ARTICLES
Retrocollis, Anterokollis oder Kopftremor können die Ausbreitung dystoner Bewegungen bei primärer zervikaler Dystonie vorhersagen
Retrokolis, Anterokollis ou tremor cefálico podem predizer a progressão dos movimentos distônicos em pacientes com distonia cervical primária
Clecio Godeiro-Junior; Andre Carvalho Felício; Patrícia Maria de Carvalho Aguiar; Vanderci Borges, Sonia Maria Azevedo Silva; Henrique Ballalai Ferraz
Movement Disorders Unit, Department of Neurology and Neurosurgery, Federal University of São Paulo, São Paulo SP, Brazil
ABSTRACT
HINTERGRUND UND ZIEL: Nur wenige Studien haben versucht, klinische Prädiktoren für zervikale Dystonie (CD) zu entwickeln, die auf das Fortschreiten der dystonen Bewegung abzielen.
METHODE: Wir haben 73 Patienten mit primärer CD retrospektiv ausgewertet, die mit Botulinumtoxin Typ-A (BTX-A) behandelt wurden. Die Patienten wurden entsprechend der Ausbreitung der Dystonie während der Nachbeobachtung in zwei Gruppen eingeteilt: ausbreitende und nicht ausbreitende CD. Wir führten ein binäres logistisches Regressionsmodell durch, bei dem die Ausbreitung der zervikalen Dystonie als abhängige Variable verwendet wurde, um Kovariaten zu finden, die das Risiko der Ausbreitung erhöhen.
ERGEBNISSE: Unser logistisches Regressionsmodell ergab die folgenden Kovariaten und ihre jeweiligen Risikoverhältnisse: Zeitpunkt der Erkrankung >18,5 Monate=2,4, Retrokollis=1,9, Anterokollis=1,8, Kopftremor=1,6.
ZUSAMMENFASSUNG: Krankheitsdauer >18,5 Monate, Retrokollis, Anterokollis und Kopftremor können die Ausbreitung der dystonen Bewegung auf andere Körperregionen bei CD-Patienten vorhersagen.
Schlüsselwörter: zervikale Dystonie, Progression, Retrokollis, Anterokollis, Kopftremor.
RESUMO
INTRODUÇÃO: Nur wenige Studien untersuchen die klinischen Prädiktoren für das Fortschreiten dystoner Bewegungen über die Halsregion hinaus bei Patienten mit primärer zervikaler Dystonie (CD).
METHODEN: Wir haben 73 Patienten mit primärer CD, die mit Botulinumtoxin Typ A (BTX-A) behandelt worden waren, retrospektiv ausgewertet. Diese Patienten wurden in zwei Gruppen eingeteilt, je nachdem, ob die CD auf andere Körperregionen übergegriffen hatte oder nicht. Wir wendeten ein binäres logistisches Regressionsmodell an, bei dem das Fortschreiten der Dystonie als abhängige Variable verwendet wurde, um die Kovariablen zu ermitteln, die das Risiko eines Fortschreitens erhöhen.
ERGEBNISSE: Das logistische Regressionsmodell identifizierte die folgenden Kovariablen als Prädiktoren für die Progression und ihre jeweiligen Risikoverhältnisse: Krankheitsdauer >18,5 Monate=2,4, Retrokolyse=1,9, Anterokolyse=1,8, kephaler Tremor=1,6.
ZUSAMMENFASSUNG: Krankheitsdauer >18,5 Monate, Retrokolik, Anterokolik und kephaler Tremor können das Fortschreiten dystoner Bewegungen in andere Körperregionen bei Patienten mit primärer CD vorhersagen.
Schlüsselwörter: zervikale Dystonie, Progression, Retrokolis, Anterocolis, cephalischer Tremor.
Klinische Studien zur Dystonie haben einen Zusammenhang zwischen dem Alter beim Auftreten der Symptome, der betroffenen Körperregion beim Auftreten und dem Fortschreiten der Krankheit erkannt1,2. Der natürliche Verlauf der zervikalen Dystonie (CD) ist unklar. Bei der Mehrzahl der Patienten verschlechtert sich die Situation in den ersten fünf Jahren, stagniert dann für die nächsten fünf Jahre und tendiert dann zu einer leichten Verbesserung3. Ein wichtiges Problem ist daher die Ausbreitung der CD auf andere Körperteile. Frühere Studien, die klinische und demografische Merkmale von CD-Patienten untersuchten, waren nicht in der Lage, vorhersagbare Variablen für das Risiko eines Fortschreitens der CD aufzuzeigen4-8.
Die Tsui-Skala ist das am weitesten verbreitete Instrument, das für die Nachbeobachtung von CD-Patienten entwickelt wurde, die mit Botulinumtoxin Typ-A (BTX-A) behandelt werden. Die mit dieser Skala bewerteten Parameter sind Amplitude und Dauer der anhaltenden Bewegungen, Schulterhebung, Schmerzen und Kopftremor. Die Skala reicht von 0 bis 259. Leider kann dieses Instrument nicht zur Vorhersage des natürlichen Verlaufs von CD verwendet werden.
Das Ziel unserer Studie war es, klinische und epidemiologische Prädiktoren für die Ausbreitung von CD auf andere Körperteile zu finden.
METHODE
Wir analysierten retrospektiv 184 Krankenblätter von Patienten mit CD, die zwischen 1990 und 2007 in der Abteilung für Bewegungsstörungen unserer Einrichtung mit BTX-A behandelt wurden.
Wir definierten CD als primär, wenn es in der Anamnese, bei der klinischen und neurologischen Untersuchung oder bei Laboruntersuchungen keine Hinweise auf eine identifizierbare Ursache der Dystonie gab, und als sekundär, wenn die Ursache der Dystonie identifizierbar war, wie z. B. Anoxie, zentrales (Gehirn und Rückenmark) oder peripheres Trauma, periphere Neuropathie, Infektion, Stoffwechselstörung, frühere Einnahme von Neuroleptika oder wenn sie mit einer anderen neurodegenerativen Erkrankung wie atypischem Parkinsonismus oder Chorea Huntington einherging.
Wir identifizierten 73 Patienten mit primärer CD und untersuchten ihre Krankenakte auf verschiedene demografische und klinische Merkmale. Wir klassifizierten die Patienten nach Geschlecht, Alter, Familienanamnese und Tsui-Skala-Score bei der ersten medizinischen Beurteilung. Die Details der dystonischen Bewegung bei der ersten ärztlichen Untersuchung wurden überprüft: Schiefhals, Anterokollis, Retrokollis, Laterokollis, Kopftremor und Schmerzen. Wir berücksichtigten nur dystonischen Kopftremor mit positiver antagonistischer Geste und nicht überlappenden essentiellen Kopftremor.
Die Patienten wurden entsprechend der Ausbreitung der Dystonie während der Nachuntersuchung in zwei Gruppen eingeteilt: ausbreitende und nicht ausbreitende CD. Von einer sich ausbreitenden CD sprachen wir, wenn sich die dystonische Bewegung auf eine andere Körperregion außerhalb der Halsregion ausdehnte. Das Progressionsmuster umfasste die folgenden dystonischen Subtypen: Blepharospasmus, Meige-Syndrom, Dystonie der unteren oder oberen Gliedmaßen, Hemidystonie, multifokale oder generalisierte Dystonie.
Die statistische Analyse für kontinuierliche Variablen und Vergleiche zwischen Untergruppen wurden mit dem Student t-Test (oder dem Mann-Whitney-Test für nichtparametrische Daten) durchgeführt; für kategoriale Variablen wurden Vergleiche zwischen Gruppen mit dem Chi-Quadrat-Test durchgeführt. Signifikante Werte von p wurden auf <0,05 festgelegt. Die statistischen Analysen wurden mit der Software Prism 3.0 durchgeführt. Parametrische Daten werden als Mittelwert ± Standardabweichung (SD) und nicht-parametrische Daten als Median ± Perzentil (25. und 75. Perzentile) angegeben.
Wir führten auch ein binäres logistisches Regressionsmodell durch, bei dem die Ausbreitung der zervikalen Dystonie als abhängige Variable verwendet wurde und die folgenden Variablen als Kovariaten in Frage kamen: Familienanamnese, Alter bei Krankheitsbeginn <28 Jahre, Krankheitsdauer >18,5 Monate, Tsui-Score >7,5, Kopftremor, Schmerzen, Rotation, Laterokollis, Retrokollis und Anterokollis. Der Zeitpunkt der Erkrankung ist definiert als der Zeitraum zwischen der ersten klinischen Präsentation und der ersten klinischen Untersuchung in unserer Abteilung. Wir wählten das Erkrankungsalter <28 Jahre als Kandidatenvariable, da es eine früh einsetzende Dystonie definiert und Patienten in dieser Kategorie ein höheres Risiko der Ausbreitung aufweisen9,10. Wir wandelten kontinuierliche Variablen (Krankheitsdauer und Tsui-Score) in kategorische um (Krankheitsdauer >18,5 Monate und Tsui-Score >7,5), indem wir die Methode der ROC-Kurve (Receiver Operating Characteristic) auf unsere eigenen Daten anwandten: Der Wert mit der höchsten Spezifität und Sensitivität für jede Variable wurde als Grenzwert für die Kategorisierung verwendet. Zur Auswahl der Kovariablen verwendeten wir das Likelihood-Verhältnis mit einem Signifikanzwert von p<0,2. Die als Kovariaten identifizierten Variablen (p<0,2) wurden in ein binäres logistisches Regressionsmodell aufgenommen. Diese statistischen Analysen wurden mit der Software SPSS 13.0 für Windows durchgeführt.
Dieses Protokoll wurde eingereicht und von der Ethikkommission unserer Einrichtung genehmigt.
ERGEBNISSE
Bei 25 Patienten (34,3 %) breitete sich die Dystonie von der Halsregion auf andere Körperregionen aus. Das Auftreten der Ausbreitung der Krankheit lag im Median bei 24 (12-38, 25. und 75. Perzentile) Monaten. Die klinischen und demografischen Daten der beiden Gruppen sind in Tabelle 1 dargestellt.
In der sich ausbreitenden Gruppe wiesen die meisten Patienten eine Rotation in Verbindung mit Anterokollis, Retrokollis oder Laterokollis auf. In der Nicht-Spreading-Gruppe war die Rotation oder Rotation mit Laterokollis assoziiert. Die Phänomenologie der CD in beiden Gruppen ist in Tabelle 2 dargestellt.
Das Muster der Dystonieausbreitung war: Blepharospasmus bei 8 (32%); generalisiert bei 7 (28%); oromandibulär bei 4 (16%); obere Gliedmaßen bei 2 (8%); Meige-Syndrom bei 1 (4%); Hemidystonie bei 1 (4%); Rumpf bei 1 (4%); multifokal bei 1 (4%). Eine isolierte Ausbreitung auf die unteren Gliedmaßen wurde nicht beobachtet. Abb. 1 zeigt das gefundene Ausbreitungsmuster.
In unserem Modell der logistischen Regression wurden folgende Variablen als Kovariaten gewählt: Krankheitsdauer >18,5 Monate, Tsui-Score >7,5 bei der ersten klinischen Bewertung, Rotation, Retrokollis, Anterokollis und Kopftremor (Tabelle 3). Diese Variablen wurden als Kovariaten in ein binäres logistisches Regressionsmodell aufgenommen, wobei die Streuung als abhängige Variable verwendet wurde. Tabelle 4 zeigt die Variablen, die als Prädiktoren für die Ausbreitung identifiziert wurden, sowie ihr jeweiliges Risikoverhältnis und ihre Konfidenzintervalle.
DISKUSSION
Unter 73 Patienten mit primärer CD hatten 34,3 % (n=25) eine Progression über die Halsregion hinaus, und unser Modell der logistischen Regression identifizierte Prädiktoren für die Ausbreitung: Krankheitsdauer >18,5 Monate, Retrokollis, Anterokollis und Kopfzittern.
In früheren Berichten wurden die klinischen Merkmale der CD wie Kopftremor, Schmerzen und Bewegungsrichtung (Rotation, Laterokollis, Anterokollis und/oder Retrokollis) als Prädiktoren für die Remission, nicht aber für das Fortschreiten der Erkrankung vorgeschlagen4,5. In einigen Berichten wurde festgestellt, dass Patienten ohne Kopftremor, ohne Schmerzen und mit einer einfachen Form der CD bessere Chancen auf eine Remission hatten5,11. Unsere Daten deuten darauf hin, dass in unserer Patientengruppe das Vorhandensein von Anterokollis (Risikoverhältnis = 1,8), Retrokollis (Risikoverhältnis = 1,9) oder Kopftremor (Risikoverhältnis = 1,6) eine höhere Wahrscheinlichkeit für eine Ausbreitung voraussagt. Interessanterweise besteht kein signifikanter Unterschied im Prozentsatz der Patienten mit diesen Merkmalen zwischen den Spreading- und den Nicht-Spreading-Gruppen bei der ersten medizinischen Beurteilung (Tabelle 1). Der Tsui-Score ist in der Spreading-Gruppe sogar noch höher, was darauf hindeutet, dass diese Patienten bei ihrer ersten ärztlichen Untersuchung eine schwere Erkrankung aufwiesen. Wir fanden jedoch heraus, dass ein höherer Tsui-Wert bei der ersten medizinischen Beurteilung (Tsui-Score >7,5) kein Prädiktor für das Fortschreiten der Erkrankung ist, obwohl er eine gute Assoziation mit dem Ergebnis der Ausbreitung aufweist (Likelihood Ratio=3,81, p= 0,02). Wir berechneten unser Modell für verschiedene Untergruppen von Kandidatenvariablen, aber nur die in Tabelle 4 aufgeführten waren signifikant. Wir hatten nicht erwartet, dass der Tsui-Score >7,5 kein guter Prädiktor ist. Der Tsui-Score hängt jedoch von verschiedenen Variablen ab (Rotation, Anterokollis, Retrokollis, Laterokollis, Dauer der anhaltenden Bewegungen, Schulterhebung und Kopftremor) und wurde nicht als prognostischer Score, sondern als Follow-up-Score für die Behandlung mit BTX-A9 konzipiert. Wir glauben, dass der Tsui-Score zwar als Kandidatenvariable eingestuft wurde, aber kein zuverlässiger Prädiktor ist, da er vom Zeitpunkt der Erkrankung und anderen in unserem Modell enthaltenen Variablen wie Anterokollis, Retrokollis und Kopftremor beeinflusst wird.
Es ist bekannt, dass bei Patienten mit früh einsetzender Dystonie (Alter<28 Jahre) die Symptome sich eher ausbreiten als bei denen mit spät einsetzender Dystonie1,10. Bei unseren Patienten handelte es sich um eine CD mit spätem Beginn, und als wir das Erkrankungsalter zwischen den Gruppen verglichen, stellten wir fest, dass die Patienten in der Gruppe mit Spreizung älter waren als die in der Gruppe ohne Spreizung (45,7 ± 3,6 Jahre vs. 37,1 ± 1,9, p=0,02). In unserem Modell der logistischen Regression betrachteten wir das Erkrankungsalter <28 Jahre als Kandidatenvariable, aber es hatte eine schwache Assoziation mit der Progression in unserer Patientengruppe (Likelihood Ratio=0,09, p=0,7).
Wir beobachteten auch, dass Patienten mit einer Krankheitsdauer von >18,5 Monaten ein höheres Risiko für eine Ausbreitung haben (Risikoverhältnis=2,4). In unserer Patientengruppe traten diejenigen, die ihre Krankheit ausbreiteten, in 24 (12 -38, 25. und 75. Perzentile) Monaten auf. Unsere Daten stimmen mit einem früheren Bericht3 überein, der zu dem Schluss kam, dass sich die meisten Patienten mit CD in den ersten fünf Jahren verschlechtern. Spontanremissionen von CD sind ebenfalls beschrieben4,11, aber wir haben sie bei keinem unserer Patienten beobachtet. Wir müssen jedoch berichten, dass unsere Patienten in der Gruppe ohne Ausbreitung jünger sind und eine ähnliche Nachbeobachtungszeit aufweisen wie die Patienten mit Ausbreitung. Wir wissen nicht, ob diese Patienten bei einer längeren Nachbeobachtungszeit auch streuen werden, wenn sie die Prädiktoren der streuenden Gruppe aufweisen: Krankheitsdauer >18 Monate, Anterokollis, Retrokollis und Kopftremor.
Das Muster der CD-Streuung in unserer Patientengruppe war bemerkenswert und unterschied sich etwas von früheren Berichten, die eine Vorliebe für eine Streuung auf das Schädelsegment oder die oberen Gliedmaßen zeigten6,7,12. Tatsächlich breiteten sich die meisten Patienten im kranialen Segment aus, aber wir fanden eine hohe Prävalenz der generalisierten Ausbreitung (28 % der Patienten). Leider haben wir sie nicht auf eine DYT1-Mutation getestet; es ist bekannt, dass Patienten mit CD, die Träger einer DYT1-Mutation sind, eher zu einer generalisierten Dystonie neigen1,13.
Unsere Studie wies einige Einschränkungen auf, insbesondere aufgrund ihres retrospektiven Charakters. Obwohl die Daten auf Informationen beruhen, die aus Krankenakten unter Beteiligung verschiedener Ärzte während des gesamten Studienzeitraums gewonnen wurden, wurden die endgültige Diagnose und der Tsui-Skalen-Score immer gleichzeitig von mindestens einem der Autoren (HBF, VB, SMAS, PMCA) gestellt, und es wurde dasselbe Standardprotokoll für Diagnosezwecke und Nachuntersuchungen verwendet. Eine Information, die wir nicht analysieren konnten, war der Einfluss der Behandlung mit BTX-A auf das Ausbreitungsmuster. Alle Patienten erhielten BTX-A (entweder Botox® oder Dysport®), jedoch in unterschiedlicher Dosierung und Anzahl der Injektionen.
Zusammenfassend zeigte unsere retrospektive Studie, dass die Krankheitsdauer >18,5 Monate, Retrokollis, Anterokollis und Kopftremor gute klinische Korrelate sind, um die Ausbreitung der Bewegung auf andere Körperregionen von CD-Patienten vorherzusagen. Wir sind der Meinung, dass weitere prospektive Studien mit einem langen Follow-up den Zeitpunkt der Ausbreitung der CD über die Halsregion hinaus und den Einfluss von BTX-A auf die Ausbreitung untersuchen sollten.
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