Probleme für Eltern von Patienten mit Knochenmarkversagen in der Pädiatrie

Ein Interview mit David Margolis, MD

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Die folgende Abschrift ist eine Abwandlung eines Interviews mit Dr. David Margolis, Professor für Pädiatrie am Medical College of Wisconsin und Direktor des Blut- und Knochenmarktransplantationsprogramms am Children’s Hospital of Wisconsin in Milwaukee. Sie können das Video-Interview auch in unserem Online Learning Center ansehen.

INTERVIEWER: Gibt es einen anderen Ansatz für die Diagnose und Behandlung von Knochenmarkversagen bei Kindern als bei Erwachsenen?

DR. MARGOLIS: Kinder und Erwachsene sind unterschiedlich. Ich denke, dass man bei Kindern und Erwachsenen darauf achten muss, dass die Diagnose richtig ist. Man muss also sicherstellen, dass ein Knochenmarkversagen vorliegt, und das tut man mit einer Knochenmarkaspiration und einer Knochenmarksbiopsie. Dann muss man sicherstellen, dass kein vererbtes Knochenmarkversagen vorliegt – ein Programmierfehler, der das Knochenmark versagen lässt. Und das muss von einem erworbenen Syndrom der Knochenmarkinsuffizienz unterschieden oder getrennt werden. Je jünger Sie also sind, desto wichtiger ist es, an ein vererbtes Syndrom der Knochenmarkinsuffizienz zu denken. Allerdings haben wir in den letzten 5 bis 10 Jahren gelernt, dass auch bei Erwachsenen ein vererbtes Knochenmarkversagen der Grund für das Knochenmarkversagen sein kann, so dass man an beides denken muss.

INTERVIEWER: Wie entscheiden Eltern, wohin sie sich zur Behandlung wenden?

DR. MARGOLIS: Nun, ich denke, es ist wirklich wichtig, die Möglichkeiten zu prüfen. Ich denke, dass die Wahl eines pädiatrischen Hämatologen/Onkologen wahrscheinlich der erste Schritt ist. Kinder sind nicht einfach kleine Erwachsene, deshalb ist es wichtig, jemanden zu haben, der in pädiatrischer Hämatologie und Onkologie ausgebildet ist. Dann ist es wichtig, dass Sie eine gute Beziehung zu Ihrem Arzt haben und dass Ihr Arzt hoffentlich Erfahrung mit dieser speziellen Krankheit hat. Ich glaube, es ist wirklich wichtig, dass Eltern von Kindern mit aplastischer Anämie wissen, dass es sich nicht um Krebs handelt und dass eine aplastische Anämie anders behandelt werden muss als ein Kind mit Leukämie. Aplastische Anämie ist seltener als Leukämie, und deshalb ist es immer hilfreich, mit dem Arzt zusammenzuarbeiten und sicherzustellen, dass er Erfahrung mit dieser Krankheit hat.

INTERVIEWER: Wie entscheidet ein Arzt, ob ein Kind ein guter Kandidat für eine Stammzelltransplantation ist?

DR. MARGOLIS: In Ermangelung eines besseren Wortes werden wir es eine Knochenmarktransplantation nennen. Sie können Ihre Blutstammzellen entweder aus dem Knochenmark, aus dem Nabelschnurblut oder aus dem peripheren Blut gewinnen, und jede dieser Methoden birgt Risiken und Vorteile in sich. Ich denke, die erste Entscheidung, die sehr schnell getroffen werden muss, ist, ob das Kind einen HLA-gleichen Bruder oder eine HLA-gleiche Schwester hat. Diese Frage sollte sehr schnell geklärt werden, und hoffentlich erhält man sehr schnell Ergebnisse. Denn wenn bei einem Kind eine schwere aplastische Anämie diagnostiziert wurde und es ein passendes Geschwisterkind hat, liegt es meines Erachtens im Interesse des Kindes, sofort eine Knochenmarktransplantation vorzunehmen. Das ist also die Entscheidung Nr. 1: Hat mein Kind ein passendes Geschwisterkind? Wenn der Patient kein passendes Geschwisterkind hat, empfehlen wir im Allgemeinen eine Immunsuppressionstherapie mit ATG und Cyclosporin. Wann eine Knochenmarktransplantation nach einer Immunsuppressionstherapie durchgeführt werden sollte, hängt stark von den Risiken, dem Nutzen und dem Ansprechen auf die Immunsuppression ab. Ich würde den Eltern also raten, herauszufinden, welche Gewebetypisierung ihr Kind hat, wie die Suche nach einem unverwandten Spender aussieht und ob wir einen unverwandten Spender in der Warteliste finden können. Dann, nach ein paar Monaten, entscheiden Sie, ob Ihr Kind auf die Immunsuppression anspricht oder nicht. Dann setzen Sie sich mit einem Transplantationsarzt zusammen, der Erfahrung mit Transplantationen von Fremdspendern bei aplastischer Anämie hat, und treffen diese Risiko/Nutzen-Entscheidungen von Fall zu Fall.

INTERVIEWER: Wie läuft der Prozess einer Knochenmarktransplantation ab?

DR. MARGOLIS: Ich sehe die Transplantation in vier Phasen. In der ersten Phase muss sichergestellt werden, dass Sie ein Kandidat für eine Knochenmarktransplantation sind. Sind Ihre Organe gesund? Ist Ihre Leber gesund? Sind Ihre Nieren gesund? Ist Ihre Lunge gesund? Ist Ihr Herz gesund? Die nächste Phase ist die so genannte Konditionierungsphase, d. h. die immunsuppressive Chemotherapie, die immunsuppressive Therapie und möglicherweise die Strahlentherapie, um Ihren Körper auf das neue Immunsystem einzustellen. Der dritte Teil ist die eigentliche Transplantation. Sehr langweilig, sehr enttäuschend. Es handelt sich lediglich um eine Infusion von Blutvorläuferzellen über eine Infusion, die es schafft, in das Knochenmark zu gelangen. Und der letzte Teil des Prozesses ist das, was ich gerne „damit klarkommen“ nenne, und das sind die Nebenwirkungen, die mit allem einhergehen, was wir gerade in der Konditionierungsphase und der Knochenmarkinfusionsphase gemacht haben. Das sind Nebenwirkungen, von denen einige nur ein oder zwei Wochen auftreten, andere aber ein Leben lang, so lässt sich der Prozess kurz zusammenfassen.

INTERVIEWER: Was sind einige dieser Nebenwirkungen, sowohl die kurzfristigen als auch die langfristigen der Knochenmarktransplantation?

DR. MARGOLIS: Die kurzfristigen Nebenwirkungen der Knochenmarktransplantation sind im Wesentlichen die kurzfristigen Nebenwirkungen der Chemotherapie, die Sie erhalten haben. Je mehr Chemotherapie wir anwenden müssen, desto stärker sind die Nebenwirkungen. Infektionen, Infektionen, Infektionen. Infektionen machen uns am meisten Sorgen. Infektionen mit Bakterien, Infektionen mit Viren, Infektionen mit Pilzen. Auch Blutungen sind ein Risiko. Und dann ist da noch die Toxizität der Chemotherapie. Schädigen wir das Herz? Schädigen wir die Lunge? Schädigen wir die Nieren? Sobald das neue Knochenmark zu wachsen beginnt, machen wir uns Sorgen über die Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit, d. h. die Immunreaktion, die zwischen den Immunzellen des Spenders und der neuen Heimat auftritt. Manchmal, wenn man einen wirklich gut passenden Spender hat, merkt man nichts davon. In anderen Fällen, selbst wenn man einen gut passenden Spender mit den Eigenschaften hat, auf die wir testen können, sagt der neue Spender: „Ich bin nicht mehr in Kansas“ und greift an. Das nennen wir dann Graft-versus-Host-Krankheit. Das kann sehr leicht sein, mit ein bisschen Hautausschlag, bis hin zu sehr schwer, mit Haut, die wie verbrannt aussieht, und wirklich schlimmen, krampfartigen Durchfällen und wirklich schlimmen Leberproblemen.

Im weiteren Verlauf machen wir uns Sorgen über Spätfolgen der Knochenmarktransplantation. Späte Nebenwirkungen sind solche, die wir ein Jahr oder 2 oder 3 Jahre nach der Transplantation sehen können. Das hängt wirklich davon ab, wie die Transplantation durchgeführt wurde. Je weniger Medikamente oder Gifte wir für die Transplantation verwenden müssen, desto weniger Spätfolgen werden auftreten. Das sind die Dinge, die Sie mit Ihrem Arzt besprechen müssen: Wie hoch ist die Wahrscheinlichkeit der Sterilität? Wie hoch ist die Wahrscheinlichkeit von Nieren-, Leber-, Herz- und Lungenproblemen? Jede Behandlungsform hat ihre eigenen zu erwartenden Nebenwirkungen.

INTERVIEWER: Was sind neben der Knochenmarktransplantation die anderen Möglichkeiten zur Behandlung der aplastischen Anämie?

DR. MARGOLIS: Immunsuppression ist der Goldstandard, und man kann eine Immunsuppression mit ATG, Cyclosporin und Prednison durchführen. Ich empfehle den Leuten immer, sich die Website des NHLBI anzuschauen. Wenn Sie eine kurze Google-Suche nach NHLBI und aplastischer Anämie durchführen, werden Sie auf deren Website stoßen, und Sie können sehen, was im Vergleich dazu getestet wird. Es gibt auch andere Immunsuppressiva, die eingesetzt wurden. Johns Hopkins hat Cyclophosphamid, auch bekannt als Cytoxan, als Immunsuppressivum eingesetzt. Das sind also die verschiedenen Möglichkeiten, die man bei aplastischer Anämie hat.

INTERVIEWER: Wie ist der Ablauf einer Behandlung mit ATG und Cyclosporin?

DR. MARGOLIS: Im Allgemeinen stammt ATG entweder von einem Pferd oder einem Kaninchen und hat daher die Nebenwirkungen eines Proteins, das von einer Tierart in eine andere eingebracht wird. Wenn man also ATG bekommt, macht man sich Sorgen über Allergien. Man befürchtet Atembeschwerden, Hautausschläge und Fieber. Daher wird ATG in der Regel im Krankenhaus verabreicht, zumindest in unserer Einrichtung, und je nachdem, welches Schema man verwendet, dauert es 4, 5 oder 10 Tage. Der Goldstandard sind 4 Tage. Danach erhält man für etwa 2 Wochen Prednison. Mit dem Prednison versuchen wir, die Nebenwirkungen des ATG zu minimieren. Danach erhält der Patient Cyclosporin für 6 Monate, 12 Monate oder ein Jahr. Wir verwenden Cyclosporin als Grundgerüst einer langen Immunsuppressionstherapie. Der Patient nimmt Cyclosporin in der Regel zweimal täglich ein. Wenn sie das Cyclosporin nicht vertragen, verwenden wir vielleicht Prograf, ein ähnliches immunsuppressives Medikament. Wir überwachen die Patienten auf die Nebenwirkungen dieser Medikamente.

INTERVIEWER: Wie entscheiden die Ärzte, wann es an der Zeit ist, eine zweite Runde ATG zu verabreichen?

DR. MARGOLIS: Das ist eine ausgezeichnete Frage. Ich glaube, das ist eine individuelle Entscheidung, die vom Patienten abhängt, davon, wie alt er ist, wie die erste Behandlung verlaufen ist und welche anderen Optionen es gibt. Gibt es einen gut passenden unverwandten Spender? Gibt es keinen gut passenden nicht verwandten Spender? Wie hat er die erste Runde der Immunsuppression überstanden? Das sind also die Fragen, die auf den Tisch kommen müssen. Bei der Knochenmarktransplantation gilt: Je früher wir nach der Diagnose eine Knochenmarktransplantation durchführen, desto besser sind die Ergebnisse, und das muss mit den Nebenwirkungen der Transplantation abgewogen werden. Wenn man also einen zweiten Kurs der Immunsuppression durchführt, stellt sich die Frage, wie gut man darauf ansprechen wird, im Vergleich zu den anderen Optionen. Ich betrachte das immer als eine sehr individuelle Entscheidung, bei der sich der Arzt, der Patient und die Eltern zusammensetzen und wirklich Zeit damit verbringen müssen, über verschiedene Szenarien nachzudenken und darüber, welche Ziele man verfolgt und welche Bedenken man hat.

INTERVIEWER: Gibt es Langzeitwirkungen der Behandlung mit ATG und Cyclosporin?

DR. MARGOLIS: ATG, Cyclosporin und Prednison sind im Allgemeinen sehr gut verträglich und haben wahrscheinlich weniger Spätfolgen als etwa eine Transplantation. Allerdings beeinträchtigt Cyclosporin die Nieren, und man muss die Nierenfunktion über einen langen Zeitraum hinweg genau beobachten. Das ist wahrscheinlich die größte Sorge, die ich habe. Wir machen uns Sorgen über einen Rückfall, dass die aplastische Anämie zurückkehren kann. Wir machen uns auch Sorgen, dass sich das Knochenmark verändern könnte und statt einer aplastischen Anämie eine so genannte klonale Evolution eintritt, d. h. ein MDS mit Monosomie-7 oder etwas wie PNH.

INTERVIEWER: Wenn bei einem Kind sowohl eine aplastische Anämie als auch eine PNH diagnostiziert wird, welche Krankheit behandeln Sie dann?

DR. MARGOLIS: Das hängt wirklich davon ab, welche Merkmale die Erkrankung aufweist. Die aplastische Anämie und PNH passen in ein Venn-Diagramm, und die meisten Kinder mit aplastischer Anämie haben einen sehr kleinen Prozentsatz von Zellen des PNH-Typs, und was sie wirklich haben, ist aplastische Anämie, und ich würde sie als aplastische Anämie behandeln. Es gibt einige andere Menschen, die ein sehr geringes Knochenmarkversagen aufweisen, aber die Symptome einer PNH, die Hämolyse, den unablässig hohen LDH-Wert und die Anämie haben; diese Menschen würde ich als PNH behandeln und die Therapie wirklich individuell anpassen, je nachdem, was wir für den natürlichen Verlauf halten.

INTERVIEWER: Wie entscheiden die Eltern, wann ein Kind gesund genug ist, um an normalen Kinderaktivitäten wie Schule, Sport, Kinderbetreuung usw. teilzunehmen?

DR. MARGOLIS: Wir versuchen, unsere Patienten zu ermutigen, zur Schule zu gehen. Ich denke, dass jede Familie ihre eigene Sicht der Risiken und Vorteile hat. Das größte Problem mit der Schule ist, dass Schulen Brutstätten für Viren sind, und wie wir alle wissen, können Viren eine Verlangsamung des Knochenmarks verursachen. Wenn wir also versuchen, das Knochenmark wiederherzustellen, und in der Schule eine Reihe von Viren umherschwirrt, macht das den Menschen Angst, also versuchen wir, das zu verhindern. Andere normale Aktivitäten, wie Fahrradfahren – man muss wissen, wie hoch die Zahl der Blutplättchen ist, und einen Helm tragen. Reiten – man braucht eine etwas höhere Anzahl an Blutplättchen. Fußball spielen – das sind alles individuelle Entscheidungen, die ein Arzt, das Kind und die Familie treffen. Ich denke, je höher die Blutplättchenzahl ist, desto normaler können die Aktivitäten sein. Unser Ziel ist es, die Blase so klein wie möglich zu halten, aber wir wissen, dass viele Familien diese Blase mögen, und deshalb werden wir mit der Familie zusammenarbeiten, um das Beste für das Kind zu tun.

INTERVIEWER: Welche besonderen Vorsichtsmaßnahmen sind zu treffen, wenn ein Kind geimpft wird?

DR. MARGOLIS: Bei Impfstoffen und aplastischer Anämie muss man wissen, ob es sich um einen Totimpfstoff oder einen Lebendimpfstoff handelt. Die abgetöteten Impfstoffe stellen für ein Kind mit aplastischer Anämie wahrscheinlich nur eine sehr geringe Gefahr dar. Wenn das Immunsystem unterdrückt wird, kann der Impfstoff nicht die gewünschte Reaktion hervorrufen. Wenn wir die Grippe als bestes Beispiel nehmen, würde ich Kindern mit aplastischer Anämie zu einer Grippeimpfung raten. Ich glaube nicht, dass es ihnen schaden wird, und wenn sie eine Immunreaktion darauf zeigen, wird es ihnen helfen, die Grippe zu verhindern. Lebendvirus-Impfstoffe sind etwas schwieriger – der Windpocken-Impfstoff, der Masern-Impfstoff – und da würde ich mit Ihrem Arzt darüber sprechen, wie stark Ihr Immunsystem unterdrückt wird, und versuchen, diese Entscheidung zu treffen.

INTERVIEWER: Ist es für ein Kind mit aplastischer Anämie in Ordnung, schwimmen zu gehen, besonders in einem See?

DR. MARGOLIS: Das ist eine gute Frage. Individuelle Risiken/Nutzen. Manche Familien lassen ihre Kinder in einem See schwimmen, andere nicht. Für mich ist die Frage: Wie hoch ist die Neutrophilenzahl? Wenn die Neutrophilenzahl normal ist, würde ich das Kind wahrscheinlich in einem See schwimmen lassen. Ich glaube, das hat auch viel mit psychischer Gesundheit zu tun. Manche Eltern denken vielleicht, ich sei verrückt, aber man will sich danach duschen. Ich glaube, je niedriger die Neutrophilenzahl ist, desto mehr Sorgen mache ich mir, dass ich mich mit einem komischen Virus anstecke. Also noch einmal, es klingt wie ein gemeinsames Thema hier, sprechen Sie mit Ihrem Arzt. Es gibt wahrscheinlich keine richtige oder falsche Antwort. Teilen Sie Ihrem Arzt Ihre Bedenken mit, und lassen Sie uns die Neutrophilenzahl betrachten und versuchen, eine datenbasierte Entscheidung zu treffen, so gut wir können.

INTERVIEWER: Wie entscheiden die Eltern, wann ihr Kind in die Notaufnahme oder zum Arzt gehen muss?

DR. MARGOLIS: Die erste Frage ist: Wie sind die Blutwerte? Je niedriger die Blutwerte sind, desto eher muss man in die Notaufnahme gehen. Wenn die Neutrophilenzahl unter 500 liegt, empfehle ich dringend, sofort in die Notaufnahme zu gehen, wenn Sie Fieber haben. Je höher die Neutrophilenzahl ist, desto weniger Sorgen machen wir uns, und es kann ein Anruf in der Klinik genügen. Ich denke, das ist ein Fall, bei dem Sie und Ihr behandelnder Arzt wirklich einen Plan aufstellen müssen, wann Sie anrufen müssen. Bei einem Trauma hängt es von der Anzahl der Blutplättchen ab. Ich habe erlebt, dass Kinder mit einer Thrombozytenzahl von 20 oder 30 nach einem leichten Trauma sehr krank wurden. Es ist also so eine Sache, bei der man mit seinem Arzt einen Plan aufstellt. Bei jedem Trauma, das zu Bewusstlosigkeit führt, muss man natürlich in die Notaufnahme fahren, wenn die Thrombozytenzahl niedrig ist.

INTERVIEWER: Kann eine aplastische Anämie oder ihre Behandlung die Fähigkeit eines Kindes beeinträchtigen, in Zukunft eigene Kinder zu bekommen?

DR. MARGOLIS: Mir sind keine Daten bekannt, die belegen, dass aplastische Anämie an sich Unfruchtbarkeit verursachen kann. Allerdings kann die Behandlung der aplastischen Anämie zu Unfruchtbarkeit führen. Für die ATG-Behandlung an sich sind mir keine Daten bekannt, die darauf hindeuten würden, dass sie Unfruchtbarkeit verursachen könnte, ebenso wenig wie Cyclosporin. Eine Knochenmarktransplantation kann jedoch, je nach Intensität der verwendeten Medikamente, Unfruchtbarkeit verursachen. Die gute Nachricht ist, dass es hervorragende Daten aus Seattle gibt, die belegen, dass Cytoxan und ATG zusammen mit einer passenden Geschwistertransplantation die Fruchtbarkeit erhalten, d. h., dass Männer nach dieser Art von Therapie Kinder gezeugt und Frauen gesunde Kinder geboren haben. Bei den älteren, intensiveren Transplantationen zur Behandlung der aplastischen Anämie, bei denen ein nicht verwandter Spender verwendet wurde, führten diese Transplantationsschemata zu Unfruchtbarkeit. Bei den neueren Transplantationsansätzen für aplastische Anämie glauben wir nicht, dass diese Behandlungspläne Unfruchtbarkeit verursachen werden. Allerdings wenden wir sie erst seit 5 bis 10 Jahren an, so dass die Daten gerade erst reifen. Wenn ich mit den Familien darüber spreche, glauben wir gerne, dass diese sehr niedrig dosierte Bestrahlung und die niedrig dosierte Chemotherapie nicht mit Unfruchtbarkeit in Verbindung gebracht werden, aber wir wissen es noch nicht, weil wir sie erst seit 10, 20, 30 Jahren anwenden.

INTERVIEWER: Ist aplastische Anämie vererbbar?

DR. MARGOLIS: Aplastische Anämie kann vererbt werden, wenn es sich um ein vererbtes Syndrom des Knochenmarkversagens handelt. Ich denke, dass die Unterscheidung zwischen einer erworbenen aplastischen Anämie und einem vererbten Syndrom des Knochenmarkversagens die wichtigste Aufgabe zu Beginn der Diagnose ist. Wenn es sich um eine erworbene aplastische Anämie handelt, betrachten wir diese nicht gerne als vererbt; es kann eine genetische Veranlagung für eine Autoimmunerkrankung bestehen, wie bei vielen anderen Autoimmunerkrankungen auch. Es ist nicht ungewöhnlich, in der Familienanamnese Lupus oder Schilddrüsenerkrankungen oder Arthritis in der Familie eines Kindes mit aplastischer Anämie zu finden. Es kann eine genetische Veranlagung zur Entwicklung einer Autoimmunerkrankung wie der aplastischen Anämie geben, aber es handelt sich nicht um einen „vererbten“ Gendefekt, bei dem wir das Gen tatsächlich finden können.

INTERVIEWER: Ist bei einem Kind mit aplastischer Anämie eine lebenslange Nachsorge oder Überwachung erforderlich?

DR. MARGOLIS: Das kommt darauf an. Es hängt davon ab, wie sie darauf reagieren. Ich denke, das gelbe Armband oder die rot-weißen Armbänder sind eine Erinnerung daran, dass man eine Krankheit hatte. Die meisten unserer Patienten, die – in Ermangelung eines besseren Wortes – von ihrer Krankheit geheilt sind, brauchen wahrscheinlich keine tägliche Überwachung. Aber wenn sie zur jährlichen Untersuchung zum Arzt gehen, halte ich es für wichtig, diese Vorgeschichte anzusprechen und auf Nebenwirkungen der Behandlung zu achten, unabhängig davon, ob es sich bei der Behandlung um eine Knochenmarktransplantation oder um ATG und Cyclosporin gehandelt hat.