Traubensilberkerze (Cimicifuga racemosa) ist eine nicht-östrogene Alternative zur Hormonersatztherapie

Die Hormonersatztherapie (HRT) ist immer noch die wirksamste Behandlung von Wechseljahrsbeschwerden und hilft auch bei der Vorbeugung von Osteoporose. Schwerwiegende oder schwerwiegende Nebenwirkungen schränken jedoch ihre Anwendung ein. So hat sich gezeigt, dass die HRT das Auftreten von Brustkrebs begünstigt, und in der Women’s Health Initiative (WHI)-Studie führte die Verabreichung einer Kombination aus konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat über einen Zeitraum von mehr als acht Jahren zu einem erhöhten Risiko für tödliche kardiovaskuläre Ereignisse, was zu einem vorzeitigen Abbruch der Studie führte. Solche Ereignisse treten nur auf, wenn die Hormonersatztherapie erst spät in der Postmenopause begonnen wird, wohingegen sie vor kardiovaskulären Erkrankungen schützen kann, wenn sie sofort zu Beginn der Menopause begonnen wird.

Frauen suchen nach Hormonersatzpräparaten zur Linderung klimakterischer Beschwerden, insbesondere von Hitzewallungen. Die idealen Produkte würden in der Gebärmutter und in der Brustdrüse nicht östrogen wirken und die Blutgerinnung fördern. Pflanzliche Präparate werden zunehmend als Alternative zu Hormonen anerkannt und von Ärzten und Patientinnen gerne eingesetzt. Es gibt auch klinische Belege dafür, dass ausgewählte pflanzliche Arzneimittel bei einigen für die Wechseljahre typischen Beschwerden positive Wirkungen haben können.

Fernostasiatische Frauen, die traditionell große Mengen an Soja essen, erkranken seltener an Brustkrebs als weiße Frauen: Wenn jedoch japanische Frauen in die USA auswandern und ihre Ernährungsgewohnheiten ändern, entwickeln ihre weiblichen Kinder Brustkrebs mit einer Häufigkeit, die in der weißen Bevölkerung beobachtet wird. Dies hat zu der Annahme geführt, dass Soja, möglicherweise aufgrund der darin enthaltenen östrogenen Isoflavone, Brustkrebs verhindern kann. Tatsächlich wurde bei erwachsenen Ratten durch das Isoflavon Genistein eine Verringerung der durch 7,12-Dimethylbenz(a)anthracen (DMBA) induzierten Mammakarzinome um mehr als 50 % erreicht, allerdings nur, wenn das Soja-Isoflavon zur peripubertären Zeit verabreicht wurde. Die Autoren dieser Studien wiesen darauf hin, dass frühe Ereignisse für den Krebsschutz entscheidend sind, und dies wurde in mehreren anderen Studien bestätigt, in denen auch die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen aufgeklärt wurden. Inzwischen mehren sich die Hinweise, dass dies auch für den Menschen gilt: So haben neuere Studien gezeigt, dass japanische Mädchen, die nach der Pubertät in die USA auswanderten, signifikant weniger Mammakarzinome entwickelten als diejenigen, die vor der Pubertät in die USA gingen, oder ihre kaukasischen Altersgenossen.

Soja- oder Rotkleepräparate, die östrogene Isoflavone enthalten, wurden intensiv untersucht, aber in den meisten doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studien, die mit den empfohlenen Tagesdosen von 50 mg Isoflavonen durchgeführt wurden, hatten diese Produkte keine signifikanten Effekte auf klimakterische Beschwerden und es konnten keine knochenschützenden Effekte beobachtet werden . In dieser Dosierung hatten die Isoflavone keine Effekte auf die Brustdrüse und den Uterus; andererseits können 3-4-fach höhere Mengen der empfohlenen Tagesdosis, die von Frauen oft in der Hoffnung auf eine bessere Wirksamkeit eingenommen werden, unerwünschte östrogene Effekte ausüben.

Cimicifuga racemosa (Traubensilberkerze)

Eine nicht-hormonelle Behandlung mit Naturheilmitteln kann eine Option sein, und Cimicifuga racemosa (CR; Synonym: Actaea racemosa) ist wahrscheinlich die vielversprechendste verfügbare Alternative. Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Cimicifuga racemosa bei klimakterischen Symptomen wurde in mehreren Studien mit überwiegend positiven Ergebnissen untersucht. Traditionell wird CR von den indianischen Ureinwohnern Amerikas bei schmerzenden Muskeln und Gelenken, Neuralgien, rheumatischer Arthritis, Menstruationsbeschwerden und allgemeineren gynäkologischen Beschwerden eingesetzt. CR stammt ursprünglich aus den USA und wird inzwischen auch in Europa systematisch angebaut. CR-Extrakte werden seit 1956 in Deutschland vermarktet, und die wissenschaftlichen Erkenntnisse über dieses pflanzliche Arzneimittel wurden in mehreren Monographien zusammengefasst, darunter vor allem die ESCOP-Monographie, die zur Veröffentlichung der gemeinschaftlichen Pflanzenmonographie über Cimicifuga racemosa (L.) Nutt. rhizoma durch den Ausschuss für pflanzliche Arzneimittel der EMA führte. Zubereitungen auf dem Markt für Nahrungsergänzungsmittel, die asiatische Cimicifuga-Arten enthalten, die nie klinisch getestet wurden und möglicherweise ganz andere Verbindungen enthalten, werden von der Gemeinschaftsmonographie nicht abgedeckt und können nicht als den Extrakten der CR ähnlich angesehen werden.

Cimicifuga racemosa hat keine östrogene Aktivität und bindet nicht an Östrogenrezeptoren (ER)

Vor fast dreißig Jahren wurde beschrieben, dass ein isopropanolischer Extrakt aus CR das östrogene Isoflavon Formononetin enthält, aber nachfolgende Studien mit einer Vielzahl von CR-Extrakten bestätigten diese Feststellung nicht. In silico, in vitro und in vivo gewonnene tierische und klinische Erkenntnisse, die hauptsächlich in Experimenten mit dem wässrigen/ethanolischen CR-Extrakt BNO 1055* gesammelt wurden, deuten darauf hin, dass alle bisher getesteten CR-Extrakte keine östrogenen Verbindungen enthalten.

Östrogene Verbindungen sollten an Östrogenrezeptoren (ER) binden. Sowohl ERα als auch ERß wurden kloniert und in In-vitro-Bindungsstudien mit dem BNO 1055 CR-Extrakt verwendet. Keine im Extrakt enthaltene Verbindung band an den rekombinanten ERα oder ERß (Abb. 1a, b).

Östrogene Verbindungen stimulieren die Proliferation östrogenempfänglicher menschlicher Mammakarzinomzellen. Bei der MCF-7-Karzinom-Zelllinie, der am häufigsten verwendeten Zelllinie mit östrogenempfänglichen Eigenschaften, wird die Proliferation durch einen isopropanolischen Extrakt von CR oder durch den Extrakt aus BNO 1055 CR eher gehemmt als stimuliert (Abb. 2). Brustdrüsengewebe und MCF-7-Zellen exprimieren Aromatasen, die die Verfügbarkeit von Östrogenen in Brustdrüsen erhöhen können, indem sie Androgene in Östrogene aromatisieren. Diese Umwandlung wurde durch einen ethanolischen CR-Extrakt in MCF-7-Zellen gehemmt, was auf eine schützende Wirkung des Extrakts auf Brustkrebs schließen lässt.

Die Wirkungen von CR in der Brustdrüse und der Gebärmutter wurden an ovarektomierten (ovx) Ratten getestet, einem von der OECD empfohlenen Modell zur Untersuchung mutmaßlich östrogener Wirkungen. Die Tiere wurden 3 Monate lang oral mit dem Extrakt aus BNO 1055 CR behandelt. Die Kontrolltiere erhielten entweder eine Schein- oder eine Östrogenbehandlung. Der Extrakt wirkte sich nicht auf den lobuloalveolären und duktalen Apparat der ovx-Ratten aus, während estradiolhaltige Nahrung zu einer massiven Stimulation der Lobuli und des Ductus führte (Abb. 3a-f). Sprague-Dawley-Ratten, die mit DMBA behandelt wurden, entwickelten typische Mammatumorstrukturen, die durch die orale Verabreichung eines isopropanolischen CR-Extraktes gehemmt wurden.

In einer großen, 6-monatigen klinischen Studie an Frauen in der frühen Postmenopause hatte BNO 1055 keinen Einfluss auf die mammographisch ermittelte Brustdrüsendichte oder die Dicke des Endometriums. Ein isopropanolischer CR-Extrakt, der an 65 Frauen getestet wurde, die sich einer Mammographie und einer Feinnadelaspirationsbiopsie der Brust unterzogen, erhöhte weder die mammographische Brustdichte noch die Zellproliferation. In einer prospektiven Beobachtungsstudie, die bei 50 Brustkrebspatientinnen unter Tamoxifen-Behandlung durchgeführt wurde, reduzierte ein isopropanolischer CR-Extrakt, der über einen Zeitraum von 6 Monaten verabreicht wurde, signifikant psycho-vegetative Symptome, die mit der Menopause Rating Scale (MRS) gemessen wurden. Eine kürzlich veröffentlichte Fall-Kontroll-Studie mit 949 Brustkrebspatientinnen hat gezeigt, dass die Einnahme verschiedener Traubensilberkerzen-Präparate eine signifikante brustkrebsschützende Wirkung hat. Schließlich wurden die Wirkungen der Einnahme von 2,5 % Triterpenen aus CR-Extrakten mit denen eines Extrakts verglichen, der Spuren von Triterpenen enthält, und es wurden keine spezifischen östrogenen Wirkungen auf die Brust beobachtet.

Die bisher gesammelten Beweise deuten daher eher auf eine schützende als auf eine schädigende Wirkung auf die Brustdrüse hin.

Das Uterusgewicht von ovx-Ratten nimmt als Reaktion auf einen östrogenen Stimulus zu. In Studien mit diesem Tiermodell verursachten mehrere CR-Extrakte keine Zunahme des Uterusgewichts . Die Histologie der Gebärmutter und die Expression von östrogenregulierten Genen im Uterus blieben unbeeinflusst, während die Behandlung mit E2 typische östrogene Wirkungen zeigte (Abb. 4a, b).

In einer placebokontrollierten, klinischen Studie hatte der BNO 1055 CR-Extrakt keine Auswirkungen auf die Gebärmutterschleimhaut, im Gegensatz zu einem Östrogenpräparat, das die Zunahme der Dicke der Gebärmutterschleimhaut, gemessen durch vaginalen Ultraschall, stimulierte. In der längsten klinischen Sicherheitsstudie, die jemals mit CR durchgeführt wurde, wurde dasselbe CR-Präparat ein Jahr lang getestet und die Sicherheit der Gebärmutterschleimhaut durch eine histologische Untersuchung des Gewebes bewertet. Bei mehr als 300 getesteten Patientinnen wurde kein einziger Fall einer Endometriumanomalie festgestellt.

Wirksamkeit von CR bei klimakterischen Beschwerden

Ovariektomierte Ratten leiden unter Hitzewallungen, die ebenso häufig auftreten wie die LH-Pulse. Kapur et al. haben gezeigt, dass die Hauttemperatur von ovx-Ratten in regelmäßigen Abständen ansteigt (Abb. 5) und als Folge dieser Pulse die mittlere Hauttemperatur von ovx-Ratten deutlich höher ist als bei intakten Individuen. Sehr wahrscheinlich erzeugt der überaktive Impulsgeber auch bei ovx-Ratten Hitzewallungen, ähnlich wie bei postmenopausalen Frauen. Eine Wirkung des wässrig-ethanolischen BNO 1055 CR-Extrakts und eines isopropanolischen CR-Extrakts auf Hitzewallungen bei ovx-Ratten wurde nachgewiesen. Ovx-Ratten hatten eine höhere Hauttemperatur als die mit dem BNO 1055 CR-Extrakt behandelten Tiere (Abb. 6). Es kann daher mit Sicherheit gefolgert werden, dass CR-Extrakte Hitzewallungen bei ovx-Ratten nicht durch östrogene, sondern eher durch nicht-östrogene, neurotransmitterähnliche Substanzen reduzieren.

Klinische Studien

Einige klinische Studien haben berichtet, dass Traubensilberkerzenextrakte Hitzewallungen reduzieren. Die meisten dieser Studien waren jedoch offen und unkontrolliert oder verwendeten zu hohe Extraktdosen. Eine Reihe gut durchgeführter, doppelblinder, placebokontrollierter Studien hat dagegen die positive Wirkung von Extrakten aus dem Rhizom der Traubensilberkerze auf klimakterische Beschwerden nachgewiesen.

Es wurden vierzehn randomisierte, placebo- oder vergleichskontrollierte Studien identifiziert, die verschiedene klimakterische Symptome untersuchten (Tabellen 1-3). Alle Studien, in denen ausschließlich in Apotheken erhältliche Präparate europäischen Ursprungs verwendet wurden, ergaben positive Ergebnisse mit statistisch signifikanter Verbesserung der klimakterischen Beschwerden. In allen bis auf drei Studien wurde entweder ein isopropanolischer oder ein wässrig-ethanolischer Extrakt von 40 mg des getrockneten Pflanzenrhizoms (entspricht einer Menge von 4-8 mg Trockenextrakt) verwendet. Vier Studien (drei US-amerikanische und eine australische), in denen wesentlich höhere Extraktdosen verwendet wurden (bis zu 160 mg Trockenextrakt, was 1600 – 3200 mg des getrockneten CR-Rhizoms entspricht), ergaben dagegen negative Ergebnisse. Die Ergebnisse dieser Studien können im Lichte der pharmakodynamischen Eigenschaften der umgekehrten U-förmigen Dosis-Wirkungs-Kurve (IUSDEC) interpretiert werden, die für einige pharmakologisch aktive Substanzen, insbesondere D2-Rezeptor-Antagonisten, typisch ist.

Außerdem, gibt es auf dem Markt mehrere und unterschiedliche Produkte mit verschiedenen Qualitätsstandards, und die Verwendung eines minderwertigen Produkts kann das Ergebnis einer klinischen Studie stark beeinflussen. So wurden beispielsweise die analytischen Profile von 11 kommerziellen CR-Zubereitungen, die auf dem US-amerikanischen Markt erhältlich sind, mittels Hochleistungsflüssigkeitschromatographie analysiert: Mehr als ein Drittel von ihnen wies Anzeichen von Falschetikettierung und Verfälschung auf und enthielt höchstwahrscheinlich andere nicht deklarierte Arten als C. racemosa.

Tabelle 1 enthält drei Studien, die die Wirksamkeit von CR-Extrakten weiter unterstreichen. In einer unkontrollierten Studie an Brustkrebspatientinnen wurden klimakterische Beschwerden durch einen CR-Extrakt erfolgreich gelindert. Die anderen 2 Studien wurden in Russland durchgeführt. In einer von ihnen wurden 126 oophorektomierte Frauen, die unter starken klimakterischen Beschwerden litten, mit dem BNO 1055 CR-Extrakt behandelt, während 120 eine konventionelle systemische symptomatische Therapie (Diuretika, Beruhigungsmittel) erhielten. In der CR-Gruppe wurden wesentlich stärkere positive Auswirkungen festgestellt als in der Kontrollgruppe.

Ähnliche Ergebnisse wurden in der zweiten Studie erzielt, die übergewichtige und fettleibige Patienten einschloss und zusätzliche positive Auswirkungen auf eine Reihe von Stoffwechselparametern, einschließlich Nüchternglukose und Insulinresistenz, berichtete.

CR-Effekte auf Hitzewallungen

Bei allen bisher untersuchten Säugetieren im reproduktiven Zustand stimulieren regelmäßig auftretende Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH)-Pulse die Hypophyse zu einer normalen pulsierenden Freisetzung von luteinisierendem Hormon (LH); dies geschieht in Anwesenheit eines normal funktionierenden hypothalamischen GnRH-Impulsgebers. In Abwesenheit von Östrogenen, d.h. bei postmenopausalen Frauen oder bei ovx-Ratten, ist der GnRH-Pulsgenerator überaktiv. Dies führt zu hohen LH-Impulsen im Serum und damit zu deutlich höheren Serum-Gonadotropinspiegeln als bei normalen oder östrogenbehandelten Personen. In der Perimenopause treten bei vielen Frauen klimakterische Beschwerden auf, von denen die Hitzewallungen am lästigsten sind. Das Auftreten von Hitzewallungen korreliert signifikant mit LH-Impulsen im Blut, die das Ergebnis einer phasischen und synchronen Überaktivierung der hypothalamischen GnRH-Neuronen sind. Dies führt zu einer pulsierenden GnRH-Freisetzung in die Portalgefäße, die den Hypothalamus mit dem Hypophysenvorderlappen verbinden. Die Überaktivität des GnRH-Impulsgebers ist auf eine dysregulierte Neurotransmitterfreisetzung zurückzuführen. Eine östrogenregulierte, koordinierte Freisetzung von Serotonin, γ-Aminobuttersäure (GABA) und Katecholaminen (Dopamin, Noradrenalin) im Hypothalamus ist von entscheidender Bedeutung für das Auftreten einer pulsierenden LH-Freisetzung. Die Ovariektomie von Ratten führt zu der typischen pulsierenden LH-Freisetzung (Abb. 7a, b), die auch bei postmenopausalen Frauen zu beobachten ist, während Estradiol diese hemmt.

Kürzlich haben wir untersucht, ob der BNO 1055 CR-Extrakt Substanzen enthält, die Rezeptoren von Neurotransmittern binden, von denen bekannt ist, dass sie an der Entstehung von Hitzewallungen beteiligt sind (Wuttke und Seidlová-Wuttke, unveröffentlicht). Wir konnten zeigen, dass BNO 1055 Substanzen enthält, die an Dopamin-, Noradrenalin- und Serotonin- (5-Hydroxytryptamin: 5-HT) Rezeptoren binden, die aus Rattenhirnen isoliert wurden (Abb. 8a-c). Bei der serotonergen Substanz handelt es sich höchstwahrscheinlich um 5-Methyl-Serotonin, dessen Vorhandensein bereits in einem CR-Extrakt nachgewiesen wurde. Neben dopaminergen, noradrenergen und serotonergen Substanzen enthält der wässrige/ethanolische BNO 1055 CR Extrakt auch GABAerge Verbindungen. Klinisch können GABAerge Medikamente wie Gabapentin und serotonerge Verbindungen wie der 5-HT-Wiederaufnahmehemmer Fluoxetin Hitzewallungen reduzieren. Mehrere aus BNO 1055 isolierte Triterpene binden nachweislich an GABA-Rezeptoren, so dass Substanzen mit neurotransmitterähnlichen Eigenschaften, die in CR-Extrakten enthalten sind, zumindest teilweise für die Wirksamkeit von CR-Extrakten bei der Verhinderung von klimakterischen Beschwerden verantwortlich sein könnten. In Abwesenheit von Östrogenen oder unter Bedingungen blockierter Östrogenrezeptoren, wie unter einer Tamoxifen-Therapie, scheint die Freisetzung dieser exzitatorischen und inhibitorischen Neurotransmitter übertrieben zu sein, und sie greifen auf thermo- und kardioregulatorische Neuronen des Hypothalamus über, was bei vielen Frauen im Klimakterium zu Hitzewallungen und Tachykardieanfällen führt (Abb. 9a, b). 9a, b).

In einer 6-monatigen klinischen Studie an 120 klimakterischen Patienten, in der der Serotonin-Wiederaufnahmehemmer Fluoxetin mit einem wässrigen/ethanolischen CR-Extrakt (120 Patienten, 6 Monate), reduzierte der CR-Extrakt 85 % der klimakterischen Beschwerden, die mit dem Kupperman Menopause Index gemessen wurden, im Vergleich zu 62 % in der Fluoxetin-Gruppe; Fluoxetin hingegen war erwartungsgemäß wirksamer bei der Verringerung von Depressionen.

Die Hemmung der Serotonin-Wiederaufnahme durch die Neuronen erhöht die Verfügbarkeit dieses Neurotransmitters in den synaptischen Spalträumen. Gemischte Serotonin- und Noradrenalin (NE)-Wiederaufnahmehemmer, die die Verfügbarkeit von 5-HT und NE erhöhen, und Clonidin, ein Agonist des α2 NE-Rezeptors, erwiesen sich als wirksam bei der Verringerung von klimakterischen Beschwerden: dementsprechend ist das von CR abgeleitete Serotonin-Analogon 5-Methyl-Serotonin wahrscheinlich an der Verringerung von klimakterischen Beschwerden beteiligt, auch wenn die in der empfohlenen CR-Tagesdosis enthaltene Menge an 5-Methyl-Serotonin allein möglicherweise nicht ausreicht, um Hitzewallungen zu verringern. Die Wirksamkeit von CR-Extrakten bei der Verringerung klimakterischer Beschwerden ist höchstwahrscheinlich das Ergebnis eines synergistischen Effekts aller neurotransmitter-mimetischen Verbindungen wie der strukturell identifizierten serotonergen und GABA-ergen Substanzen und noch nicht identifizierter Verbindungen, die an Dopamin- und Noradrenalinrezeptoren binden.

Häufige unerwünschte Ereignisse von CR-Extrakten

In mehreren placebokontrollierten klinischen Studien wurden die häufigen unerwünschten Ereignisse, die unter der Therapie mit den beiden führenden Marken von CR-Präparaten auftraten, ausgewertet und sind in den Tabellen 4 und 5 aufgeführt (Osmers et al. ). Alle unerwünschten Ereignisse, unabhängig von der Beurteilung der Kausalität, sind für die 3 Studien nach der Häufigkeit ihres Auftretens aufgelistet.

Abgesehen von einer möglichen Beeinflussung des Fettstoffwechsels, die bisher nicht endgültig ausgeschlossen werden konnte, wurden für Cimicifuga racemosa-Präparate keine häufigen unerwünschten Wirkungen festgestellt.

Vor einigen Jahren wurden Fallberichte veröffentlicht, die auf mögliche hepatotoxische Wirkungen von CR-Präparaten hinwiesen. Aus diesem Grund wurde von der US-amerikanischen Food and Drug Administration ein Expertengremium einberufen (Workshop on the Safety of Black Cohosh in Clinical Studies; WORKSHOP SPONSORS: National Center for Complementary and Alternative Medicine NIH Office of Dietary Supplements National Institutes of Health Bethesda, Maryland), das am 22. November 2004 stattfand). Auf der Grundlage einer ausführlichen Diskussion der gemeldeten Fälle kommt das Expertengremium zu dem Schluss, dass es unwahrscheinlich ist, dass CR-Extrakte hepatotoxisch sind. Nach Veröffentlichung dieses Gutachtens kam eine Auswertung der 30 Berichte über Lebertoxizität durch Traubensilberkerze zu dem Schluss, dass Leberschäden in keinem Fall wahrscheinlich oder sicher auf die getadelten Präparate zurückzuführen sind. Dennoch entschied der Sachverständigenausschuss für Informationen über Nahrungsergänzungsmittel auf der Grundlage dieser Daten, dass Traubensilberkerzenpräparate mit einem Warnhinweis versehen werden sollten. Mehrere Übersichtsarbeiten belegten jedoch die Sicherheit von Cimicifuga racemosa-Präparaten. In einer aktuellen Meta-Analyse wurden 5 randomisierte, doppelblinde und kontrollierte Studien ausgewertet, in denen keine nachteiligen Auswirkungen auf die Leberfunktion berichtet wurden.