Störungen von Ionenkanälen (Kanalopathien) werden in zunehmendem Maße identifiziert, was diesen Bereich zu einem schnell wachsenden Gebiet der Neurologie macht. Die Funktion von Ionenkanälen kann durch Spannungsänderungen (voltage gated), chemische Wechselwirkungen (ligand gated) oder durch mechanische Störungen gesteuert werden. Die ersten Erkrankungen, die als Kanalopathien anerkannt wurden, waren die spannungsgesteuerten Kanalopathien, die vererbte Muskelerkrankungen verursachen: die nicht-dystrophischen Myotonien und die familiären periodischen Lähmungen. Die Paramyotonie congenita ist auf Mutationen in dem Gen zurückzuführen, das für die α1-Untereinheit des Natriumkanals kodiert, während die Thomsen-Krankheit (autosomal dominante Myotonie congenita) und die Becker-Krankheit (autosomal rezessive Myotonie congenita) allelische Erkrankungen sind, die mit Mutationen in einem Gen einhergehen, das für den Chloridkanal der Skelettmuskulatur kodiert. Die familiäre hyperkaliämische periodische Lähmung ist auf Mutationen in demselben Natriumkanal-Gen zurückzuführen, das auch bei der Paramyotonia congenita betroffen ist, während die familiäre hypokaliämische periodische Lähmung auf Mutationen in dem Gen beruht, das für die α1-Untereinheit eines Kalziumkanals der Skelettmuskulatur kodiert.1
Der erste Nachweis, dass Kanalopathien sowohl Nerven als auch Muskeln betreffen können, erfolgte 1995, als Forscher entdeckten, dass episodische Ataxie Typ 1, eine seltene autosomal-dominante Krankheit, auf Mutationen in einem der Kaliumkanal-Gene zurückzuführen ist.2 Die Beeinträchtigung der Kaliumkanalfunktion, die normalerweise die Erregbarkeit der Nerven begrenzt, führt zu den bei dieser Krankheit auftretenden Muskelkrämpfen (Myokymie) im Gesicht und in den Gliedmaßen. Die ebenfalls autosomal dominant vererbte episodische Ataxie Typ 2 geht nicht mit Myokymie einher, spricht aber dramatisch auf Acetazolamid an, eine unerwartete Eigenschaft, die sie mit vielen Kanalopathien teilt. Der Verdacht, dass es sich auch hier um eine Kanalopathie handeln könnte, bestätigte sich, als Mutationen in einem Gen gefunden wurden, das für die α1-Untereinheit eines hirnspezifischen Kalziumkanals kodiert.3 Mutationen in demselben Gen können auch die familiäre hemiplegische Migräne und die spinozerebelläre Degeneration Typ 6 verursachen.4 Es ist unklar, wie unterschiedliche Mutationen desselben Gens zu so unterschiedlichen Phänotypen führen können. Im Fall der Myotonia congenita und der familiären Hyperekplexie können Punktmutationen im selben Gen entweder zu einem autosomal rezessiven oder dominanten Erbgang führen.
Zu den kürzlich beschriebenen ligandengesteuerten Kanalopathien gehören die familiäre Schreckhaftigkeit, die auf Mutationen der α1-Untereinheit des Glycinrezeptors zurückzuführen ist, und die dominante nächtliche Frontallappenepilepsie, die auf Mutationen der α4-Untereinheit des nikotinischen Acetylcholinrezeptors zurückzuführen ist.5,6 Ein Gen für die familiäre paroxysmale Choreoathetose wurde in einer Region des Chromosoms 1p kartiert, in der sich ein Cluster von Kaliumkanalgenen befindet.7
Kanalopathien können sowohl erworben als auch vererbt werden. Zu den anerkannten Ursachen gehören Toxine und Autoimmunphänomene. Das Meeresgift Ciguatoxin, das Fisch und Schalentiere verunreinigt, ist ein starker Natriumkanalblocker, der ein rasch einsetzendes Taubheitsgefühl, starke Parästhesien und Dysästhesien sowie Muskelschwäche verursacht.8 Antikörper gegen Kaliumkanäle in peripheren Nerven können zu Neuromyotonie (Isaac-Syndrom) führen.9 Die Lambert-Eaton-Myasthenie, die in 60 % der Fälle mit kleinzelligen Lungenkarzinomen assoziiert ist, wird durch Autoantikörper verursacht, die gegen einen präsynaptischen Kalziumkanal an der neuromuskulären Verbindung und gegen mehrere Kalziumkanäle gerichtet sind, die von Lungenkrebszellen exprimiert werden.10 Die neurophysiologischen Anomalien, die beim Guillain-Barré-Syndrom, der chronisch-entzündlichen demyelinisierenden Polyneuropathie und der Multiplen Sklerose beobachtet werden und traditionell als Folge einer Demyelinisierung angesehen werden, könnten ebenfalls durch eine Störung der Natriumkanäle erklärt werden. Der vorübergehende Charakter einiger Symptome bei der Multiplen Sklerose und die rasche Genesung, die manchmal bei der Multiplen Sklerose und dem Guillain-Barré-Syndrom zu beobachten ist, sprechen eher für eine vorübergehende, durch Antikörper vermittelte Kanalopathie als für einen längeren Prozess der Demyelinisierung und Remyelinisierung. Tatsächlich verursacht Liquor von Patienten mit Guillain-Barré-Syndrom oder chronisch entzündlicher demyelinisierender Polyneuropathie eine vorübergehende Abnahme der neuronalen Natriumströme.11,12
Alle diese Kanalopathien haben erstaunlich ähnliche klinische Merkmale. Typischerweise kommt es zu paroxysmalen Lähmungsanfällen, Myotonie, Migräne und Ataxie, die durch physiologische Belastungen ausgelöst werden. Eine Kanalopathie kann eine abnorme Funktionszunahme (wie Myokymie, Myotonie und Epilepsie) oder einen abnormen Funktionsverlust (wie Schwäche oder Taubheit) verursachen, je nachdem, ob der Verlust der Kanalfunktion zu einer übermäßigen Erregbarkeit oder Unerregbarkeit der Membran führt.
Ionenkanäle bestehen aus mehreren Untereinheiten, die jeweils eine sehr ähnliche Struktur, aber unterschiedliche elektrophysiologische Eigenschaften aufweisen. Die unterschiedliche neuronale Expression und Kombination dieser Untereinheiten zu Komplexen führt zu einer enormen Vielfalt in den Eigenschaften und der Verteilung der Ionenkanäle, was sich in der Vielfalt der Krankheiten widerspiegelt, die die neurologischen Kanalopathien ausmachen. Viele der Kanalopathien sprechen vorhersehbar auf membranstabilisierende Medikamente wie Mexilitin sowie auf Acetazolamid an. Die neuronale Spezifität der Ionenkanäle bietet die Möglichkeit einer gezielten medikamentösen Therapie, ähnlich wie bei den derzeit verfügbaren selektiven Rezeptoragonisten und -antagonisten: 3,4-Diaminopyridin, ein Kaliumkanalblocker, kann die Symptome bei Patienten mit Lambert-Eaton-Syndrom lindern und die Beinkraft bei Patienten mit Multipler Sklerose verbessern.13,14 Derzeit werden spezifische kanalmodulierende Medikamente für Migräne, chronische Schmerzen und Herzrhythmusstörungen entwickelt, die auch für neurologische Kanalopathien nützlich sein könnten.