Was sind koloniestimulierende Faktoren?

Bei Dr. Liji Thomas, MDReviewed by Afsaneh Khetrapal, BSc

Koloniestimulierende Faktoren (CSF) sind faszinierende Moleküle, bei denen es sich um Glykoproteine handelt, die die Produktion und sogar einige Funktionen von Granulozyten und Makrophagen steuern, den Immunzellen, die in erster Linie für den Schutz des Körpers vor Infektionen verantwortlich sind. Ihr Vorhandensein wurde zwar schon zu Beginn des 20. Jahrhunderts vermutet, aber erst 1965 beobachteten Forscher das Wachstum weißer Blutkörperchen in Kolonien, die jeweils aus einer einzigen Zelle, den so genannten Vorläufer- oder Progenitorzellen, entstanden.

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Die Kolonien bestanden aus wachsenden Granulozyten. Ihr Wachstum stand in direktem Zusammenhang mit dem Vorhandensein eines Faktors, der damals als koloniestimulierender Faktor (CSF) bezeichnet wurde. Heute weiß man, dass diese Faktoren von immenser Bedeutung für die Behandlung niedriger weißer Blutkörperchen nach einer Chemotherapie bei Krebspatienten sind.

Arten von Liquor

Es gibt vier verschiedene Liquorarten, die unterschiedliche Wirkungsweisen haben und in geringen Mengen im Gewebe vorkommen. Sie werden genannt:

• GM-CSF oder CSF2, der die Vermehrung von Granulozyten, Makrophagen und auch Eosinophilen sowie Megakaryozyten, den Vorläuferzellen der Blutplättchen, stimuliert, in hohen Dosen
• M-CSF oder CSF1, das die Bildung von Makrophagenkolonien anregt
• G-CSF oder CSF3, das die Bildung von Granulozytenkolonien, aber auch von Granulozyten-Makrophagen-Kolonien in geringerem Ausmaß bewirkt
• Multi-CSF oder IL-3, das die Koloniebildung für ein breites Spektrum von Blutzellen stimuliert

Geschichte der CSF-Extraktion

Die ersten, die gereinigt wurden, waren GM-CSF und M-CSF im Jahr 1977, gefolgt von IL-3 und G-CSF, die aus Ratten gewonnen wurden. Bald darauf wurde menschlicher Liquor mit Hilfe menschlicher Tumorzelllinien gereinigt. Noch später gelang es mit Hilfe molekularbiologischer Techniken, in den Jahren 1984 bis 1986 klonierte cDNAs für alle vier Moleküle herzustellen. Sie werden in sehr geringen Mengen produziert, es sei denn, es liegen Infektionen, Endotoxine oder andere Fremdantigene vor, bei denen der Spiegel innerhalb weniger Stunden um das Tausendfache ansteigt.

Eine Ausnahme bildet M-CSF, das stabiler ist. Insgesamt reagieren die Liquorzellen sehr empfindlich auf äußere Reize und sind in der Lage, die Proliferationsrate von Blutzellen zu regulieren. Sie wirken auf spezifische Rezeptoren, die auf Granulozyten und Monozyten-Makrophagenzellen vorhanden sind, und regen diese an, sich von Vorläuferzellen zu reifen Zellen zu entwickeln. Dadurch verlassen sie den Blutkreislauf und gelangen über die Bindung an die Rezeptoren in die Zellen, wo sie anschließend abgebaut werden.

Wirkungen

Die Liquorzellen sind unerlässlich, damit sich alle Blutzellen der Granulozyten- und Monozytenreihe teilen können, sowohl die Vorläuferzellen als auch ihre Nachkommen. Eine S-förmige Kurve spiegelt die Art und Weise wider, wie diese Zellen auf die GFK reagieren, wobei kürzere Zellzyklen zu einer schnelleren Zellteilung führen.

Außerdem bewirken sie bei jeder neuen Umdrehung des Reproduktionsrads eine erhöhte Proliferation und verhindern die Apoptose (programmierter Zelltod). Somit sind sie auch für das Überleben der blutbildenden Zellen notwendig. Jeder CSF wirkt vor allem auf bestimmte Zellpopulationen, wie z. B. G-CSF, das unter normalen Bedingungen 75 % der Granulozyten produziert.

Andererseits fördert GM-CSF eher die Funktionen reifer Zellen als ihre Bildung an sich.

M-CSF ist sowohl für die Bildung und Reifung von Makrophagen als auch für den Zahndurchbruch und eine erfolgreiche Schwangerschaft erforderlich.

IL-3 ist an Reaktionen auf Parasiten beteiligt, an denen Mastzellen und Basophile beteiligt sind, und zwar in Form von Überempfindlichkeitsreaktionen vom Typ IV.

Alle diese Faktoren wirken auch harmonisch zusammen, um die Blutbildung sowohl bei Gesundheit als auch bei Krankheit zu regulieren, indem sie die Wirkungen der jeweils anderen Faktoren fördern oder hemmen, um die richtige Mischung von Zellen und Funktionen zu erzeugen.

CSF fördern auch eine schnellere Reifung und ein besseres Überleben sowie einen höheren Funktionsgrad der reifen Zellen. Zusammen mit dem Stammzellfaktor können CSFs die Teilung der frühesten blutbildenden Zellen fördern. Sie sind auch in der Lage, die Reifung in leukämischen Zelllinien zu bewirken, und können auf der Grundlage von im Labor beobachteten Ereignissen entscheiden, auf welchem Weg Blutzellvorläufer reifen, nämlich in der Granulozyten- oder Makrophagenreihe. Sie können auch die Zellfunktionen in den reifen Zellen fördern, einschließlich der Chemotaxis, der oxidativen Vorgänge im Zellstoffwechsel, der antikörperabhängigen Phagozytose und der Abtötung von Mikroben.

Frühe Forschungen haben gezeigt, dass die vorherige Verabreichung von Liquor die Immunität von Patienten, die sich einer Chemotherapie unterziehen, verbessern kann, wenn sie vor der Exposition gegenüber Infektionen erfolgt. Zu hohe Konzentrationen dieser Moleküle verursachten jedoch in Mausexperimenten mit verschiedenen Liquors schwere und lebensbedrohliche Entzündungen zahlreicher Organe, einschließlich der Lunge, der Muskeln und des Darms, behandlungsresistenten Juckreiz der Haut und Lähmungen mit schneller Sterblichkeit.

Die Feststellung, dass GM-CSF und IL-3 für die Teilung und das Überleben leukämischer Zellen notwendig sind und sogar als Onkogene wirken können, um Blutzellen in leukämische Zellen umzuwandeln, könnte bedeuten, dass die Zellteilung unausgewogen sein muss, um die übermäßige und autonome Bildung einer Reihe blutbildender Zellen zu begünstigen, während sie gleichzeitig die Fähigkeit erlangt, ihr eigenes Wachstum durch die Sekretion dieser Liquorzellen zu stimulieren.

Verwendungen

• G-CSF und GM-CSF werden eingesetzt, um bei Krebspatienten, die eine Chemotherapie erhalten, die Granulozytenkonzentration im peripheren Blut zu erhöhen, wobei eine deutliche Dosisabhängigkeit festzustellen ist, und so ein Absinken der Neutrophilenzahl mit Fieber nach der Chemotherapie zu verhindern. Dies ist mit einem erhöhten Infektionsrisiko von bis zu 60 % verbunden, das nicht nur eine intensive Behandlung erfordert, sondern auch eine Verzögerung der Chemotherapie oder eine geringere Dosierung erforderlich machen kann. Dies wiederum verbessert das Überleben der Patienten.
• G-CSF wird beim Non-Hodgkin-Lymphom und beim Mammakarzinom (Frühstadium) eingesetzt. Ihr Einsatz geht mit einer fast 50-prozentigen Verringerung von Neutropenien mit Fieber und infektionsbedingten Todesfällen einher, während sich das Überleben um 40 % verbessert.
• Ein neu zugelassenes Medikament ist Polyethylenglykol (PEG)-konjugiertes G-CSF, auch pegyliertes G-CSF oder Pegfilgrastim genannt. Es verbleibt länger im Körper und kann so die Zahl der Injektionen drastisch reduzieren, die erforderlich sind, um die normale Chemotherapie fortzusetzen, insbesondere bei älteren und gebrechlichen Patienten. Viele große onkologische Fachgremien empfehlen inzwischen den Einsatz dieser Faktoren, um infektiöse Komplikationen aufgrund von Neutropenie zu verhindern, wenn ein Chemotherapieempfänger ein Risiko von 20 % oder mehr für eine febrile Neutropenie oder andere Risikofaktoren für derartige Komplikationen aufweist.
• CSF kann die Notwendigkeit einer Knochenmarktransplantation bei Chemotherapie-induzierter aplastischer Anämie verhindern. Die Verwendung von GM-CSF oder G-CSF kann die Zahl der peripheren Blutstammzellen (PBSC) erhöhen, die dann zur Neubesiedlung des Blutes mit Neutrophilen und Thrombozyten verwendet werden können, und zwar viel schneller als bei Knochenmarktransplantationen mit Knochenmarkzellen und vergleichbar mit der Verwendung von Knochenmarktransplantaten mit CSF. Die Liquor-stimulierte PBSC-Transplantation ist heute die bevorzugte Technologie, zumal die Sicherheit der Liquorzellen bei normalen Spendern bewiesen ist, und zwar aufgrund ihrer relativen Einfachheit, ihrer hohen Wirksamkeit und ihres Anwendungsbereichs.
• Liquorzellen können zur jahrelangen Vorbeugung von Infektionen unter Bedingungen wie chronischer Neutropenie eingesetzt werden.
• GM-CSF kann auch zur Verbesserung der Immunität beitragen, indem es die Entwicklung dendritischer Zellen reguliert. Diese Zellen sind ein wesentlicher Bestandteil der angeborenen Immunität, da sie eingefangene und verarbeitete Antigene für Antikörper- und zelluläre Immunantworten präsentieren.
• Die Verwendung dieser Liquorzellen zur Stimulierung der lokalen Immunität innerhalb eines Tumors und damit zu dessen Schrumpfung oder Entfernung wird derzeit untersucht.
• Ein neuerer Bereich von Interesse ist die Verwendung von Liquorzellen zur Wiederherstellung der normalen Knochenmarkfunktion bei Opfern einer unfallbedingten Strahlenbelastung.

Weitere Informationen

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Geschrieben von

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas ist Gynäkologin und hat 2001 am Government Medical College der Universität von Calicut, Kerala, promoviert. Nach ihrem Abschluss praktizierte Liji einige Jahre lang als Vollzeit-Beraterin für Geburtshilfe/Gynäkologie in einem privaten Krankenhaus. Sie hat Hunderte von Patientinnen beraten, die mit Schwangerschaftsproblemen und Unfruchtbarkeit zu kämpfen hatten, und über 2 000 Entbindungen betreut, wobei sie sich stets bemühte, eine normale Entbindung anstelle einer Operation zu erreichen.

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