Am 17. April 1492 erreichte Christoph Kolumbus den ersten Schritt zur Verwirklichung seines Traums, nach Westen aufzubrechen, um eine schnellere Route zu den Maluku-Inseln, einem Handelszentrum für Gewürze, zu finden, als die Reise, für die der portugiesische König die Finanzierung verweigert hatte, von den Katholischen Königen von Spanien, Ferdinand und Isabella, genehmigt wurde.
Columbus hatte sich 1486 an die spanischen Monarchen gewandt, und sie unterzeichneten schließlich fast sechs Jahre später in der Stadt Santa Fe bei Granada den Vertrag, der als „Capitulaciones“ bekannt ist. Darin wurde er zum Admiral, Vizekönig und Gouverneur der von ihm entdeckten Ländereien ernannt und hatte Anspruch auf zehn Prozent des Gewinns aus „jeder Art von Ware, ob Perlen, Edelsteine, Gold, Silber, Gewürze und andere Gegenstände und Waren, gleich welcher Art, welchen Namens und welcher Sorte, die innerhalb der Grenzen der besagten Admiralität gekauft, getauscht, entdeckt, erworben und erhalten werden können“.
In den Capitulaciones stand auch, dass er auf seinen Reisen das Wort Gottes verbreiten würde.
Columbus verschwendete keine Zeit. Er brach am 3. August von Palos de la Frontera in der Provinz Huelva aus zu dieser Reise auf. Er war mit 90 Mann auf drei Schiffen unterwegs: der Pinta und der Niña, beides kleine Karavellen, und der größeren Santa María.
Sein Ziel, die Gewürzinseln zu erreichen, erreichte er auf dieser ungewöhnlichen Route nicht, sondern kam stattdessen auf einer Insel der Bahamas an, die er San Salvador nannte; die Eingeborenen hatten sie Guanahani genannt. Das Land wurde erstmals am 12. Oktober gesichtet, angeblich von einem Matrosen an Bord der Pinta, obwohl Kolumbus anscheinend behauptete, er habe es getan, um nicht die Belohnung zahlen zu müssen, die er der Besatzung für die erste Entdeckung versprochen hatte.
Nachdem die Schiffe am 26. Oktober Kuba erreicht hatten, das Kolumbus für China hielt, erreichten sie am 5. Dezember die Insel La Española (die Eingeborenen nannten sie Haiti).
Am 25. lief die Santa María auf Grund und musste aufgegeben werden, und die anderen setzten am 16. Januar die Segel in Richtung Spanien und kamen schließlich Anfang März über Portugal zurück.