Auswirkungen der Breite der Erythrozytenverteilung auf das zukünftige Krebsrisiko und die Gesamtmortalität bei Krebspatienten - die Tromsø-Studie | SG Web

Die Breite der Erythrozytenverteilung (RDW) wurde kürzlich mit dem Risiko von Herz-Kreislauf-Erkrankungen und der Gesamtmortalität in Verbindung gebracht.1,2 Die zugrundeliegenden Mechanismen sind noch nicht geklärt, aber hohe RDW-Werte können durch Entzündungen oder einen schlechten Ernährungszustand verursacht werden.3 Entzündungen und Mangelernährung sind bekannte Risikofaktoren für Krebs, und chronische Entzündungen können in verschiedenen Organen zu Krebs führen.4,5

Rezente Fall-Kontroll-Studien haben einen Zusammenhang zwischen RDW und Dickdarmkrebs und bösartigem Gallengangverschluss gezeigt.6,7 Darüber hinaus hat sich gezeigt, dass RDW bei Patienten mit unbeabsichtigtem Gewichtsverlust Krebs vorhersagt und bei Patienten mit Lungenkrebs und multiplem Myelom mit einer schlechten Prognose verbunden ist.8-10 Da eine aktive bösartige Erkrankung mit einer lang anhaltenden Entzündungsreaktion einhergeht und Entzündungsprozesse den RDW beeinflussen,3,5,11 kann aufgrund des retrospektiven Designs dieser früheren Studien nicht festgestellt werden, ob ein hoher RDW kausal mit der Krebsentwicklung zusammenhängt. Da das Wissen über den Zusammenhang zwischen hohem RDW und zukünftiger Krebsentwicklung oder Krankheitsaktivität begrenzt ist, haben wir eine große prospektive, bevölkerungsbasierte Studie durchgeführt, um die Auswirkungen des RDW auf das zukünftige Krebsrisiko, das Krebsstadium und die Sterblichkeit von Krebspatienten zu untersuchen.

Die Teilnehmer wurden aus der vierten Erhebung der Tromsø-Studie rekrutiert, die 1994-95 durchgeführt wurde. Eine ausführliche Beschreibung des Studiendesigns und der Population wurde an anderer Stelle veröffentlicht.12 Das regionale Komitee für medizinische und gesundheitliche Forschungsethik genehmigte die Studie, und alle 25 383 eingeschlossenen Probanden gaben ihre schriftliche Zustimmung zur Teilnahme. Die Ausgangsdaten wurden anhand von selbst ausgefüllten Fragebögen, Blutproben und einer körperlichen Untersuchung erhoben.1 Krebsdiagnosen, Grad und Ort der Erkrankung sowie die Sterblichkeit der Krebspatienten wurden vom Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie bis zum Ende der Nachbeobachtung am 31. Dezember 2010 erfasst. Alle Krebsdiagnosen in der norwegischen Bevölkerung werden im norwegischen Krebsregister registriert, und die Informationen über Krebs in der Kohorte wurden durch Verknüpfung mit dem Krebsregister unter Verwendung einer eindeutigen 11-stelligen persönlichen Identifikationsnummer gewonnen. In einer kürzlich durchgeführten Bewertung der Datenqualität wies das norwegische Krebsregister eine Vollständigkeit von 98,8 % auf, wobei 94 % der Fälle histologisch verifiziert waren.13 Informationen über die Sterblichkeit wurden durch Verknüpfung mit dem nationalen Todesursachenregister des norwegischen Statistikamtes gewonnen.

Statistische Analysen wurden mit STATA, Version 13 (Stata Corporation, College Station, TX, USA) durchgeführt. Für die Analyse des Zusammenhangs zwischen RDW und Krebs wurde die Nachbeobachtungszeit vom Zeitpunkt der Einschreibung bis zum Zeitpunkt der ersten Krebsdiagnose, bis zum Zeitpunkt des Todes oder des Wegzugs aus der Gemeinde Tromsø oder bis zum Ende des Studienzeitraums berechnet, je nachdem, was zuerst eintrat. Mit Hilfe von Cox-Proportional-Hazard-Regressionsmodellen wurden rohe, geschlechtsbereinigte und multivariable bereinigte Hazard Ratios (HR) mit 95 % Konfidenzintervallen (CI) für das Auftreten von Krebs in Abhängigkeit vom RDW-Wert ermittelt. Das unterste RDW-Quartil wurde als Referenzkategorie in den Cox-Modellen verwendet, und das Alter wurde als Zeitskala verwendet. In das multivariable Modell wurden BMI, Rauchen, Anzahl der weißen Blutkörperchen und Hämoglobin einbezogen.

Für die Analyse des Zusammenhangs zwischen RDW und Gesamtmortalität bei Krebspatienten wurde die Personenzeit vom Datum der Krebsdiagnose bis zum Todesdatum, dem Datum der Migration oder dem Ende des Studienzeitraums berechnet. Die drei unteren RDW-Quartile wurden zusammengefasst und als Referenzkategorie in der Mortalitätsanalyse verwendet.

Insgesamt wurde bei 1 191 Männern und 1 114 Frauen während 332 575 Personenjahren (Median 15,7 Jahre) Krebs diagnostiziert. Die mittleren RDW-Werte betrugen 12,8 % bei den Männern und 12,9 % bei den Frauen. In unserem Krankenhauslabor liegt der Referenzbereich für RDW bei 11,7-14,5 %. Wir haben bereits früher Daten zu den Ausgangscharakteristika in den verschiedenen RDW-Kategorien veröffentlicht.2 Alter, Anzahl der weißen Blutkörperchen, Anteil der Raucher und Personen mit Anämie nahmen mit höheren RDW-Kategorien zu, während die Hämoglobinkonzentration abnahm. Der Anteil der Probanden mit Anämie, definiert als Hämoglobinwerte <12,0 g/dL bei Frauen und <13,0 g/dL bei Männern, war bei Frauen in allen RDW-Kategorien höher als bei Männern, während der Anteil der Raucher bei Männern über die RDW-Quartile hinweg deutlicher anstieg als bei Frauen.

Das multivariable bereinigte Krebsrisiko war bei Männern im höchsten gegenüber dem niedrigsten RDW-Quartil um 30 % höher (HR 1,30, 95 % CI 1,07-1,59) (Tabelle 1), und Männer mit einem RDW über dem 95. Perzentil (RDW ≥14,3 %) hatten ein 83 % höheres Krebsrisiko (HR 1,83, 95 % CI 1,43-2,22). Offensichtlich gab es keinen signifikanten Zusammenhang zwischen dem RDW und dem Krebsrisiko bei Frauen (HR oberes versus unteres Quartil: 1,09, 95% CI 0,91-1,31) (Tabelle 1). Eine Stratifizierung der Frauen nach Alter (≥55 Jahre) ergab jedoch, dass Frauen im postmenopausalen Alter ein ähnliches Krebsrisiko aufwiesen wie Männer in derselben Altersgruppe. Frauen über 55 Jahre im höchsten RDW-Quartil hatten ein um 22 % höheres Risiko, an Krebs zu erkranken, als Frauen in den drei unteren Quartilen (HR 1,22, 95% CI 1,02-1,45) (Daten nicht gezeigt).

Es bestand ein Zusammenhang zwischen einer hohen RDW und einem erhöhten Risiko einer regionalen und distalen Metastasierung zum Zeitpunkt der Diagnose bei Männern und Frauen im postmenopausalen Alter (Tabelle 2). Bei Männern war ein Anstieg des RDW um 1 % nach multivariater Anpassung mit einem um 21 % erhöhten Risiko einer regionalen Krebsausbreitung (HR 1,21, 95 % CI 1,11-1,33) und einem um 19 % erhöhten Risiko einer Fernmetastasierung (HR 1,19, 95 % CI 1,06-1,33) verbunden (Daten nicht gezeigt). Die Risikoschätzungen waren bei Frauen im Wesentlichen ähnlich.

Im Durchschnitt wurden Krebspatienten bis zu 3,9 Jahre nach der ersten Krebsdiagnose nachverfolgt (Bereich 1 Tag bis 15 Jahre). Der Zusammenhang zwischen RDW und Tod nach der Krebsdiagnose ist in Tabelle 3 dargestellt. In diesem Zeitraum starben 500 (46 %) weibliche und 590 (51 %) männliche Patienten. Männliche Krebspatienten im höchsten RDW-Quartil hatten nach multivariabler Anpassung ein 25 % höheres Sterberisiko während der Nachbeobachtungszeit als Männer in den drei unteren Quartilen (HR 1,25, 95 % CI 1,05-1,49). Der Zusammenhang zwischen RDW und Sterblichkeit verschwand nach einer weiteren Anpassung für das fortgeschrittene Krebsstadium bei der Diagnose (HR Quartil 4 gegenüber Quartilen 1-3: 1,09, 95 % KI 0,91-1,30). Bei Frauen war ein ähnlicher Trend zu beobachten, wenngleich die Risikoschätzung statistisch nicht signifikant war (HR Quartil 4 gegenüber Quartilen 1-3: 1,18, 95% CI 0,97-1,43).

Unsere Ergebnisse werden teilweise durch frühere Studien über den Zusammenhang zwischen RDW und Krebs gestützt.6-9 In einer Fall-Kontroll-Studie war die RDW bei 225 Patienten mit Dickdarmkrebs höher als bei 494 krebsfreien Kontrollpersonen,6 und es wurde berichtet, dass die RDW ein nützliches Instrument zur Unterscheidung zwischen gutartigen und bösartigen Ursachen einer Gallenobstruktion ist.7 Da eine okkulte Krebserkrankung den RDW durch eine niedriggradige Entzündung beeinflussen kann, schlossen wir 131 Teilnehmer aus, bei denen innerhalb eines Jahres nach dem Einschlussdatum Krebs diagnostiziert wurde, was zu einer mittleren Zeitspanne von 9 Jahren zwischen Einschluss und Diagnose führte. Darüber hinaus wurde eine Sensitivitätsanalyse durchgeführt, bei der das Ausschlussintervall von einem auf zwei Jahre vom Studieneinschluss bis zur Krebsdiagnose erweitert wurde (wodurch weitere 127 Probanden ausgeschlossen wurden), ohne dass sich dies auf die Risikoschätzungen für Krebs nach RDW auswirkte. Auch das Hinzufügen der Zeit zwischen Studienbeginn und Krebsdiagnose als zusätzliche Anpassungsvariable änderte nichts an den Ergebnissen. Somit zeigen unsere Ergebnisse eine klare zeitliche Abfolge zwischen Exposition (RDW) und Ergebnis (Krebsvorfall).

Während es bei Frauen unter 55 Jahren keinen Zusammenhang zwischen RDW und Krebs gab, hatten Frauen über 55 Jahren ein ähnliches Risiko wie Männer. Die Prävalenz von Eisenmangelanämie ist bei prämenopausalen Frauen höher als bei postmenopausalen Frauen14 , und der RDW ist stark mit Eisenmangelanämie assoziiert.15 Im höchsten RDW-Quartil unserer Kohorte wiesen 22 % der Frauen unter 55 Jahren eine Anämie auf, während der entsprechende Anteil bei älteren Frauen 7 % betrug. Darüber hinaus hatten die Stratifizierung der Kohorte nach Anämiestatus und die Anpassung der Hämoglobinkonzentration keinen Einfluss auf die Risikoschätzungen für Krebs nach RDW (Daten nicht gezeigt). Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass Anämie, insbesondere Eisenmangel, wahrscheinlich nicht der eigentliche Zusammenhang zwischen hohem RDW und Krebsrisiko ist. Wir vermuten, dass andere Mechanismen als Anämie und Eisenmangel ohne Anämie, wie z. B. eine Verschlechterung des Gesundheitszustands mit nachfolgender niedriggradiger Entzündung, einen hohen RDW mit dem Krebsrisiko verbinden können. Möglicherweise schützen auch körpereigene Sexualhormone prämenopausale Frauen mit hohem RDW vor dem Krebsrisiko.

Der RDW war bei den Krebspatienten in unserer Studie mit einem fortgeschrittenen Krebsstadium und einer schlechteren Prognose verbunden. Dementsprechend wurde in einer Studie mit 146 Patienten mit multiplem Myelom ein erhöhter RDW mit fortgeschrittenen Krebserkrankungen und einer schlechteren Prognose in Verbindung gebracht,10 und bei Lungenkrebspatienten wurde ein Zusammenhang zwischen erhöhtem RDW, Krebsstadium und Prognose festgestellt.9 In der vorliegenden Studie wurde der offensichtliche Zusammenhang zwischen RDW und Sterblichkeit bei Krebspatienten nach Bereinigung um regionale und distale Metastasen bei der Krebsdiagnose erheblich abgeschwächt. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Korrelation zwischen hohem RDW und krebsbedingter Sterblichkeit durch den Zusammenhang zwischen hohem RDW und fortgeschritteneren Krebsstadien bei der Diagnose erklärt werden könnte.

Wir fanden eine dosisabhängige Beziehung zwischen RDW und künftigem Krebsrisiko bei Männern und Frauen im postmenopausalen Alter. Der offensichtliche Zusammenhang zwischen RDW und Sterblichkeit verschwand nach Anpassung an das Krebsstadium, was darauf hindeutet, dass der Zusammenhang durch die Fähigkeit des RDW zur Vorhersage fortgeschrittener Krebserkrankungen erklärt wird. Weitere Studien sind erforderlich, um unsere ursprünglichen Ergebnisse zu bestätigen und den zugrunde liegenden Mechanismus oder die zugrunde liegenden Mechanismen zu untersuchen.