FORSCHUNGSDESIGN UND METHODEN-
Diese Studie wurde als doppelblinde, scheinkontrollierte RCT durchgeführt, um die Wirksamkeit von Behandlungen mit der Anodyne-MIRE-Therapie zu ermitteln. Die Studie wurde vom institutionellen Prüfungsausschuss des Krankenhauses genehmigt, und vor der Teilnahme an der Studie wurde eine informierte Zustimmung eingeholt. Wir wiesen 69 Probanden nach dem Zufallsprinzip zu, von denen 60 (120 Gliedmaßen) den 3-monatigen Bewertungszeitraum abschlossen: 33 Patienten mit aktiver Therapie und 27 Scheinkontrollpatienten. Wir erfassten Patienteninformationen zu Alter, Geschlecht, Diabetesdauer und glykiertem Hämoglobin zu Beginn und am Ende der Studie.
Einschlusskriterien für die Studie waren: Probanden mit Diabetes, die geistig befähigt und in der Lage waren, die Studie zu verstehen und einzuhalten, die ein VPT ≥20 und ≤45 V aufwiesen und die in der Lage waren, die erforderlichen Studienbesuche zu absolvieren und die Behandlungsaktivitäten in das Studienbuch einzutragen. Die Probanden wurden ausgeschlossen, wenn sie die folgenden Kriterien erfüllten: unkontrollierter Bluthochdruck >180 mmHg systolisch oder >110 mmHg diastolisch; schwanger waren oder stillten oder während der Studie schwanger zu werden drohten; ein aktives Malignom an den unteren Extremitäten hatten; eine Nervenschädigung infolge einer früheren rekonstruktiven oder Ersatz-Knieoperation, einer Rückenoperation, einer Spinalkanalstenose, einer Wirbelsäulenkompression oder einer Radikulopathie hatten; nicht gehfähig waren; eine neuromuskuläre Erkrankung, Lepra, chronischen Alkoholismus oder Sarkoidose in der Vorgeschichte hatten; oder Fußgeschwüre oder eine transmetatarsale oder höhere Amputation hatten.
Monochromatische Infrarot-Photoenergie-Therapie
Für die Anwendung der Nah-Infrarot-Lichttherapie-Behandlungen verwendeten wir das Anodyne Therapy Professional System 480 (Anodyne Therapy, Tampa, FL). Das Gerät besteht aus einem Basisgerät und Therapiepads mit 60 Gallium-Aluminium-Arsenid-Dioden im nahen Infrarotbereich (890 nm), die die Durchblutung durch die Erweiterung von Arterien und Venen fördern sollen. Die aktiven Einheiten lieferten 1,3 J – cm-2 – min-1 an Photoenergie. Scheingeräte wurden mit dem identischen Aussehen der aktiven Einheiten hergestellt und von derselben Fabrik erworben. Bei den Scheingeräten wurden die Dioden inaktiviert, so dass keine Nahinfrarot-Photoenergie abgegeben wurde, und es wurden Heizgeräte hinzugefügt, die auf 37 °C eingestellt waren, um lokale Wärme zu erzeugen. Weder die Prüfer noch die Probanden konnten die aktiven von den Scheingeräten unterscheiden, weder visuell noch anhand der Temperatur. Aktive und inaktive Therapiepads wurden anhand der Seriennummer identifiziert. Die Seriennummern wurden den Prüfärzten in einer versiegelten Verpackung übergeben, die am Ende der Studie geöffnet wurde. Die aktiven und die Scheingeräte wurden von den Herstellern verschickt und nach dem Zufallsprinzip aus dem Lagerbestand ausgewählt. An jeder unteren Extremität wurden vier Anodyne-Therapiepads an folgenden Stellen platziert: zwei auf der Plantarseite des Fußes in T-Formation und ein Pad auf der medialen und lateralen Seite der Wade für 40 Minuten täglich mit einer voreingestellten und fixierten Leistungseinstellung. Die Probanden wurden angewiesen, das Gerät 90 Tage lang an 7 Tagen pro Woche zu benutzen und täglich ein Behandlungsprotokoll zu führen, um die Zeit und Dauer der Therapie zu dokumentieren. Die Probanden erhielten bei der Anmeldung schriftliche und mündliche Anweisungen zur Verwendung des Anodyne-Geräts und kehrten nach 2 Wochen der Therapie zurück, um das Protokoll zu überprüfen.
Sensorische Bewertung
Die sensorische Funktion wurde mit SWMs (Touch-Test Sensory Evaluator; North Coast Medical, Morgan Hill, CA), VPT-Tests (VPT-Meter; Xilas Medical, San Antonio, TX), Nervenleitgeschwindigkeit (NC-Stat; NeuroMetrix, Inc., Waltham, MA), den MNSI und eine 10-cm-Analogskala. Wir verwendeten 4-, 10-, 26- und 60-g-SWMs (Größen 4,56, 5,07, 5,46 und 5,88), um das Druckempfinden an 10 Stellen an jedem Fuß zu bewerten. Zu den 10 getesteten Stellen gehörten die plantare Seite des ersten, dritten und fünften Zehs, die plantare Seite des ersten, dritten und fünften Mittelfußkopfes, der mediale und laterale plantare Mittelfuß, die plantare Ferse und der dorsale Mittelfuß. Die Fäden wurden so lange angebracht, bis sie sich zu biegen begannen, und dann ∼1,5 s lang festgehalten. Jede Stelle wurde während der sensorischen Bewertung zufällig getestet. Wir erfassten den niedrigsten Monofilamentwert, der von den Patienten an jeder anatomischen Stelle genau erkannt wurde. Die Ergebnisse der SWM-Tests wurden auf einer ordinalen Skala bewertet. Wenn das niedrigste wahrgenommene SWM ein 4-g-Monofilament war, wurde die Messung an der Stelle mit 1 bewertet, wenn das niedrigste wahrgenommene SWM ein 10-g-Monofilament war, wurde die Messung an der Stelle mit 2 bewertet, und so weiter (4 g = 1, 10 g = 2, 26 g = 3, 60 g = 4 und >60 g = 5). Wir ersetzten die Monofilamente nach der Auswertung aller 10 Patienten.
Wir bewerteten das VPT mit dem VPT-Testinstrument, wie von Lavery und Young und Kollegen beschrieben (9,10). Die Messungen wurden an der distalen Seite der Großzehe und am fünften Mittelfußköpfchen vorgenommen. Die Amplitude der Vibration wurde als kontinuierliche Variable in Volt auf einer Skala von 0-100 abgelesen. Sowohl die Monofilamenttests als auch die VPT-Tests wurden mit den Probanden in einer zurückgelehnten Sitzposition durchgeführt. Beide Tests wurden an der oberen Extremität demonstriert, und die Versuchspersonen konnten den Testvorgang visuell verfolgen. Für die Tests an den unteren Extremitäten wurden die Probanden dann gebeten, die Augen zu schließen. Die Probanden antworteten mit „Ja“, wenn sie das Monofilament spürten, und wurden dann gebeten, die Stelle, an der sie das Monofilament spürten, korrekt zu identifizieren. Wenn der Patient die Stelle nicht korrekt identifizieren konnte, wurde der Test als negative Antwort gewertet. Wir bewerteten die Nervenleitgeschwindigkeiten im N. tibialis und im N. peroneus superficialis jedes Probanden mit dem NC-Stat-Nervenleitungssystem nur am rechten Fuß (11). Die Probanden wurden nicht in die Analyse einbezogen, wenn sie keine Antworten auf den Tibia- oder Peroneusnerv hatten.
Neuropathie-Lebensqualitätsinstrument
Die Probanden füllten bei jedem Besuch das MNSI (12) und ein neuropathiespezifisches Lebensqualitätsinstrument (NeuroQoL) (13) aus. Der NeuroQoL besteht aus einem 35 Punkte umfassenden Fragebogen, der als hierarchische Skala aufgebaut ist und die subjektive Einschätzung der Patienten zu ihrer Funktionsfähigkeit und Lebensqualität in sechs Bereichen erfasst. Jeder Bereich wird mit Fragen zur Messung von Schmerzen und Parästhesien, Symptomen des Empfindungsverlusts, sensomotorischen Symptomen, Einschränkungen bei täglichen Aktivitäten, zwischenmenschlichen Problemen und emotionaler Belastung bewertet. Der Fragebogen wurde validiert und weist einen hohen Grad an interner Konsistenz (Cronbachs α = 0,94) und eine robuste Test-Retest-Zuverlässigkeit (r = 0,85) auf (13).
Statistische Analyse
Bei der statistischen Analyse der Daten haben wir eine „Wirksamkeitsanalyse“ durchgeführt, bei der wir nur Probanden einbezogen haben, die den gesamten 90-tägigen Behandlungszeitraum abgeschlossen haben. Der Grund für diesen Ansatz war, die Wirksamkeit dieser Therapie unter idealen Behandlungsparametern zu bewerten.
Zunächst wurden für alle Variablen deskriptive Statistiken erstellt. Um zu prüfen, ob die Behandlungsgruppen statistisch ähnlich waren, wurden Alter und Dauer des Diabetes nach Behandlung, Geschlecht und Medikamentenschema mit Hilfe einer multiplen ANOVA verglichen. Darüber hinaus wurde eine Kreuztabellierung der Patientenzahlen nach Geschlecht, Medikation und Behandlung anhand eines log-linearen Modells analysiert. Die VPT-Scores, kontinuierliche Variablen, die mindestens auf einer Verhältnisskala gemessen wurden, wurden mit Hilfe eines verschachtelten Designs mit wiederholten Messungen über das MIXED-Verfahren in SPSS (Version 14; SPSS, Chicago, IL) analysiert. Zwei Stellen (Großzehe und fünfter Mittelfußknochen) wurden sowohl am linken als auch am rechten Fuß jedes Patienten getestet, so dass für den Versuchsplan die beiden Füße innerhalb jedes Patienten und zwei Stellen innerhalb jedes Fußes verschachtelt wurden. Andere Variablen, die als kontinuierliche Variablen behandelt wurden oder behandelt werden konnten, wie z. B. glykiertes Hämoglobin, Nervenleitgeschwindigkeiten (mehrere Messwerte für den Peronaeus- und den Tibianerv), visuelle Analogskala-Schmerzwerte, MNSI-Scores und NeuroQoL-Scores, wurden mit Hilfe der ANOVA mit wiederholten Messungen über das SPSS GLM-Verfahren ausgewertet. Zunächst wurden die Tests mit wiederholten Messungen mit der Behandlungsgruppe als Faktor sowie mit kontinuierlichen Kovariaten (Alter und Dauer des Diabetes) und kategorischen Faktoren (Geschlecht und Medikationstyp) durchgeführt. Da jedoch keiner dieser zusätzlichen Faktoren signifikant war, wurde ein einfaktorielles Design mit wiederholten Messungen mit nur einem Faktor, der Behandlungsgruppe, verwendet. Die vier Monofilamente lieferten höchstens eine fünfstufige Einstufung der Neuropathie. Zur Analyse der ordinalen SWM-Scores wurde eine nichtparametrische faktorielle Analyse für Längsschnittdaten verwendet (14,15). Die NeuroQoL-Erhebung umfasst Paare zusammengehöriger Fragen: eine auf einer fünfstufigen Skala für den Grad oder die Schwere und eine auf einer dreistufigen Skala für die Wichtigkeit. Diese fünf- und dreistufigen Skalenwerte wurden miteinander multipliziert und bildeten einen zusammengesetzten Wert. Die gepaarten Fragen wurden in fünf Kategorien eingeteilt (Tabelle 2), und zu jeder Kategorie gab es eine Frage zur Gesamtbedeutung der jeweiligen Kategorie. Durch Multiplikation der Summe der einzelnen Kategoriewerte mit dem Wert für die Wichtigkeit der Kategorie wurde ein zusammengesetzter Kategoriewert gebildet, der ein annähernd kontinuierliches Maß darstellt, das mit Hilfe der ANOVA mit wiederholten Messungen analysiert werden konnte.
Bei allen statistischen Tests lag der Schwerpunkt auf der Untersuchung, ob eine Wechselwirkung zwischen Behandlung und Zeit besteht. Bei der Behandlung-Zeit-Interaktion werden vier Effektgrößen untersucht: Behandlung zu Beginn, Behandlung nach 3 Monaten, Scheinbehandlung zu Beginn und Scheinbehandlung nach 3 Monaten. Es wird getestet, ob sich die Effekte der Behandlungsgruppe im Vergleich zur Scheinbehandlung im Laufe der Zeit verändern. Wenn eine signifikante Interaktion zwischen Behandlung und Zeit auftrat, wurden die Unterschiede zwischen den marginalen Effekten zu Beginn und am Ende der Studie untersucht, um festzustellen, ob die Schein- oder die Anodyne-Behandlung mit dem Ergebnis in Zusammenhang steht.