Zentrale Hypothyreose

Sind Sie sicher, dass der Patient eine zentrale Hypothyreose hat?

Störungen, die entweder die Hypophyse oder den Hypothalamus betreffen, können eine Hypothyreose aufgrund einer unzureichenden Stimulierung einer ansonsten normalen Schilddrüse durch Thyreotropin (TSH) verursachen. Die zentrale Hypothyreose (CH) kann angeboren oder familiär bedingt sein (Mutationen von Genen, die für hypothalamische und hypophysäre Transkriptionsfaktoren, die TSH-Beta-Untereinheit oder den TRH-Rezeptor kodieren), in der Mehrzahl der Fälle tritt sie jedoch sporadisch als Folge von hypothalamischen Läsionen, Hypophysentumoren, Steißgeburten, externen Hirnbestrahlungen, dem Sheehan-Syndrom und anderen Ursachen auf. CH kann als isolierter Befund auftreten oder mit anderen Hypophysenhormonmängeln assoziiert sein.

Vorübergehende oder reversible Formen von CH können bei nichtthyreoidalen Erkrankungen (NTI) beobachtet werden, bei denen die hypothalamische TRH-Synthese und die Rückkopplungssollwerte herunterreguliert werden und zu einer zentralen Hypothyreose führen können. Darüber hinaus kann auf die Erholung von einer Thyreotoxikose eine vorübergehende Form der CH folgen. Schließlich können viele Medikamente (einschließlich Kokain, Somatostatinanaloga, Glukokortikoide, dopaminerge Verbindungen und Bexaroten) die neuroendokrinen Mechanismen der TSH-Regulierung beeinträchtigen und so eine Form der CH hervorrufen.

Patienten mit zentraler Hypothyreose weisen in der Regel leichte bis mittelschwere Symptome und Anzeichen auf, die denen der primären Hypothyreose ähneln, darunter Müdigkeit, Verstopfung, trockene Haut und Gewichtszunahme. Darüber hinaus kann das Vorhandensein von Anzeichen und Symptomen anderer Hypophysenhormonmängel die zugrunde liegende KHK verschleiern. Vererbbare Formen der CH sind in der Regel mit einem schweren neonatalen Beginn verbunden und durch die typischen Manifestationen einer kongenitalen primären Hypothyreose gekennzeichnet (Gelbsucht, Makroglossie, grober Schrei, Gedeihstörung, verzögertes Wachstum, Nabelbruch und Hypotonie). Bei Patienten mit Transkriptionsfaktordefekten wird das Vorhandensein kombinierter Hypophysenhormondefekte durch die Assoziation von CH mit Hypoglykämie, Nebenniereninsuffizienz, typischen kraniofazialen Anomalien oder schwerer Wachstumsretardierung nahegelegt.

Bei den meisten Formen von CH sind die Anzeichen und Symptome jedoch unspezifisch. Die Diagnose wird in der Regel auf biochemischer Basis entweder zufällig oder bei Patienten gestellt, die auf hypothalamische oder hypophysäre Störungen untersucht werden.

Was könnte der Patient noch haben?

Die Ätiologie der sporadischen CH ist recht heterogen, und die folgenden Differentialdiagnosen sollten in Betracht gezogen werden:

• invasive Läsionen des Hypothalamus oder der Hypophyse (Kraniopharyngiome, Gliome, Meningiome, Hypophysenmakroadenome und Metastasen und leere Sella)

• iatrogene Ursachen (Schädelchirurgie oder Bestrahlung, Medikamente)

• Verletzungen (Kopftraumata, Steißgeburten)

• Infarkte

• immunologische Erkrankungen (lymphozytäre Hypophysitis)

• infiltrative Läsionen (Sarkoidose, Hämochromatose, Histiozytose X)

• infektiöse Erkrankungen (Tuberkulose, Syphilis, Mykosen)

• idiopathische Formen unbekannter Ursache

Schlüsseluntersuchungen im Labor und in der Bildgebung

Das Kennzeichen der CH sind niedrige Serumspiegel von zirkulierendem freiem Thyroxin (FT4) im hypothyreoten Bereich in Verbindung mit niedrigen/normalen Serum-TSH-Konzentrationen. Einige Patienten mit CH mit einem vorwiegend hypothalamischen Defekt können hohe Serum-TSH-Werte aufweisen, eine potenziell irreführende Diagnose, die mit einer subklinischen primären Hypothyreose verwechselt werden kann. Obwohl die TSH-Serumspiegel normal oder hoch sein können, ist das TSH biologisch inaktiv und kann den TSH-Rezeptor der Schilddrüse nicht stimulieren. Die Messung des Serumspiegels an freiem Trijodthyronin (FT3) ist sehr unzuverlässig, da mehr als 30 % der Patienten mit CH normale Werte dieses Hormons aufweisen.

Die Messung von Anti-Schilddrüsen-Autoantikörpern kann bei der Unterscheidung zwischen CH und primärer Hypothyreose helfen, da sie bei Patienten mit CH nicht nachweisbar sind.

Die Messung verschiedener Parameter der peripheren Schilddrüsenhormonwirkung, wie z. B. Sexualhormon-bindendes Globulin, Ferritin, Knochenmarker, Serumlipide und andere, erscheint diagnostisch nicht sinnvoll, da sie keine ausreichende Sensitivität und Spezifität für die Diagnose einer Hypothyreose aufweisen.

Bei jedem Patienten mit CH sollte eine Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) der Hypothalamus-Hypophysen-Region durchgeführt werden.

Dynamische Tests sollten in Betracht gezogen werden. Der TRH-Test (in den USA nicht erhältlich) kann den Verdacht auf eine CH bestätigen, obwohl die Unterscheidung zwischen tertiärer (hypothalamischer) und sekundärer (hypophysärer) Hypothyreose schwierig sein kann.

Behandlung der Krankheit

Das Ziel der Behandlung von Patienten mit CH ist die Wiederherstellung normaler Serumkonzentrationen der zirkulierenden Schilddrüsenhormone durch die Verabreichung von Ersatz-Levo-Thyroxin (LT4). Die LT4-Substitution lässt sich bei Patienten mit primärer Hypothyreose durch Messung des TSH-Serumspiegels leicht titrieren. Diese Methode ist jedoch bei Patienten mit KHK nicht sinnvoll, obwohl nicht unterdrückte Serum-TSH-Werte während der LT4-Behandlung stark auf eine Unterbehandlung hindeuten.

Die Messung der freien Schilddrüsenhormone im Serum ist die wichtigste Determinante für eine angemessene L-T4-Behandlung bei Patienten mit KHK. Mehrere neuere Arbeiten über die L-T4-Ersatztherapie bei KHK-Patienten haben jedoch einige der Probleme bei der Erreichung einer optimalen Substitution aufgezeigt. In einer neueren Studie identifizierten Koulouri et al. in ihrer Klinik Patienten mit hypothalamisch-hypophysären Läsionen und teilten sie in Gruppen mit hohem und niedrigem Risiko für eine KHK ein. Die FT4-Serumwerte dieser Patientengruppen waren im Allgemeinen niedriger als die von Patienten mit primärer Hypothyreose, die angemessen mit LT4 behandelt wurden (normales TSH).

Darüber hinaus schlagen sie vor, dass FT4-Werte um 16 pmol/L (ihr Laborreferenzbereich liegt bei 9-25 pmol/L) ein geeignetes Ziel für Patienten darstellen könnten, die wegen KHK behandelt werden. Schließlich wurde vorgeschlagen, sowohl den FT3- als auch den FT4-Serumspiegel zu messen. Die meisten aktuellen Methoden zur Messung von FT3 sind jedoch ungenau und werden bei der Nachsorge von Patienten mit KHK nur selten eingesetzt. Die Bewertung klinischer und anderer biochemischer Indizes der peripheren Schilddrüsenhormonwirkung spielt bei der Überwachung der LT4-Behandlung von KHK-Patienten ebenfalls nur eine begrenzte Rolle.

Bei Patienten mit dem Risiko eines kombinierten Hypophysenhormonmangels (CPHD) muss eine mögliche gleichzeitige zentrale Nebenniereninsuffizienz vor Beginn der LT4-Therapie ausgeschlossen werden, da die Gefahr besteht, dass eine Nebennierenkrise ausgelöst wird. Wenn die Nebennierenfunktion vor Beginn der LT4-Therapie nicht beurteilt werden kann, wird eine prophylaktische Behandlung mit Steroiden empfohlen. Die Behandlung mit LT4 sollte mit einer niedrigen Tagesdosis (z. B. 25 mcg/Tag) begonnen werden, insbesondere bei Patienten mit langjähriger Schilddrüsenunterfunktion, und behutsam auf die volle Ersatzdosis hochtitriert werden. Die Dosis der LT4-Ersatztherapie kann bei Patienten mit CPHD anders sein als bei Patienten mit CH.

Beispielsweise beeinträchtigt die Behandlung mit rekombinantem menschlichem Wachstumshormon die Aktivität der Hypothalamus-Hypophysen-Schilddrüsen-Achse und kann entweder einen Zustand zentraler Hypothyreose aufdecken oder die LT4-Ersatztherapie unzureichend machen. Darüber hinaus unterscheiden sich die Behandlungsstrategien bei Patienten mit KHK, die während der Neugeborenenperiode diagnostiziert wird, von denen in der frühen Kindheit. Die Behandlung sollte bei Neugeborenen mit vollen Ersatzdosen (10-15 mg/kg LT4) begonnen werden, um das Risiko einer Hypothyreose in einer kritischen Phase der neurologischen Entwicklung zu minimieren.

Zusammenfassend sollte die LT4-Substitutionstherapie bei Patienten mit KHK mit folgenden Überlegungen durchgeführt werden:

• Beginnen Sie die Therapie erst nach Ausschluss einer Nebenniereninsuffizienz

• Bestimmen Sie die endgültige Dosis in Abhängigkeit von Alter und Geschlecht (etwa 1,4-1.7 mg/kg Körpergewicht) des Patienten festlegen

• Die FT4-Serumspiegel in der Mitte des normalen Laborreferenzbereichs halten

• Die LT4-Dosis bei einem Patienten mit kombiniertem Hypophysenhormonmangel

• Überwachen Sie den FT4-Serumspiegel vor der täglichen Einnahme von LT4-Tabletten

• Verdacht auf Unterbehandlung, wenn der TSH-Spiegel >0.2 mU/L

• In Ländern mit Jodmangel sollte das mögliche Vorhandensein einer knotigen Struma mit autonomer Schilddrüsenhormonsekretion in Betracht gezogen werden, um eine mögliche LT4-Überbehandlung zu verhindern

Was ist bewiesen?/Referenzen

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Alexopoulou, O, Beguin, C, De Nayer, P, Maiter, D. „Clinical and hormonal characteristics of central hypothyroidism at diagnosis and during follow-up in adult patients“. Eur J Endocrinol. vol. 150. 2004. pp. 1-8. (In diesem Artikel unterstreichen die Autoren die Tatsache, dass die FT4-Messung zweifellos der beste Indikator für eine zentrale Hypothyreose ist, aber bei einer signifikanten Untergruppe von Patienten im niedrigen Normalbereich bleibt. Darüber hinaus weisen sie darauf hin, dass eine zeitliche Abnahme der zirkulierenden FT4-Konzentrationen um mehr als 20 % im Vergleich zu den FT4-Basalwerten auf das Vorliegen einer zentralen Hypothyreose hinweisen kann.)

Bonomi, M, Proverbio, MC, Weber, G, Chiumello, G, Beck-Peccoz, P, Persani, L. „Hyperplastische Hypophyse, hohe Serum-Glykoprotein-Hormon a-Untereinheit und variable zirkulierende Thyreotropinspiegel als Kennzeichen einer zentralen Hypothyreose aufgrund von Mutationen des TSHβ-Gens“. J Clin Endocrinol Metab. Vol. 86. 2001. pp. 1600-1604. (Obwohl Mutationen im Gen, das für die TSH-Beta-Untereinheit kodiert, selten sind, wird in dieser Veröffentlichung eine Reihe klinischer und biochemischer Merkmale vorgeschlagen, um eine genaue Diagnose zu stellen.)

Ferretti, E, Persani, L, Jaffrain-Rea, ML, Giambona, S, Tamburrano, G, Beck-Peccoz, P. „1999 Evaluation of the adequacy of L-T4 replacement therapy in patients with central hypothyroidism“. J Clin Endocrinol Metab. Vol. 84. 1999. pp. 924-929. (Bei der Bewertung der Angemessenheit einer L-T4-Ersatztherapie scheinen sowohl die FT4- und TSH-Serumspiegel als auch einige biochemische Indizes der Schilddrüsenhormonwirkung notwendig zu sein, um eine genauere Aussage über über- oder unterbehandelte Patienten treffen zu können. Die Autoren schlagen vor, die Werte des zirkulierenden FT4 in der Mitte der Laborreferenzwerte zu halten.)

Giavoli, C, Porretti, S, Ferrante, E, Cappiello, V, Ronchi, CL, Travaglini, P, Epaminonda, P, Arosio, M, Beck-Peccoz, P. „Rekombinante hGH-Ersatztherapie und die Hypothalamus-Hypophysen-Schilddrüsen-Achse bei Kindern mit GH-Mangel: Wann sollten wir uns Sorgen über das Auftreten einer zentralen Hypothyreose machen? Clin Endocrinol (Oxf). vol. 59. 2003. pp. 806-810. (In diesem Artikel zeigen die Autoren, dass eine rhGH-Ersatztherapie bei Kindern mit idiopathischer isolierter GHD im Gegensatz zu Patienten mit multiplem Hypophysenhormonmangel (MPHD) keine zentrale Hypothyreose auslöst, was die Ansicht stützt, dass bei Kindern mit MPHD, wie auch bei Erwachsenen, die GHD das Vorhandensein einer zentralen Hypothyreose verschleiert. Langsames Wachstum (trotz adäquater rhGH-Substitution und normaler IGF-I-Spiegel) ist ein wichtiger klinischer Marker für eine zentrale Hypothyreose, daher ist eine strenge Überwachung der Schilddrüsenfunktion bei behandelten Kindern mit MPHD zwingend erforderlich.)

Haugen, BR. „2009 Drugs that suppress TSH or cause central hypothyroidism“. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. vol. 23. 2009. pp. 793-800. (Eine nützliche Übersicht über alle Medikamente, die die zentrale Regulierung der Schilddrüsenfunktion beeinträchtigen können.)

Koulouri, O, Auldin, MA, Agarwal, R, Kieffer, V, Robertson, C, Falconer Smith, J, Levy, MJ, Howlett, TA. „Diagnose und Behandlung von Hypothyreose bei TSH-Mangel im Vergleich zu primären Schilddrüsenerkrankungen: Bei Hypophysenpatienten besteht die Gefahr einer Unterversorgung mit Levothyroxin“. Clin Endocrinol (Oxf). vol. 74. 2011. pp. 744-749. (Mithilfe des klinischen Informationssystems ihrer Abteilung identifizierten die Autoren alle Patienten mit der Diagnose einer beliebigen Art von Hypophysentumor, die über einen Zeitraum von zwei Jahren in der Klinik behandelt wurden. Sie unterteilten die Patienten anhand des Vorhandenseins eines Makroadenoms und/oder eines chirurgischen oder strahlentherapeutischen Eingriffs in solche mit hohem und solche mit niedrigem Risiko für einen TSH-Mangel. Wir verglichen die fT4-Werte dieser Patienten mit den Werten von Patienten mit primärer Schilddrüsenerkrankung, die im gleichen Zeitraum in das Hypothyreose-Register aufgenommen wurden, wobei nur die als euthyreot eingestuften Proben bewertet wurden, bei denen das TSH im Normalbereich lag. Die Levothyroxin-Dosen wurden bei Hypophysen-Patienten im Vergleich zu Patienten mit primärer Schilddrüsenerkrankung im Allgemeinen zu niedrig angesetzt, und die Daten lassen vermuten, dass einige unbehandelte Patienten tatsächlich einen TSH-Mangel aufwiesen.)

LaFranchi, SH. „Neugeborenen-Screening-Strategien für kongenitale Hypothyreose: ein Update“. J Inherit Metab Dis. vol. 33. 2010. pp. S225-S233. (Dies ist eine aktualisierte Übersicht über die LT4-Ersatztherapie bei Patienten mit angeborener primärer oder zentraler Hypothyreose.)

Persani, L, Ferretti, E, Borgato, S, Faglia, G, Beck-Peccoz, P. „Circulating TSH bioactivity in sporadic central hypothyroidism“. J Clin Endocrinol Metab. vol. 85. 2000. pp. 3631-3635. (Die Sekretion von TSH mit geringer Bioaktivität bei Patienten mit zentraler Hypothyreose erklärt die fehlende Korrelation zwischen den Konzentrationen von immunreaktivem TSH und freiem Schilddrüsenhormon sowie die fehlenden/beeinträchtigten Anstiege des freien Schilddrüsenhormons nach akuter Stimulation des endogenen TSH durch TRH. Die Sekretion von TSH-Molekülen mit verminderter Bioaktivität ist eine häufige Veränderung bei Patienten mit hypothalamisch-hypophysären Läsionen und trägt zusammen mit der Beeinträchtigung der hypophysären TSH-Reserve zur Pathogenese der CH bei.)

Pfäffle, R, Klammt, J. „Pituitary transcription factors in the aetiology of combined pituitary hormone deficiency“. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. vol. 25. 2011. pp. 43-60. (In dieser Übersichtsarbeit fassen die Autoren die jüngsten Erkenntnisse über die genetischen Ursachen der kongenitalen zentralen Hypothyreose in Kombination mit multiplen Hypophysenhormonmängeln zusammen.)

Yamada, M, Mori, M. „Mechanisms related to the pathophysiology and management of central hypothyroidism“. Nat Clin Pract Endocrinol Metab. vol. 4. 2008. pp. 683-694. (In dieser Übersichtsarbeit konzentrieren sich die Autoren auf die Prävalenz der KHK und den Schilddrüsenhormonstatus, insbesondere den TSH-Serumspiegel bei jeder Erkrankung, und erörtern die geeignete Behandlung.)