Zentraler Mustergenerator

Zentrale Mustergeneratoren können bei Wirbeltieren viele Funktionen erfüllen. CPGs können bei der Bewegung, der Atmung, der Rhythmusbildung und anderen oszillatorischen Funktionen eine Rolle spielen. Die folgenden Abschnitte befassen sich mit spezifischen Beispielen der Fortbewegung und der Rhythmuserzeugung, zwei Schlüsselfunktionen der CPGs.

FortbewegungBearbeiten

Bereits 1911 wurde durch die Experimente von Thomas Graham Brown erkannt, dass das Grundmuster des Schrittes vom Rückenmark erzeugt werden kann, ohne dass absteigende Befehle aus dem Kortex erforderlich sind.

Der erste moderne Beweis für den zentralen Mustergenerator wurde erbracht, indem das Nervensystem der Heuschrecke isoliert wurde und gezeigt wurde, dass es isoliert einen rhythmischen Output erzeugen kann, der dem der Heuschrecke im Flug ähnelt. Dies wurde 1961 von Wilson entdeckt. Seitdem sind Beweise für das Vorhandensein zentraler Mustergeneratoren bei Wirbeltieren aufgetaucht, beginnend mit Arbeiten an der Katze in den 1960er Jahren von Elzbieta Jankowska in Göteborg, die den ersten Beweis für einen CPG im Rückenmark erbrachte. Dieser Abschnitt befasst sich mit der Rolle des zentralen Mustergenerators bei der Fortbewegung des Neunauges und des Menschen.

Das Neunauge wurde als Modell für die CPGs der Wirbeltiere verwendet, weil sein Nervensystem zwar wie das der Wirbeltiere organisiert ist, aber viele positive Eigenschaften mit dem der Wirbellosen teilt. Das intakte Rückenmark des Neunauges kann tagelang in vitro überleben, wenn es ihm entnommen wird. Es hat auch nur sehr wenige Neuronen und kann leicht stimuliert werden, um eine fiktive Schwimmbewegung zu erzeugen, die auf einen zentralen Mustergenerator hinweist. Bereits 1983 schlugen Ayers, Carpenter, Currie und Kinch vor, dass es einen CPG gibt, der für die meisten wellenförmigen Bewegungen des Neunauges verantwortlich ist, einschließlich des Vorwärts- und Rückwärtsschwimmens, des Wühlens im Schlamm und des Kriechens auf festem Untergrund, der zwar überraschenderweise nicht mit der Aktivität im intakten Tier übereinstimmt, aber dennoch die grundlegende Bewegungsleistung liefert. Es wurde festgestellt, dass die verschiedenen Bewegungen durch Neuromodulatoren verändert werden, darunter Serotonin in einer Studie von Harris-Warrick und Cohen im Jahr 1985 und Tachykinin in einer Studie von Parker et al. im Jahr 1998. Das Neunaugenmodell der CPG für die Fortbewegung war für die Erforschung der CPG von großer Bedeutung. Obwohl Sten Grillner behauptet, dass das Bewegungsnetzwerk charakterisiert ist, eine Behauptung, die scheinbar unkritisch vom Bereich der Bewegungsnetzwerke des Rückenmarks akzeptiert wurde, fehlen in Wirklichkeit viele Details, und Grillner kann die Beweise, die er zur Untermauerung seiner Behauptungen anführt, nicht vorlegen (Parker 2006). Ein allgemeines Schema des CPG des Neunauges wird jetzt bei der Schaffung künstlicher CPGs verwendet. So verwendeten Ijspeert und Kodjabachian Ekebergs Modell für das Neunauge, um künstliche CPGs zu schaffen und Schwimmbewegungen in einem neunaugenähnlichen Substrat zu simulieren, wobei sie Steuerungen auf der Grundlage einer SGOCE-Kodierung verwendeten. Dies sind im Wesentlichen die ersten Schritte auf dem Weg zur Verwendung von CPGs zur Codierung der Fortbewegung in Robotern. Das Wirbeltiermodell der CPG wurde auch mit dem Hodgkin-Huxley-Formalismus, seinen Varianten und Kontrollsystemansätzen entwickelt. Yakovenko und Kollegen haben beispielsweise ein einfaches mathematisches Modell entwickelt, das die von T.G. Brown vorgeschlagenen Grundprinzipien beschreibt, wobei die Einheiten von der Integration bis zum Schwellenwert mit gegenseitig hemmenden Verbindungen organisiert sind. Dieses Modell reicht aus, um komplexe Verhaltenseigenschaften zu beschreiben, wie z.B. unterschiedliche Regime der Streck- und Beugebewegungen, die bei elektrischer Stimulation der mesenzephalen Bewegungsregion (MLR) beobachtet werden, sowie die durch die MLR induzierte fiktive Fortbewegung.

Die Verbindungen zwischen den CPGs, die die einzelnen Gliedmaßen kontrollieren, steuern die Koordination zwischen den Gliedmaßen und damit die Gangart bei vierbeinigen und möglicherweise auch zweibeinigen Tieren. Die Links-Rechts-Koordination wird durch kommissurale und die Vorder- und Hintergliedmaßen- sowie die Diagonalkoordination durch lang projizierende propiospinale Interneuronen vermittelt. Das Gleichgewicht zwischen dem Links-Rechts-Wechsel (vermittelt durch genetisch identifizierte V0d- und V0v-Neuronenklassen) und den die Links-Synchronisation fördernden kommissuralen Interneuronen (möglicherweise vermittelt durch V3-Neuronen) bestimmt, ob Schritt und Trab (alternierende Gangarten) oder Galopp und Springen (synchrone Gangarten) ausgeprägt sind. Dieses Gleichgewicht ändert sich mit zunehmender Geschwindigkeit, möglicherweise aufgrund einer Modulation durch supraspinale Antriebe aus der MLR und vermittelt durch die retikuläre Formation, und führt zu geschwindigkeitsabhängigen Gangübergängen, die für Vierfüßler charakteristisch sind. Der Übergang vom Schritt zum Trab erfolgt möglicherweise aufgrund der stärkeren Abnahme der Extensions- als der Flexionsphasendauer mit zunehmender Bewegungsgeschwindigkeit und könnte durch eine absteigende diagonale Inhibition durch lange propriospinale Neuronen der V0d vermittelt werden, die zu einer progressiv zunehmenden Überlappung zwischen den diagonalen Gliedmaßen bis zur diagonalen Synchronisation (Trab) führt. Die kommissuralen und langen propriospinalen Neuronen sind wahrscheinlich das Ziel supraspinaler und somatosensorischer afferenter Eingänge, um die Koordination zwischen den Gliedmaßen und den Gang an unterschiedliche Umwelt- und Verhaltensbedingungen anzupassen.

Zentrale Mustergeneratoren tragen ebenfalls zur Fortbewegung beim Menschen bei. 1994 beschrieben Calancie et al. das „erste gut definierte Beispiel eines zentralen Rhythmusgenerators für den Schritt beim erwachsenen Menschen“. Bei dem Probanden handelte es sich um einen 37-jährigen Mann, der 17 Jahre zuvor eine Verletzung des zervikalen Rückenmarks erlitten hatte. Nach einer anfänglichen vollständigen Lähmung unterhalb des Halses erlangte die Person schließlich eine gewisse Bewegung der Arme und Finger sowie eine begrenzte Bewegung der unteren Gliedmaßen wieder. Er hatte sich nicht ausreichend erholt, um sein eigenes Gewicht zu tragen. Nach 17 Jahren stellte der Betroffene fest, dass seine unteren Extremitäten in Rückenlage und mit gestreckten Hüften schrittähnliche Bewegungen ausführten, solange er lag. „Die Bewegungen (i) umfassten abwechselnd die Beugung und Streckung seiner Hüften, Knie und Knöchel; (ii) waren gleichmäßig und rhythmisch; (iii) waren so stark, dass sich die Versuchsperson aufgrund übermäßiger Muskelanspannung und erhöhter Körpertemperatur bald unwohl fühlte; und (iv) konnten nicht durch freiwillige Anstrengung gestoppt werden. Nach eingehenden Untersuchungen der Versuchspersonen kamen die Forscher zu dem Schluss, dass „diese Daten den bisher klarsten Beweis dafür liefern, dass ein solches Netzwerk beim Menschen existiert.“ Vier Jahre später, 1998, zeigten Dimitrijevic et al., dass die menschlichen Netzwerke zur Erzeugung von Mustern in der Lendenwirbelsäule durch die Ansteuerung von sensorischen Afferenzen großen Durchmessers der hinteren Wurzeln aktiviert werden können. Wenn diese Fasern bei motorisch vollständig rückenmarksverletzten Personen (d. h. Personen, bei denen das Rückenmark funktionell vom Gehirn isoliert ist) tonisch elektrisch stimuliert werden, können rhythmische, lokomotorische Bewegungen der unteren Gliedmaßen ausgelöst werden. Diese Messungen wurden in Rückenlage durchgeführt, um das periphere Feedback zu minimieren. Nachfolgende Studien zeigten, dass diese lumbalen Bewegungszentren eine große Vielfalt an rhythmischen Bewegungen erzeugen können, indem sie stereotype Muster kombinieren und an die zahlreichen Muskeln der unteren Gliedmaßen weitergeben. Eine CPG-aktivierende medikamentöse Behandlung namens Spinalon, die bei oraler Verabreichung zentral wirkt, kann nachweislich auch die spinalen Bewegungsneuronen bei Patienten mit kompletter oder motorisch kompletter Rückenmarksverletzung teilweise reaktivieren. Eine doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Studie an fünfundvierzig Freiwilligen mit chronischen AIS A/B-Verletzungen (zwischen 3 Monaten und 30 Jahren nach dem Trauma), die aus Sicherheitsgründen in Rückenlage lagen, ergab, dass Spinalon unterhalb der maximal verträglichen Dosis (MTD war 500/125/50 mg/kg L-DOPA/Carbidopa/Buspiron) gut vertragen wurde. Vorläufige Beweise für die Wirksamkeit wurden auch mit Hilfe von Videobändern und elektromyographischen Aufzeichnungen gefunden, da Dosen unterhalb der MTD akut rhythmische, lokomotorische Beinbewegungen in den Gruppen mit Spinalon induzieren konnten, nicht aber in denen mit Placebo (Maisstärke).

Neuromechanische Kontrolle der Fortbewegung bei SäugetierenEdit

Wenn Schrittzyklusdauern und Muskelaktivierungen fixiert wären, wäre es nicht möglich, die Körpergeschwindigkeit zu verändern und sich an wechselndes Terrain anzupassen. Es wurde vermutet, dass die CPG der Säugetiere einen „Zeitgeber“ (möglicherweise in Form von gekoppelten Oszillatoren) umfasst, der Schrittzyklen unterschiedlicher Dauer erzeugt, sowie eine „Musterbildungsschicht“, die die Aktivierung der Motorpools auswählt und abstuft.Die Erhöhung des neuralen Antriebs von der Bewegungsregion des Mittelhirns (MLR) zur spinalen CPG erhöht die Schrittzyklusfrequenz (die Kadenz). Die Dauer der Schwung- und Standphasen variiert in einem relativ festen Verhältnis, wobei sich die Standphasen stärker ändern als die Schwungphasen.

Sensorische Eingaben von den Gliedmaßen können die einzelnen Phasendauern in einem Prozess verkürzen oder verlängern, der einer endlichen Zustandssteuerung ähnelt (bei der „Wenn-dann“-Regeln bestimmen, wann Zustandsübergänge auftreten). Wenn zum Beispiel eine Gliedmaße, die vorwärts schwingt, das Ende der Schwungphase in weniger Zeit erreicht als die aktuelle, vom CPG generierte Dauer der Beugephase, würde der CPG-Timer durch sensorische Eingaben veranlasst, die Schwungphase zu beenden und die Standphase zu beginnen. Darüber hinaus würde die Musterbildungsschicht mit zunehmender Körpergeschwindigkeit die Muskelaktivierung nichtlinear erhöhen, um höhere Trag- und Schubkräfte zu erzeugen. Es wurde postuliert, dass bei gut vorhergesagten Bewegungen die von der CPG generierten Phasendauern und Muskelkräfte genau denjenigen entsprechen, die von den sich entwickelnden biomechanischen Ereignissen gefordert werden, wodurch die erforderlichen sensorischen Korrekturen minimiert werden. Der Begriff “neuromechanische Abstimmung“ wurde geprägt, um diesen Prozess zu beschreiben

Abbildung 1 zeigt ein vereinfachtes Schema, das diese vorgeschlagenen Mechanismen zusammenfasst. Ein Befehl, der die gewünschte Körpergeschwindigkeit angibt, gelangt von höheren Zentren zum MLR, der das CPG der Wirbelsäule antreibt. Der CPG-Timer erzeugt die entsprechende Kadenz und Phasendauer, und die Musterbildungsschicht moduliert die motoneuronalen Ausgänge. Die aktivierten Muskeln widerstehen der Dehnung durch ihre eigenen biomechanischen Eigenschaften und bieten eine schnelle Form der Längen- und Geschwindigkeitsrückkopplung. Reflexe, die durch das Golgi-Sehnenorgan und andere Afferenzen vermittelt werden, sorgen für einen zusätzlichen Belastungsausgleich, aber die Hauptrolle des sensorischen Inputs dürfte darin bestehen, das CPG bei Übergängen zwischen Stand und Schwung zu regulieren oder zu übersteuern.

Wie in Neuromodulation beschrieben, ist das CPG des menschlichen Bewegungsapparats sehr anpassungsfähig und kann auf sensorischen Input reagieren. Es erhält sowohl Input vom Hirnstamm als auch aus der Umwelt, um das Netzwerk zu regulieren. Neuere Studien haben nicht nur das Vorhandensein des CPG für die menschliche Fortbewegung bestätigt, sondern auch seine Robustheit und Anpassungsfähigkeit. So zeigten Choi und Bastian, dass die für das menschliche Gehen verantwortlichen Netzwerke auf kurzen und langen Zeitskalen anpassungsfähig sind. Sie zeigten, dass sie sich an verschiedene Gangmuster und unterschiedliche Gehkontexte anpassen. Außerdem zeigten sie, dass sich verschiedene Bewegungsmuster unabhängig voneinander anpassen können. Erwachsene konnten sogar auf Laufbändern gehen und dabei für jedes Bein eine andere Richtung einschlagen. Diese Studie zeigte, dass unabhängige Netzwerke das Vorwärts- und Rückwärtsgehen kontrollieren und dass Netzwerke, die jedes Bein kontrollieren, sich unabhängig voneinander anpassen und trainiert werden können, um unabhängig zu gehen. Der Mensch besitzt also auch einen zentralen Mustergenerator für die Fortbewegung, der nicht nur zur rhythmischen Mustererzeugung fähig ist, sondern auch zu bemerkenswerter Anpassung und Nützlichkeit in einer Vielzahl von Situationen.

AtmungBearbeiten

Ein Drei-Phasen-Modell ist die klassische Sichtweise der respiratorischen CPG. Die Phasen des respiratorischen CPG sind gekennzeichnet durch die rhythmische Aktivität von: (1) des Nervus phrenicus während der Inspiration; (2) der Äste des Nervus laryngeus recurrentis, die den Musculus thyroarytenoideus während der letzten Phase der Ausatmung innervieren; (3) der Äste des Nervus intercostalis internus, die den Musculus triangularis sterni während der zweiten Phase der Ausatmung innervieren. Die Rhythmik dieser Nerven wird klassischerweise als von einem einzigen Rhythmusgenerator ausgehend betrachtet. In diesem Modell wird die Phasierung durch wechselseitige synaptische Hemmung zwischen Gruppen von sequentiell aktiven Interneuronen erzeugt.

Es wurde jedoch ein alternatives Modell vorgeschlagen, das durch bestimmte experimentelle Daten gestützt wird. Diesem Modell zufolge wird der Atemrhythmus durch zwei gekoppelte, anatomisch unterschiedliche Rhythmusgeneratoren erzeugt, von denen sich der eine im Prä-Boetzinger-Komplex und der andere im Nucleus retrotrapezoidus / parafaziale Atemgruppe befindet. Weitere Untersuchungen haben die Hypothese bestätigt, dass eines der Netzwerke für den Inspirations- und das andere für den Exspirationsrhythmus verantwortlich ist. Daher sind Inspiration und Exspiration unterschiedliche Funktionen, und die eine induziert nicht die andere, wie allgemein angenommen wird, sondern eine der beiden dominiert das Verhalten, indem sie einen schnelleren Rhythmus erzeugt.

SchluckenBearbeiten

Schlucken beinhaltet die koordinierte Kontraktion von mehr als 25 Muskelpaaren in Oropharynx, Larynx und Ösophagus, die während einer oropharyngealen Phase aktiv sind, gefolgt von der primären Ösophagusperistaltik. Das Schlucken hängt von einer CPG in der Medulla oblongata ab, an der mehrere motorische Kerne des Hirnstamms und zwei Hauptgruppen von Interneuronen beteiligt sind: eine dorsale Schluckgruppe (DSG) im Nucleus tractus solitarii und eine ventrale Schluckgruppe (VSG) in der ventrolateralen Medulla oberhalb des Nucleus ambiguus. Die Neuronen in der DSG sind für die Erzeugung des Schluckmusters verantwortlich, während die Neuronen in der VSG die Befehle an die verschiedenen Motoneuronenpools weiterleiten. Wie in anderen CPGs kann die Funktion des zentralen Netzwerks durch periphere und zentrale Eingänge moduliert werden, so dass das Schluckmuster an die Größe des Bolus angepasst wird.

In diesem Netzwerk spielen zentrale hemmende Verbindungen eine wichtige Rolle, die eine rostro-kaudale Hemmung erzeugen, die der rostro-kaudalen Anatomie des Schlucktrakts entspricht. Wenn also die Neuronen, die die proximalen Teile des Trakts kontrollieren, aktiv sind, werden die Neuronen, die die distaleren Teile steuern, gehemmt. Abgesehen von der Art der Verbindung zwischen den Neuronen tragen wahrscheinlich auch intrinsische Eigenschaften der Neuronen, insbesondere die der NTS-Neuronen, zur Gestaltung und zum Timing des Schluckmusters bei.

Die CPG des Schluckens ist eine flexible CPG. Das bedeutet, dass zumindest einige der schluckenden Neuronen multifunktionale Neuronen sein können und zu Neuronenpools gehören, die mehreren CPGs gemeinsam sind. Eine solche CPG ist die respiratorische CPG, bei der beobachtet wurde, dass sie mit der Schluck-CPG interagiert.

RhythmusgeneratorenEdit

Zentrale Mustergeneratoren können bei Wirbeltieren auch eine Rolle bei der Rhythmuserzeugung für andere Funktionen spielen. So nutzt das Vibrissensystem der Ratte ein unkonventionelles CPG für die Schnurrbewegungen. „Wie andere CPGs kann der Schnurrhaargenerator ohne kortikalen Input oder sensorisches Feedback arbeiten. Im Gegensatz zu anderen CPGs nehmen die Motoneuronen der Vibrissen jedoch aktiv an der Rhythmogenese teil, indem sie tonische serotonerge Inputs in den gemusterten motorischen Output umwandeln, der für die Bewegung der Vibrissen verantwortlich ist.“ Die Atmung ist eine weitere nicht-lokomotivische Funktion der zentralen Mustergeneratoren. Bei larvalen Amphibien beispielsweise erfolgt der Gasaustausch größtenteils durch rhythmische Belüftung der Kiemen. Eine Studie hat gezeigt, dass die Belüftung der Lunge im Hirnstamm der Kaulquappe möglicherweise durch einen schrittmacherähnlichen Mechanismus gesteuert wird, während sich das Atmungs-CPG beim erwachsenen Ochsenfrosch im Laufe der Reifung anpasst. CPGs haben also ein breites Spektrum an Funktionen in Wirbeltieren und sind je nach Alter, Umgebung und Verhalten sehr anpassungsfähig und variabel.

Mechanismus rhythmischer Generatoren: post-inhibitorischer ReboundEdit

Rhythmizität in CPGs kann auch aus zeitabhängigen zellulären Eigenschaften wie Anpassung, verzögerter Erregung und post-inhibitorischem Rebound (PIR) resultieren. PIR ist eine intrinsische Eigenschaft, die rhythmische elektrische Aktivität hervorruft, indem die Membran depolarisiert wird, sobald der hyperpolarisierende Stimulus verschwunden ist. „Sie kann durch verschiedene Mechanismen hervorgerufen werden, darunter der durch Hyperpolarisation aktivierte Kationenstrom (Ih) oder die Deinaktivierung von durch Depolarisation aktivierten Einwärtsströmen. Es ist die Eigenschaft vieler ZNS-Neuronen, die manchmal zu Aktionspotential-„Bursts“ führt, die unmittelbar auf einen hemmenden synaptischen Input folgen“, weshalb vorgeschlagen wurde, dass PIR zur Aufrechterhaltung der oszillierenden Aktivität in neuronalen Netzwerken beitragen kann, die durch wechselseitige hemmende Verbindungen gekennzeichnet sind, wie z. B. diejenigen, die am Bewegungsverhalten beteiligt sind. Darüber hinaus wird die PIR häufig als Element in Berechnungsmodellen neuronaler Netze mit gegenseitiger Hemmung einbezogen.“ Zum Beispiel wird die PIR in Dehnungsrezeptorneuronen des Flusskrebses durch die Erholung von der Anpassung während der hemmenden Hyperpolarisation verursacht. Ein Merkmal dieses Systems ist, dass PIR nur auftritt, wenn die Hyperpolarisation vor dem Hintergrund einer Erregung erfolgt, die in diesem Fall durch die Dehnung verursacht wird. Sie fanden auch heraus, dass PIR im Dehnungsrezeptor durch hyperpolarisierende Stromimpulse ausgelöst werden kann. Dies war ein wichtiger Befund, denn er zeigte, dass PIR eine intrinsische Eigenschaft des postsynaptischen Neurons ist, die mit der mit der Hemmung verbundenen Membranpotenzialänderung zusammenhängt, aber unabhängig von Transmitterrezeptoren oder präsynaptischen Eigenschaften ist. Die letztgenannte Schlussfolgerung hat sich im Laufe der Zeit bewährt und kennzeichnet PIR als eine robuste Eigenschaft von ZNS-Neuronen in einer Vielzahl von Kontexten“. Die Schwimmbewegung wird durch abwechselnde neuronale Aktivität zwischen der linken und der rechten Seite des Körpers erzeugt, wodurch dieser sich hin und her biegt und dabei oszillierende Bewegungen ausführt. Während sich die Neunaugen nach links beugen, kommt es auf der rechten Seite zu einer reziproken Hemmung, so dass sie sich aufgrund der Hyperpolarisation entspannen. Unmittelbar nach diesem hyperpolarisierenden Reiz nutzen die Interneuronen den postinhibitorischen Rebound, um die Aktivität auf der rechten Seite zu initiieren. Die Depolarisierung der Membran bewirkt, dass sie sich zusammenzieht, während die reziproke Hemmung nun auf die linke Seite wirkt.

Funktionen bei wirbellosen TierenEdit

Wie bereits beschrieben, können CPGs auch bei wirbellosen Tieren auf vielfältige Weise funktionieren. Bei der Molluske Tritonia moduliert ein CPG den reflexiven Rückzug, das Fluchtschwimmen und das Krabbeln. CPGs werden auch beim Flug von Heuschrecken und für die Atmungssysteme anderer Insekten eingesetzt. Zentrale Mustergeneratoren spielen bei allen Tieren eine große Rolle und zeigen in fast allen Fällen eine erstaunliche Variabilität und Anpassungsfähigkeit.