimensionales Konstrukt, das körperliche, emotionale, mentale, soziale und verhaltensbezogene Komponenten des Wohlbefindens und der Funktionsfähigkeit aus der Sicht der Patienten bzw. der Beobachter umfasst.
Calaminus und Kollegen fanden heraus, dass Patienten, die eine Krebserkrankung im Kindesalter überlebt haben, ihre Lebensqualität als ebenso gut einschätzen wie die gesunder Kinder desselben Alters. Allerdings werden die verschiedenen Aspekte der Lebensqualität in den verschiedenen onkologischen Bereichen unterschiedlich beurteilt. So zeigen Kinder mit soliden Tumoren weniger Beeinträchtigungen als Kinder mit Leukämie; man könnte daher vermuten, dass eine Diagnose in jungen Jahren und eine längere Zeit der Abhängigkeit von familiärer Unterstützung, Isolation von Gleichaltrigen und verzögerte Unabhängigkeit sich in diesem Ergebnis widerspiegeln.
Vorangegangene Studien schätzen einen Einfluss von Übelkeit und Erbrechen auf die Lebensqualität von Krebspatienten.
Wie von Akechi und Kollegen gezeigt wurde, wirkte sich das Vorhandensein von antizipatorischer Übelkeit signifikant auf die meisten Bereiche der Lebensqualität der Patienten aus. Dieser Einfluss bleibt auch dann bestehen, wenn Alter, Geschlecht, Leistungsstatus und psychische Belastung kontrolliert werden.
Angst
Zustandsangst (im Gegensatz zur Eigenschaftsangst) ist definiert als ein emotionaler Prozess, der durch Erregung, Sorgen, Nervosität, innere Unruhe und Angst vor zukünftigen Ereignissen gekennzeichnet ist. Zustandsangst variiert in Intensität, Zeit und Situation. Angst ist das Ergebnis von Bedrohungen, die als unkontrollierbar oder unvermeidlich wahrgenommen werden.
Zustandsangst steht in Zusammenhang mit der Häufigkeit und Schwere des Erbrechens nach der Behandlung und variiert umgekehrt mit dem emetischen Potenzial des Chemotherapieschemas. Dieser kontraintuitive Befund könnte dadurch erklärt werden, dass psychologische Faktoren für das Erbrechen nach der Behandlung bei Therapien mit geringem bis mittlerem emetischem Potenzial relevant sind, während ihre Auswirkungen bei Therapien mit hohem emetischem Potenzial geringer oder minimal sind.
Zustandsangst könnte die Entwicklung von ANV fördern, da sie die klassische Konditionierung von antizipatorischen Reaktionen erleichtert. Eine Übersichtsarbeit von Andrykowski mit 12 Studien zeigte gemischte Ergebnisse. Die Beziehung zwischen Angst und ANV scheint unklar zu sein.
In einer Studie mit pädiatrischen Krebspatienten wurden keine signifikanten Unterschiede in den Angstwerten zwischen den Patienten festgestellt, unabhängig davon, ob sie ANV erleben oder nicht.
Compliance/Adhärenz
Compliance wurde früher als die Bereitschaft definiert, medizinischen Ratschlägen zu folgen. Das Verständnis für die Rolle des Patienten hat sich jedoch in den letzten Jahrzehnten gewandelt. Infolgedessen wird zunehmend der Begriff Adhärenz anstelle von Compliance verwendet. Adhärenz drückt eine aktive Rolle des Patienten aus, die darauf abzielt, eine einvernehmliche Zusammenarbeit zwischen Ärzten und Patienten zu schaffen, die zu einer Beibehaltung des Therapieschemas führen soll. In der Literatur wird Compliance immer noch synonym für Adhärenz verwendet. Gründe für nonadhärentes Verhalten sind in Tabelle 2 dargestellt.
Prädiktoren für adhärentes Verhalten von pädiatrischen Krebspatienten, die in der Übersichtsarbeit von Tebbi genannt werden, sind die Art der Anwendung, die Zufriedenheit mit der medizinischen Versorgung, der innere Glaube an Kontrolle und das Alter . Heranwachsende zeigten häufig ein nicht-adhärentes Verhalten. Faktoren wie Geschlecht, Einkommen der Eltern oder Familienstand hatten keinen Einfluss auf die Adhärenz.
Adhärenz ist wichtig für den Behandlungserfolg. Ein geringer Grad an Adhärenz führt zu einer erhöhten Sterblichkeit.
Überschatten
Das Phänomen des Überschattens wurde erstmals von Pawlow beobachtet. Wenn zwei oder mehr Reize vorhanden sind, ruft der auffälligere eine stärkere Reaktion hervor als der andere. Das Vorhandensein des auffälligeren Reizes führt im Allgemeinen dazu, dass der weniger auffällige Reiz weniger Assoziationskraft erlangt.
Pawlow erklärte dies wie folgt: Die Wirkung des zusammengesetzten Stimulus ist fast immer gleich der Wirkung der stärkeren Komponente, die einzeln verwendet wird, wobei der schwächere Stimulus durch den stärkeren vollständig überschattet zu werden scheint.“
Überträgt man das Paradigma der Überschattung auf Chemotherapieprozesse, so kann ein salienter Stimulus, der während einer Medikamenteninfusion dargeboten wird, die Wirkung des weniger salienten Stimulus (der weiße Kittel des Arztes) überschatten. Die konditionierte Reaktion, die durch die weniger auffälligen Reize ausgelöst wird, wird durch das Überschattungselement abgeschwächt. Diese Abschwächung verhindert die Entwicklung von ANV. Nach Garcia und Koelling werden Geschmäcker stärker mit Reizen assoziiert, die Übelkeit und Erbrechen auslösen; sie sind salienter als andere sensationell wahrgenommene Reize.
Die Durchsicht der psychologischen, medizinischen und pflegerischen Literatur in PubMed für das Overshadowing-Verfahren, das auch als Sündenbocktechnik aus der klassischen Konditionierung bekannt ist, ergab eine Gesamtzahl von 124 Ergebnissen (siehe Suchstrategie in Tabelle 3). Die Mehrzahl der Studien befasst sich mit der Grundlagenforschung zum Overshadowing, zum Beispiel mit den beteiligten Hirnfunktionen beim assoziativen Lernen.
Eine eingeschränkte Suche mit dem Schwerpunkt Krebs führt zu vier Artikeln über den Sündenbock-Effekt auf die Nahrungsmittelaversion von Krebspatienten , während zwei Artikel den Overshadowing-Effekt auf konditionierte Übelkeit betrachten. Davon beschreibt nur einer eine Untersuchung bei pädiatrischen Krebspatienten. Bei der Durchsicht der Referenzlisten dieser Artikel wurden keine bisher unberücksichtigten Veröffentlichungen gefunden.
Broberg und Bernstein verwendeten eine Sündenbocktechnik zur Verhinderung von Nahrungsmittelaversion bei Kindern, die sich einer Chemotherapie unterzogen. Die Patienten erhielten zwischen dem Verzehr einer Mahlzeit und der Verabreichung der Chemotherapie Süßigkeiten (Kokosnuss und Root Beer Lifesavers). Kinder, die die Süßigkeiten erhielten, die als Sündenbock dienten, aßen mit doppelt so hoher Wahrscheinlichkeit einen Teil einer zukünftigen Testmahlzeit.
Stockhorst und Kollegen untersuchten 16 erwachsene Krebspatienten mit einem Überschattungsprotokoll, bei dem auffällige Getränke verwendet wurden, um antizipatorische Übelkeit und Erbrechen zu verhindern. Die Versuchsgruppe (n = 8) erhielt vor der Verabreichung von Medikamenteninfusionen über zwei Zyklen der Chemotherapie salzhaltige Getränke, während die Kontrollgruppe Wasser erhielt. Im dritten Zyklus der Chemotherapie erhielten alle Patienten Wasser. Bei den Patienten, die eine Overshadowing-Behandlung erhielten, trat keine antizipatorische Übelkeit auf, während dies bei zwei Patienten der Kontrollgruppe der Fall war. Außerdem veränderte das Overshadowing tendenziell das Auftreten von Übelkeit nach der Behandlung: Sie trat später auf und war von kürzerer Dauer. Die Ergebnisse sind aufgrund einer recht kleinen Stichprobengröße statistisch nicht signifikant; sie deuten lediglich auf Tendenzen hin.
In einer Pilotstudie an unserem medizinischen Zentrum adaptierte Görges das Studiendesign von Stockhorst und Kollegen für den pädiatrischen Bereich (n = 30), wo sich das Overshadowing als wirksam erwies. Kein Patient der Overshadowing-Gruppe (n = 15) entwickelte antizipatorische Übelkeit, verglichen mit 13 Patienten der Kontrollgruppe. Darüber hinaus verringerte das Overshadowing das Auftreten von Begleitsymptomen wie Angstzuständen, unangepasstem Verhalten und beeinträchtigtem Wohlbefinden. Overshadowing schien auch die Intensität der Übelkeit nach der Behandlung zu verringern. Allerdings führte die teilweise unzureichende Durchführbarkeit der verwendeten Interventionstechnik zu Problemen bei der Rekrutierung. Dieses Problem könnte die Ergebnisse in Richtung einer Überschätzung des Interventionseffekts verzerrt haben. Solche Gefahren für die Validität müssen in der vorliegenden Studie vermieden werden. Zusätzlich erhöht eine Reduktion der Komplexität der Intervention die Chancen der Implementierung in den klinischen Alltag.
Ziele der Studie
Die Ziele der vorliegenden Studie waren die Überprüfung der Wirkung einer optimierten Overshadowing-Technik auf ANV (primäre Endpunkte) und die weitere Untersuchung der Interventionswirkung auf Übelkeit und Erbrechen nach der Behandlung (sekundäre Endpunkte). Die Unterziele waren die Untersuchung des Overshadowing-Effekts auf die Lebensqualität, den Angstzustand und die Adhärenz der Patienten, die Erhebung des Zusammenhangs zwischen der Prävalenz von Nachbehandlungs- und ANV und die Bestimmung der Anwendbarkeit der Overshadowing-Behandlung in der täglichen Routine des Krankenhauses.