Abstract
Zielsetzung. Der Serum-Pepsinogen-Test hat eine begrenzte Vorhersagekraft als nicht-invasiver Biomarker für das Magenkrebs-Screening. Wir wollten untersuchen, ob die Kombination von TFF3 und Pepsinogen ein wirksamer Biomarker für die Erkennung von Magenkrebs auch in frühen Stadien sein könnte. Methoden. Insgesamt wurden 281 Patienten mit Magenkrebs im Frühstadium (EGC), die sich in Korea einer endoskopischen Submukosa-Dissektion unterzogen hatten, und 708 gesunde Personen aus Japan in die Ableitungskohorte aufgenommen. Die Validierungskohorte umfasste 30 koreanische Patienten mit EGC und 30 koreanische gesunde Kontrollblutspender. Die TFF3-Konzentration im Serum wurde mit einem Enzymimmunoassay untersucht. Ergebnisse. Bei einem Grenzwert von 6,73 ng/ml in der Ableitungskohorte war die Sensitivität der Testkombination für den Nachweis von EGC höher (87,5 %) als die des TFF3 (80,4 %) oder des Pepsinogen-Tests allein (39,5 %). Auch in der Validierungskohorte war die Sensitivität von TFF3 plus Pepsinogen höher (90,4 %) als die von TFF3 (80,0 %) oder dem Pepsinogen-Test allein (33,3 %). Schlussfolgerung. Die Kombination von Serum-TFF3 und Pepsinogen ist ein effektiverer nichtinvasiver Biomarker für die Erkennung von Magenkrebs im Vergleich zu Pepsinogen oder TFF3 allein, auch bei EGC. Diese Studie ist unter NCT03046745.
1 registriert. Einleitung
Magenkrebs ist die dritthäufigste Krebstodesursache in der Welt. Etwa die Hälfte der Magenkrebsfälle wird in fortgeschrittenen Stadien diagnostiziert. Einer der Gründe dafür ist die Invasivität von Screening-Untersuchungen mittels Ösophagogastroduodenoskopie (EGD), die dazu führt, dass Patienten notwendige Tests vermeiden. Die Einschränkung des Pepsinogen-Tests als nichtinvasive serologische Biomarker-Screening-Methode besteht darin, dass der optimale Cutoff-Wert von mehreren Faktoren wie H. pylori-Infektion, Alter, Geschlecht und der Testmethode selbst beeinflusst werden könnte.
Die Familie der Trefoil-Faktor-Peptide (TFF) umfasst kleine (12-22 kDa) Moleküle, die vom Magen-Darm-Trakt von Säugetieren abgesondert werden. Sie sind in saurem Milieu äußerst stabil und resistent gegen Hitzeabbau und proteolytische Verdauung. TFFs bilden eine Familie von drei Peptiden (TFF1, TFF2 und TFF3), die im Magen-Darm-Trakt weit verbreitet und gewebespezifisch sind. TFF3 wird in den Becherzellen des Dünn- und Dickdarms sowie in der intestinalen Metaplasie des Magens exprimiert. Serum-TFF3 erwies sich in Japan als ein besseres potenzielles Screening-Instrument für Magenkrebs als Pepsinogen.
Diese Eigenschaften von TFF3 veranlassten uns zu analysieren, ob Serum-TFF3 ein Biomarker für frühen Magenkrebs (EGC) bei Koreanern sowie in der japanischen Bevölkerung sein kann. Es gibt keine frühere Studie über Serum-TFF3 als Biomarker in der EGC-Population ohne fortgeschrittenen Magenkrebs (AGC). Da die Erkennung von Krebs im Frühstadium mit einer verbesserten Überlebensrate verbunden ist, ist unsere Hypothese, dass die Kombination von TFF3 mit Pepsinogen die Sensitivität der EGC-Erkennung erhöhen könnte. Daher haben wir untersucht, ob die Kombination von Serum-TFF3- und Pepsinogen-Tests ein effektiveres nicht-invasives Instrument für die Erkennung von EGC sein könnte.
2. Materialien und Methoden
2.1. Probanden
2.1.1. Studienpopulation der Ableitungskohorte
Die Patientengruppe bestand aus 281 EGC-Patienten, die sich von Januar 2011 bis Mai 2013 einer endoskopischen Submukosadissektion am Kyungpook National University Medical Center in Korea unterzogen. Von allen Patienten wurden vor der endoskopischen Behandlung Blutproben entnommen. Die Kontrollgruppe bestand aus 708 gesunden männlichen und weiblichen Blutspendern, die von Oktober 2011 bis Dezember 2012 in der Yamanaka-Klinik in Japan einem Gesundheitscheck unterzogen worden waren. Die Biopsieproben für diese Studie wurden von der National Biobank of Korea, Kyungpook National University Hospital (KNUH), zur Verfügung gestellt, die vom Ministerium für Gesundheit, Wohlfahrt und Angelegenheiten unterstützt wird. Alle von der National Biobank of Korea, KNUH, stammenden Materialien wurden im Rahmen von Protokollen beschafft, die vom institutionellen Prüfungsausschuss genehmigt wurden.
2.1.2. TFF3-Wert in der Validierungskohorte
In der Ableitungskohorte der aktuellen Studie bestand die Kontrollgruppe aus japanischen Personen, und wir haben die Ergebnisse des Serumpepsinogens in der Kontrollgruppe nicht erhalten. Um unsere Ergebnisse in einer anderen Validierungskohorte mit Patienten und Kontrollen aus demselben Land zu testen, wurde die koreanische Validierungskohorte benötigt. Bei der Validierungskohorte handelte es sich um eine unabhängige Kohorte, die 30 koreanische EGC-Patienten von August 2016 bis Dezember 2016 und 30 koreanische gesunde Kontrollblutspender umfasste, die von August 2016 bis Dezember 2016 einen Gesundheitscheck einschließlich EGD erhielten. Ihre Daten wurden prospektiv erhoben und analysiert, um den TFF3-Wert zu validieren. Die Studienprotokolle, die für die Probanden der Validierungskohorte verwendet wurden, waren identisch mit denen, die für die Probanden der Ableitungskohorte verwendet wurden. Die Validität der Kombination von TFF3 und Pepsinogen für den Nachweis von EGC bei koreanischen Personen wurde mittels Receiver-Operating-Characteristics-Analyse (ROC) bewertet.
2.2. Methoden
2.2.1. Konstruktion von humanen TFF3-Expressionsplasmiden
Die komplementäre Desoxyribonukleinsäure (cDNA) der humanen TFF3 wurde durch Polymerase-Kettenreaktion aus der Marathon-Ready cDNA des humanen Dünndarms (Clontech, Mountain View, CA, USA) kloniert. Für die Expression in Escherichia coli mit His-Markierung wurden die menschlichen TFF3-cDNA-Fragmente in den Vektor pET-21a(+) (Novagen) eingefügt, um pET-hTFF3-His zu erzeugen.
2.2.2. Expression und Reinigung von rekombinantem humanem TFF3
BL21-CodonPlus (DE3)-RIL-Bakterien (Stratagene, Santa Clara, CA, USA) wurden mit dem pET-hTFF3-His-Plasmid transformiert und dann in Lysogenie-Bouillon-Medium bei 37°C kultiviert. Die Expression des rekombinanten Proteins wurde durch Inkubation der Zellen mit 1 mmol/L Isopropyl β-D-1-thiogalactopyranosid für 5 Stunden induziert. Die bakteriellen Pellets wurden geerntet, die löslichen Proteinfraktionen wurden durch Beschallung in 0,2 % Triton X-100 und 50 mmol/L Tris-HCl (pH 8,0) extrahiert, und rekombinante humane TFFs wurden durch Ni-Resin-Chromatographie (Invitrogen, Tokio, Japan) gereinigt. Rekombinante humane TFFs wurden von der Ni-Resin-Säule mit 0,5 mol/L Imidazol, 50 mmol/L Tris-HCl (pH 8,0) und 0,5 mol/L NaCl eluiert. Jede Elutionsfraktion wurde durch Natriumdodecylsulfat-Polyacrylamid-Gelelektrophorese und Western-Blot-Analyse analysiert. Die Konzentrationen der gereinigten rekombinanten humanen TFFs wurden mit Hilfe eines Proteintests (Bio-Rad Laboratories Inc., Tokio, Japan) gemessen.
2.2.3. Immunoassays für TFF3, Pepsinogen I, Pepsinogen II und den Infektionsstatus von Helicobacter pylori
Die TFF3-Konzentrationen im Serum wurden mit einem enzymatischen Immunoassay (ELISA) gemessen. Die Antiseren wurden aus Kaninchen hergestellt, die mit humanen TFFs immunisiert worden waren. Die Empfindlichkeit von TFF3 betrug 30 pg/ml. Die Pepsinogen-I- und Pepsinogen-II-Konzentrationen im Serum wurden mit dem latexverstärkten turbidimetrischen Immunoassay (Hitachi Ltd, Tokio, Japan) gemessen, und das Pepsinogen-I/Pepsinogen-II-Verhältnis wurde berechnet.
Ein positiver H. pylori-Infektionsstatus hing von mindestens einem der folgenden Tests ab, die eine Infektion nachweisen: Histologie, Urease-Schnelltest und Harnstoff-Atemtest.
2.3. Statistische Analyse
Alle statistischen Analysen wurden mit der Software JMP7 (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA) oder SPSS Version 14.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA) durchgeführt. Der Mittelwert der Variablen wurde mit Hilfe eines t-Tests zwischen zwei Gruppen verglichen. Die ROC-Kurve für jede Bewertung wurde verwendet, um den entsprechenden Cutoff-Punkt zu extrahieren, der zur Unterscheidung verschiedener Magenzustände verwendet werden kann. Zu diesem Zweck wurde die Fläche unter jeder ROC-Kurve verwendet, um die Unterscheidungsfähigkeit des Modells zu messen. Der sich daraus ergebende Wert des Cutoff-Punktes für jede Bewertung wurde für die Bestimmung der Sensitivität, Spezifität und Odds Ratio verwendet. Daraufhin wurden 95 %-Konfidenzintervalle berechnet. Ein zweiseitiger Wert von weniger als 0,05 wurde als statistisch signifikant angesehen.
3. Ergebnisse
3.1. Merkmale der Ableitungs- und Validierungskohorten
In der Ableitungskohorte waren 217 (75,8 %) männliche Patienten in der EGC-Gruppe, in der Kontrollgruppe waren es 272 (38,4 %). Das Durchschnittsalter der Patienten in der Krebsgruppe lag bei 63,4 ± 9,3 Jahren, das der Kontrollgruppe bei 67,4 ± 11,9 Jahren. Die Rate der positiven H. pylori-Infektion in der Krebsgruppe betrug 48,4 %. Von den 281 untersuchten Tumoren wurden 256 (91,1%) histologisch als differenzierter Typ und 25 (8,9%) als undifferenzierter Typ klassifiziert (Tabelle 1). Der mittlere TFF3-Serumspiegel bei den Patienten mit Magenkrebs betrug 9,37 ± 4,67 ng/ml und war damit deutlich höher als in der Kontrollgruppe (7,05 ± 3,28 ng/ml; ; Tabelle 1, Abbildung 1).
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Daten sind als Mittelwert ± SD angegeben. TFF3: Trefoil-Faktor-Familie 3; WD: gut differenziertes Adenokarzinom; MD: mäßig differenziertes Adenokarzinom; PD: schlecht differenziertes Adenokarzinom; SRC: Siegelringzellkarzinom; NA: nicht anwendbar.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Für die Validierungskohorte wurden 30 koreanische EGC-Patienten und 30 koreanische gesunde Kontrollpersonen eingeschlossen (Tabelle 1). In der EGC-Gruppe befanden sich 21 (70,0 %) männliche Patienten und in der Kontrollgruppe 15 (50,0 %). Das Durchschnittsalter der EGC-Patienten lag bei 59,5 ± 10,7 Jahren, das der Kontrollpersonen bei 66,6 ± 12,0 Jahren. Der mittlere TFF3-Serumspiegel bei Patienten mit Magenkrebs betrug 9,01 ± 4,21 ng/ml und war damit deutlich höher als der der Kontrollgruppe (6,92 ± 2,76 ng/ml; ).
3.2. Auswirkung der H. pylori-Infektion auf die TFF3-Serumspiegel in der Ableitungskohorte
Um die diagnostische Genauigkeit von TFF3-Serum zur Identifizierung einer H. pylori-Infektion bei Krebspatienten zu testen, wurde eine ROC-Analyse durchgeführt (Daten nicht gezeigt). Die Fläche unter der ROC-Kurve von TFF3 betrug 0,445.
Um die diagnostische Genauigkeit von Serum-TFF3 zur Identifizierung von EGC zu testen, wurde eine ROC-Analyse durchgeführt. Sowohl für H. pylori-positive als auch für Helicobacter pylori-negative Patienten betrugen Sensitivität, Spezifität, Odds Ratio, Fläche unter der Kurve und Cutoff-Wert für TFF3 jeweils 0,804, 0,576, 5,60, 0,729 und 6,73. Die positiven und negativen prädiktiven Werte für TFF3 lagen bei 0,430 bzw. 0,881 (Abbildung 2(a)). Zur weiteren Bewertung von TFF3 wurden die Patienten nach dem Status der H. pylori-Infektion unterteilt und anschließend eine ROC-Analyse durchgeführt. Die Fläche unter der Kurve betrug 0,716 für H. pylori-positive Patienten (Abbildung 2(b)) und 0,740 für H. pylori-negative Patienten (Abbildung 2(c)).
(a)
(b)
(c)
(a)
(b)
(c)
3.3. Histologische Typen und Serum-TFF3-Spiegel in der Derivationskohorte
Um den Einfluss von EGC auf die Serum-TFF3-Spiegel zu testen, wurde der TFF3-Spiegel im Serum jedes Patienten mit den histologischen Typen des EGC verglichen. Zum differenzierten Magenkrebs gehörten Fälle mit gut differenzierten oder mäßig differenzierten Adenokarzinomen. Zu Magenkrebs mit undifferenzierter Histologie gehörten Fälle mit schlecht differenziertem Adenokarzinom oder Siegelringzellkarzinom. Die TFF3-Serumspiegel von Patienten mit differenziertem EGC-Typ und Patienten mit undifferenziertem EGC-Typ unterschieden sich nicht signifikant (9,53 ± 4,83 ng/ml gegenüber 7,66 ± 1,82 ng/ml; ). Andererseits war der TFF3-Serumspiegel bei Patienten mit EGC vom intestinalen Typ signifikant höher als bei Patienten mit diffusem Typ (9,54 ± 4,78 ng/ml bzw. 7,16 ± 1,89 ng/ml; ; Abbildung 3). Bei jedem anderen pathologischen Status von EGC, wie z. B. submuköser Invasion oder lymphovaskulärer Invasion, gab es keinen signifikanten Unterschied in den TFF3-Serumspiegeln (Daten nicht gezeigt).
(a)
(b)
(a)
(b)
3.4. Kombination der Serum-TFF3- und Pepsinogen-Tests in der Ableitungskohorte
Wir analysierten die Nützlichkeit der Bestimmung des TFF3-Spiegels zusammen mit dem Pepsinogen-Test. Die Anzahl der Patienten mit Magenkrebs und positiven oder negativen Ergebnissen für beide Tests in der vorliegenden Studie ist in Tabelle 2 dargestellt. Die Grenzwerte für die Definition eines positiven Pepsinogentests waren ein Pepsinogen-I-Spiegel im Serum von <70 ng/ml und ein Pepsinogen-I/II-Verhältnis im Serum von <3. Unter diesen Grenzwerten wurde bei 170 der 281 Patienten mit EGC durch Pepsinogen-Screening allein kein Krebs festgestellt. Wurde das Magenkrebs-Screening jedoch um einen Serum-TFF3-Test ergänzt, konnten 135 der 170 EGC-Patienten, die durch den Pepsinogen-Test nicht identifiziert wurden, durch die TFF3-Untersuchung identifiziert werden. Andererseits wurden 20 der 281 Patienten durch den TFF3-Test nicht erkannt, wohl aber durch den Pepsinogen-Test.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
TFF3: Trefoil factor family 3. Serum-Pepsinogen-Test (+): Pepsinogen I < 70 ng/mL und Pepsinogen I/II-Verhältnis < 3.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Die Empfindlichkeit der einzelnen Pepsinogen- und TFF3-Tests betrug 39,5 % bzw. 80,4 %. Mit dem Kombinationstest lag die Sensitivität für das Vorhandensein von Magenkrebs bei 87,5 % und war damit höher als die des TFF3-Tests allein.
3.5. Kombination der Serum-TFF3- und Pepsinogen-Tests in der koreanischen Validierungskohorte
Um die diagnostische Leistung des Pepsinogen-Tests und des Serum-TFF3-Tests zur Identifizierung von EGC in der koreanischen Validierungskohorte zu testen, wurde eine ROC-Analyse durchgeführt (Abbildung 4). Die Sensitivität, Spezifität, Odds Ratio und Fläche unter der Kurve des Pepsinogentests für den Nachweis von EGC gemäß der Definition des Pepsinogentests betrugen 0,333, 0,933, 7,00 bzw. 0,633. Bei Verwendung des Cutoff-Wertes von 6,73 ng/ml für TFF3 lagen die Werte für TFF3 bei 0,800, 0,433, 3,06 bzw. 0,651. Die Werte für die Kombination aus TFF3 und Pepsinogen l/ll-Verhältnis lagen bei 0,900, 0,367, 5,21 bzw. 0,756.
Die positiven und negativen prädiktiven Werte des Pepsinogen l/ll-Verhältnisses betrugen 0,833 bzw. 0,583 und die des TFF3 0,585 bzw. 0,684. Die Werte für die Kombination von TFF3 und Pepsinogen l/ll-Verhältnis lagen bei 0,587 bzw. 0,786.
4. Diskussion
Der Pepsinogen-Test wird in Japan für das Magenkrebs-Screening verwendet, wobei die Sensitivität des Tests in bevölkerungsbezogenen Studien zwischen 71 % und 84 % und die Spezifität zwischen 57 % und 78 % liegt. In der vorliegenden Studie verglichen wir den Serum-TFF3-Test mit dem Serum-Pepsinogen-Test als serologisches Screening-Instrument zum Nachweis von EGC bei koreanischen Patienten. Die Sensitivität des Pepsinogen-Tests betrug 39,5 % in der Ableitungskohorte und war damit geringer als in den japanischen Studien. Es scheint, dass der Pepsinogen-Test für Magenkrebs leicht von verschiedenen Faktoren, einschließlich des H. pylori-Status und der Testmethode selbst, beeinflusst wird und daher nicht den idealen Screening-Kriterien entspricht. Andererseits zeigte der Serum-TFF3-Test eine höhere Sensitivität (80,4 %) als der Pepsinogen-Test zum Nachweis von EGC in unserer Studie. Außerdem wurden die Ergebnisse des Serum-TFF3-Tests nicht durch den H. pylori-Status beeinflusst. In ähnlicher Weise zeigte eine kürzlich durchgeführte japanische Studie an 1260 gesunden Personen, dass die Serum-TFF3-Werte durch den H. pylori-Status und die Eradikation nicht wesentlich beeinflusst wurden. Die Autoren schlugen vor, dass TFF3 im Serum ein stabiler Biomarker für Magenkrebs sein könnte, auch nach der Eradikation von H. pylori, im Gegensatz zum Pepsinogen-Test. Da TFF3 in den Epithelzellen des Magens nicht exprimiert wird und nur in den intestinalen Becherzellen der Metaplasie exprimiert wird, wird der TFF3-Serumspiegel durch eine H. pylori-Infektion weniger beeinflusst.
Die TFFs, die aus TFF1, TFF2 und TFF3 bestehen, werden in Geweben mit schleimproduzierenden Zellen stark exprimiert. Sie spielen eine Schlüsselrolle bei der Aufrechterhaltung der Schleimhautintegrität und der onkogenen Transformation, dem Wachstum und der metastatischen Ausbreitung solider Tumoren. TFF3 wird in Becherzellen des Dünn- und Dickdarms sowie in der intestinalen Metaplasie des Magens exprimiert.
Neue Daten deuten darauf hin, dass Serum-TFFs, insbesondere TFF3, potenzielle Biomarker für die Erkennung von Magenkrebs sein könnten. In einer japanischen Studie, die an 183 Patienten mit Magenkrebs und 280 gesunden Personen durchgeführt wurde, stieg bei Verwendung eines Cutoff-Wertes von 3,6 ng/ml für TFF3 die Odds Ratio für Magenkrebs signifikant an (Odds Ratio 18,1; 95% Konfidenzintervall 11,2-29,2), und die Sensitivität und Spezifität für die Vorhersage von Magenkrebs lagen bei 80,9 bzw. 81,0%. Beim Vergleich der ROC-Kurven des Pepsinogen-I/II-Verhältnisses, des TFF3 und des TFF3-plus-Pepsinogen-I/II-Verhältnisses wurde festgestellt, dass der TFF3-plus-Pepsinogen-Test bessere Ergebnisse für den Magenkrebs-Screening-Marker lieferte als der Pepsinogen- oder der TFF3-Test allein. In einer anderen Studie, die an 192 Patienten mit Magenkrebs und 1254 Kontrollpersonen durchgeführt wurde, lagen die Sensitivität und Spezifität des Pepsinogen-Tests für die Vorhersage von Magenkrebs bei 67 % bzw. 82 %, während eine Kombination aus Serum-TFF3- und Pepsinogen-Test eine Sensitivität von 80 und eine Spezifität von 80 % bei der Erkennung von Magenkrebs aufwies. Diese früheren Ergebnisse stimmen mit den Ergebnissen unserer Studie bei Patienten mit EGC überein. Wir haben auch die Kombination von Serum-TFF3 und Pepsinogen mit dem TFF3- oder Pepsinogen-Test allein verglichen. Die ROC-Kurve von TFF3 zur Vorhersage des Vorhandenseins von EGC zeigte, dass die Sensitivität, die Spezifität und die Fläche unter der Kurve 80,4 %, 57,6 % bzw. 0,729 betrugen, wobei in der Ableitungskohorte ein Cutoff-Wert von 6,73 ng/ml verwendet wurde. Die Sensitivität der Testkombination (87,5 %) für den EGC-Nachweis war besser als die des TFF3 (80,4 %) oder des Pepsinogen-Tests allein (39,5 %). In ähnlicher Weise zeigte die ROC-Kurve des TFF3 in der Validierungskohorte, dass die Sensitivität, die Spezifität und die Fläche unter der Kurve 80,0 %, 43,3 % bzw. 0,651 betrugen, wobei ein Cutoff-Wert von 6,73 ng/ml verwendet wurde. Die Fläche unter der Kurve für TFF3 plus Pepsinogen I/II-Verhältnis (0,756) war höher als die für TFF3 allein (0,651) oder Pepsinogen I/II-Verhältnis allein (0,633). Darüber hinaus war die Sensitivität von TFF3 plus Pepsinogen (90,0 %) höher als die von TFF3 (80,0 %) oder dem Pepsinogen-Test allein (33,3 %). TFF3 ist ein nützlicherer Marker als der Pepsinogen-Test für den Nachweis von EGC, und die Kombination von Serum-TFF3 plus Pepsinogen ist wirksamer als TFF3 oder Pepsinogen allein.
Wir untersuchten auch die Beziehung zwischen TFF3 und den histologischen Typen von EGC gemäß der Differenzierung bzw. der Lauren-Klassifikation. Wir fanden heraus, dass die TFF3-Serumspiegel bei Patienten mit differenziertem Magenkrebs höher waren als bei Patienten mit undifferenziertem Histologie-Typ, obwohl diese Unterschiede keine statistische Signifikanz aufwiesen (). Die TFF3-Serumspiegel bei Patienten mit Magenkrebs vom intestinalen Typ waren signifikant höher als bei Patienten mit Krebs vom diffusen Typ (). Huang et al. berichteten über niedrigere TFF3-Serumkonzentrationen bei chinesischen Patienten mit differenziertem Magenkrebs und Magenkrebs vom intestinalen Typ. Daher stimmen die Ergebnisse unserer Studie nicht mit ihrem Bericht überein. Im Gegensatz dazu deckt sich unsere Studie in hohem Maße mit dem Bericht von Kaise et al. aus Japan, die feststellten, dass die Empfindlichkeit des TFF3-Tests allein und der Kombination von TFF3- und Pepsinogen-Tests bei Adenokarzinomen vom diffusen Typ geringer war als bei Krebs vom intestinalen Typ. Da TFF3 stark von Becherzellen im Epithel der intestinalen Metaplasie des Magens exprimiert wird (entsprechend der Histopathogenese des Magenkrebses), wäre ein hoher TFF3-Serumspiegel bei Magenkrebs vom intestinalen Typ und vom differenzierten Typ zu erwarten. Weitere große Studien sind erforderlich, um diese kontroversen Ergebnisse und Diskrepanzen zwischen früheren Studien zu erklären.
EGD ist eine invasive Untersuchung, die zur Früherkennung von Magenkrebs eingesetzt wird, insbesondere bei vielen asymptomatischen Personen. Positive Ergebnisse der Kombination von Serum-TFF3 und Pepsinogen für Magenkrebs könnten hilfreich sein, um Patienten zu ermutigen, sich der EGD zu unterziehen.
Es gab mehrere Einschränkungen in dieser Studie. Eine davon war die relativ kleine Stichprobengröße. Unsere Studie zeigte jedoch ähnliche Ergebnisse durch zwei unabhängige Kohorten, und dies ist die erste Studie über den diagnostischen Nutzen von TFF3, die nur Patienten mit EGC und nicht mit AGC einschloss. Zweitens war der Anteil der EGC vom diffusen Typ gering. Die frühere koreanische Studie zeigte jedoch ähnliche Ergebnisse und berichtete, dass der diagnostische Wert von Serum-TFF3 für Krebs vom diffusen Typ im Vergleich zu Magenkrebs vom intestinalen Typ etwas geringer war, obwohl der Anteil von EGC 49,4 % betrug. Drittens handelte es sich bei den Kontrollpersonen in der Ableitungskohorte um gesunde Japaner und nicht um koreanische Personen. Um dies zu umgehen und die vorliegende Studie zu validieren, analysierten wir eine zweite unabhängige koreanische Kontrollkohorte, und die Ergebnisse beider Kohorten waren ähnlich. Viertens konnten wir in unserer Studie keine präkanzerösen Läsionen, einschließlich atrophischer Gastritis, mit TFF3 nachweisen.
Zusammenfassend hat diese Studie gezeigt, dass TFF3 im Serum ein effektiverer Biomarker für EGC bei Koreanern sein kann als der Pepsinogen-Test. Darüber hinaus hatte die Kombination von TFF3 und Pepsinogen-Test eine erhöhte diagnostische Aussagekraft als Screening-Methode. Darüber hinaus deuteten die Ergebnisse darauf hin, dass der TFF3-Serumspiegel mit dem histologischen Typ und dem Differenzierungstyp des EGC in Verbindung gebracht werden kann. Weitere große Studien sind erforderlich, um die starke Vorhersagekraft von Serum-TFF3 und der Kombinationstests mit TFF3 und Pepsinogen bei Patienten mit AGC oder EGC zu bestätigen und um die Rolle von Serum-TFF3 als nicht-endoskopischer Biomarker bei der bevölkerungsbezogenen Früherkennung von Magenkrebs zu klären.
Bekanntgabe
Hyun Seok Lee ist der Erstautor.
Interessenkonflikte
Die Autoren erklären, dass es keine konkurrierenden Interessen in Bezug auf die Veröffentlichung dieser Arbeit gibt.
Anerkennungen
Diese Studie (Informationen zur klinischen Studie: NCT03046745) wurde durch einen Zuschuss des National R&D Program for Cancer Control, Ministry of Health & Welfare, Republic of Korea (1631100) unterstützt.