Die Mechanismen der neuronalen Schädigung bei zerebraler Malaria sind nur unzureichend bekannt. Obwohl die Pathogenese der zerebralen Malaria nur unvollständig verstanden ist, kann ein Einblick in sie Hinweise auf die Mechanismen der Hirnschädigung liefern. Darüber hinaus haben Beschreibungen der prognostischen Faktoren für neurokognitive Folgeerscheinungen und Postmortem-Studien zu einem gewissen Verständnis geführt. Drei Beobachtungen werfen jedoch die folgenden Fragen auf: 1) Wie kann ein weitgehend intravaskulärer Parasit so viele neuronale Funktionsstörungen verursachen? 2) Warum ist das Koma trotz der großen Anzahl von Parasiten im Gehirn der meisten Patienten mit einer Behandlung so schnell reversibel, ohne dass es zu einer nachweisbaren Gewebsnekrose kommt? und 3) Warum haben einige Kinder trotz ähnlicher Symptomatik ein schlechtes neurologisches Ergebnis, während sich bei anderen kaum Defizite zeigen?
Ein grundlegendes Problem bei der Beurteilung der Pathogenese der zerebralen Malaria ist die relative Knappheit an pathologischen oder physiologischen Daten des ZNS beim Menschen. Da invasive Untersuchungen von Hirngewebe nicht sicher sind, stammen die verfügbaren Daten weitgehend aus Autopsiestudien. Diese Studien haben jedoch nur eine begrenzte Stichprobengröße und können nicht auf mögliche Unterschiede zwischen überlebenden und verstorbenen Patienten eingehen. Angesichts dieser Einschränkung wurden die meisten Studien zur Pathogenese in Tiermodellen durchgeführt, insbesondere in Mausmodellen mit C57BL/6- oder CBA-Mäusen, die mit P. berghei ANKA infiziert waren. Obwohl sie eine Fülle von Informationen geliefert haben, deuten wichtige Unterschiede in den Erkenntnissen über die Pathogenese beim Menschen im Vergleich zu Mäusen darauf hin, dass eine direkte Extrapolation der Ergebnisse auf die zerebrale Malaria beim Menschen möglicherweise nicht angemessen ist (19).
Parasiten-Sequestrierung im Gehirn
Die Sequestrierung von Parasiten im zerebralen Mikrogefäßsystem wird als ein zentraler Faktor in der Pathogenese und den daraus resultierenden pathophysiologischen Veränderungen im Gewebe um die sequestrierten Parasiten angesehen, was erklären könnte, warum ein intravaskulärer Parasit neurale Funktionsstörungen verursachen kann und warum einige Patienten einen schlechten Ausgang haben können. Offensichtlich gibt es noch andere Faktoren, denn die Sequestrierung wird auch bei Patienten beobachtet, die an anderen Komplikationen der Falciparum-Malaria sterben (20).
Die Sequestrierung entsteht durch das Anhaften von pRBCs an der Endothelschleimhaut (Zytoadhärenz) mit Hilfe von aus Parasiten gewonnenen Proteinen, die auf der Oberfläche der Erythrozyten exponiert sind (21). Eine Gruppe von Parasitenantigenen, darunter das Plasmodium falciparum Erythrozytenmembranprotein-1 (PfEMP-1), vermittelt die Bindung an Wirtsrezeptoren, von denen das interzelluläre Adhäsionsmolekül-1 (ICAM-1) das wichtigste ist und dessen Expression in Bereichen, die an die sequestrierten Parasiten angrenzen, hochreguliert ist. Die Masse der sequestrierten Parasiten wird weiter erhöht, wenn adhärente Erythrozyten mit anderen pRBC agglutinieren, Rosetten mit nichtparasitierten Erythrozyten bilden oder durch Thrombozyten verklumpen, um sich aneinander zu binden. Die Sequestrierung beeinträchtigt die Durchblutung und kann das Koma durch Hypoxie verschlimmern. Darüber hinaus ist die Fähigkeit der pRBC, sich zu verformen und die Mikrogefäße zu passieren, verringert (22). Daher können Hypoxie und unzureichende Gewebeperfusion wichtige pathophysiologische Ereignisse sein. Obwohl es zu einer kritischen Verringerung der Versorgung mit Metaboliten (Sauerstoff und Glukose) kommen kann, ist bei der Mehrzahl der Kinder eine signifikante Nekrose des Nervengewebes unwahrscheinlich, da das Koma mit einer spezifischen Malariabehandlung schnell reversibel ist. Bei erhöhtem Stoffwechselbedarf, wie z. B. bei Krampfanfällen und Fieber, ist das Risiko einer Nervenschädigung jedoch höher und kann sich verschlimmern, wenn der Patient hypoglykämisch ist (23) oder wenn der Blutfluss durch intrakranielle Hypertonie weiter beeinträchtigt ist (24).
Cytokine, Chemokine und Exzitotoxizität
Cytokine und Chemokine spielen eine komplexe Rolle in der Pathogenese und haben sowohl schützende als auch schädigende Wirkungen. Parasitenantigene, die bei der Schizogonie freigesetzt werden, lösen die Freisetzung von sowohl pro- als auch antiinflammatorischen Zytokinen aus. Obwohl das Gleichgewicht zwischen diesen Mediatoren für die Parasitenkontrolle entscheidend ist, ist ihre Rolle bei der Pathogenese der neuronalen Schäden unklar. TNF, das am umfassendsten untersuchte Zytokin bei zerebraler Malaria, reguliert die Expression von ICAM-1 auf dem zerebralen Gefäßendothel und erhöht die Zytoadhäsion von pRBCs. In der Nähe von Sequestrationsbereichen kommt es zu einer erhöhten lokalen Synthese. Der Zeitpunkt dieses Vorgangs ist wichtig, da TNF im Frühstadium der Erkrankung schützend wirken kann, während anhaltend hohe Konzentrationen zu Komplikationen beitragen (25). TNF ist auch an der Regulierung der synaptischen Übertragung (Stärke, Skalierung und Langzeitpotenzierung) beteiligt (10). Daher können zytokinvermittelte synaptische Veränderungen zum Syndrom der zerebralen Malaria beitragen. Trotz der Bedeutung von TNF in der Pathogenese konnten Pentoxifyllin, das die TNF-Produktion der Makrophagen verringert (26,27), und MAb gegen TNF (28) die Sterblichkeit nicht senken.
Einige andere Zytokine und Chemokine sind wichtig, insbesondere Interleukin (IL)-1b, IL-6 und IL-10 (29), aber niedrige Spiegel des Chemokins RANTES sind unabhängig voneinander mit der Sterblichkeit verbunden (30). Die Rolle von NO ist umstritten. Der Zusammenhang zwischen der NO-Aktivität und der induzierbaren NO-Synthase und der Pathogenese ist uneinheitlich (31,32). NO ist an der Wirtsabwehr, der Aufrechterhaltung des Gefäßstatus und der Neurotransmission beteiligt und gilt als Effektor für TNF. Es wird vermutet, dass entzündliche Zytokine die induzierbare NO-Synthase in den Endothelzellen des Gehirns hochregulieren, was zu einer erhöhten NO-Produktion führt. NO kann die Blut-Hirn-Schranke (BHS) überwinden, in das Hirngewebe diffundieren und die Neurotransmission stören und könnte daher teilweise für das reversible Koma verantwortlich sein (33).
Andere Entzündungsprodukte wie die Metaboliten des Kynureninwegs – Chinolinsäure und Kynurensäure – könnten ebenfalls eine wichtige Rolle bei der Pathogenese spielen. Chinolinsäure ist ein NMDA-Rezeptor-Agonist und ein Exzitotoxin. In Tiermodellen für Hirnerkrankungen verursacht sie Krampfanfälle, während Kynurensäure ein Antagonist ist und allgemein als neuroprotektiv gilt. Die Erregung durch Chinolinsäure kann zu den Krämpfen bei zerebraler Malaria beitragen. Bei Kindern gibt es einen abgestuften Anstieg der Liquorkonzentration in den verschiedenen Ergebnisgruppen mit zunehmendem Schweregrad (34), obwohl bei Erwachsenen erhöhte Werte mit einer eingeschränkten Nierenfunktion in Verbindung gebracht wurden (35). Aufgrund der Rolle der NMDA-Rezeptoren bei der Modulation der Neurotransmission und als Agonisten können hohe Chinolinsäurespiegel langfristig schädliche Auswirkungen auf die kognitiven Funktionen haben.
Endothelverletzung, Apoptose, BHS-Dysfunktion und intrakranielle Hypertonie
Die Anhaftung von pRBCs am Endothel löst eine Kaskade von Ereignissen aus, die mit der Transkription von Genen beginnt, die an der Entzündung, der Zell-zu-Zell-Signalübertragung und der Signaltransduktion beteiligt sind, was zu einer Endothelaktivierung, der Freisetzung endothelialer Mikropartikel (EMPs) und der Apoptose von Wirtszellen führt (36). In Gefäßen, die pRBC enthalten, ist eine weit verbreitete Endothelaktivierung festzustellen, und im Vergleich zu anderen Komplikationen der Falciparum-Malaria ist bei Patienten im Koma ein signifikanter Anstieg der zirkulierenden EMPs zu beobachten (37). Darüber hinaus verursachen Interaktionen zwischen pRBCs und Thrombozyten (die Thrombozyten-Mikropartikel produzieren) durch eine direkte zytotoxische Wirkung eine weitere Schädigung der Endothelzellen (38). Die Reparatur des verletzten Endothels ist ebenfalls beeinträchtigt, da nicht genügend zirkulierende endotheliale Vorläuferzellen mobilisiert werden können (39) und die Plasmaspiegel der Endothelregulatoren Angiopoietin-1 und Angiopoietin-2 verändert sind (40).
In Mausmodellen wird die Apoptose zuerst in Endothelzellen und dann in Neuronen und Glia beobachtet (41); der Stimulus ist der Kontakt von pRBCs mit dem Endothel (42) (Abb. 1). Es kommt zu einer Akkumulation von aktivierten/effektiven CD8-Lymphozyten. Die Apoptose wird möglicherweise durch einen Perforin-abhängigen Prozess ausgelöst, da zerebrale Symptome nicht in Perforin-defizienten Modellen, sondern nur in Wildformen auftreten, die einen starken Anstieg der Perforin-mRNA aufweisen (43). Es wurden vier Muster der axonalen Schädigung beschrieben: einzelne Axone, diffuse oder fokalere parenchymale Flecken und neuronale Zellkörper (44) sowie axonale Schädigungen, die mit dem Plasmalaktat und der Tiefe des Komas korrelieren. Axone bei Kindern scheinen anfälliger für Schädigungen zu sein, da der Medianwert des Mikrotubuli assoziierten Proteins Tau im Liquor um das Dreifache höher ist als bei Erwachsenen (45). Die erhöhte Verletzungsanfälligkeit könnte die höhere Prävalenz von Folgeerkrankungen bei Kindern erklären.
Veränderungen in und um ein zerebrales Mikrogefäß mit sequestrierten Plasmodium falciparum Parasiten. Schematische Darstellung der Veränderungen in und um ein zerebrales Gefäß mit Sequestrierung von pRBCs. Die Zytoadhärenz parasitierter Erythrozyten an der Endothelzellauskleidung und die Sequestrierung parasitierter und nichtparasitierter Zellen in der zerebralen Kapillare oder der postkapillären Venole lösen einen Entzündungsprozess, eine endotheliale Aktivierung, die Freisetzung von EMPs und Apoptose in dem exponierten Bereich aus. Am Ort der Zytoadhärenz ist die BHS möglicherweise gestört, und es kommt zu einer verstärkten Entzündungsreaktion im perivaskulären Bereich mit einer erhöhten Freisetzung proinflammatorischer Zytokine.
Perivaskuläre Makrophagen um Gefäße mit Parasiten exprimieren Rezeptoren wie Sialoadhesin, die normalerweise nur vorhanden sind, wenn ein Kontakt mit Plasmaproteinen stattgefunden hat (46). Obwohl Störungen an Sequestrationsstellen Neuronen Plasmaproteinen aussetzen können, wurde kein signifikanter Austritt von Plasmaproteinen in perivaskuläre Räume beobachtet (47). Trotzdem ist intrakranieller Bluthochdruck bei afrikanischen Kindern häufig; bis zu 40 % der Kinder mit tiefem Koma weisen auf Computertomographien eine Hirnschwellung auf (48). Eine Funktionsstörung der BHS kann zur Hypertonie beitragen, obwohl ein erhöhtes Hirnvolumen auch durch Sequestrierung und erhöhten zerebralen Blutfluss aufgrund von Krampfanfällen, Hyperthermie oder Anämie verursacht werden könnte.
Intrakranielle Hypertonie reduziert den zerebralen Perfusionsdruck, die Nährstoff- und Sauerstoffversorgung und kann zu einer globalen ischämischen Verletzung, Herniation, Hirnstammkompression und zum Tod führen (24,49). Eine ischämische Schädigung ist in der akuten Computertomographie zu erkennen, und das Schädigungsmuster steht im Einklang mit einer kritischen Verringerung des Perfusionsdrucks (48). Die Rekonvaleszenz-Scans bei diesen Patienten zeigen eine zerebrale Atrophie. Viele Kinder mit schwerer Hypertonie werden mit spastischer Tetraplegie und später mit schwerer Lernbehinderung entlassen (24).
Zerebraler Blutfluss und Perfusion
Patienten mit zerebraler Malaria haben einen erhöhten zerebralen Blutfluss. Dieser Anstieg ist wahrscheinlich eine adaptive Reaktion auf den hohen Stoffwechselbedarf, um die Sauerstoff- und Nährstoffzufuhr an die Erfordernisse anzupassen, da die Sauerstoffsättigung in den Jugularvenen im normalen Bereich liegt (50). Jüngste Studien an der Netzhaut haben jedoch Hinweise auf eine verminderte lokale Durchblutung geliefert (51,52). Im Auge werden bei den meisten Kindern mit zerebraler Malaria mehrere diskrete Bereiche (100-1000 μm) einer Netzhautaufhellung beobachtet. In diesen Bereichen ist die Kapillardurchblutung in der Fluoreszeinangiographie beeinträchtigt (51), Abbildung 2. Physiologisch gesehen geht eine verminderte lokale Perfusion mit einer abnormen Elektroretinographie einher (52). Wenn die Netzhaut die Vorgänge im Gehirn widerspiegelt, kann eine ähnliche Obstruktion auch im Gehirn vorliegen, und das Koma bei zerebraler Malaria kann teilweise auf eine Unterperfusion in mehreren, aber kleinen Hirnregionen zurückzuführen sein. Da die betroffenen Hirnareale klein sind, kommt es bei frühzeitiger Behandlung und rascher Beseitigung der Obstruktion nur zu einer minimalen Gewebsnekrose, und die frühzeitige Wiederherstellung der Durchblutung kann die nahezu vollständige Wiederherstellung der groben neurologischen Funktionen bei der Mehrheit der Patienten erklären. Dennoch bleiben bei vielen Kindern nach der Hypoxie subtile (z. B. kognitive) Defizite zurück. Bei denjenigen, die sterben oder eine schwere Hirnschädigung entwickeln, kann die sequestrierte Masse höher sein, die Behinderung des Blutflusses nicht ohne weiteres rückgängig gemacht werden, und die hypoxische und ischämische Schädigung ist weiter verbreitet (53).
Retinale Veränderungen und Fluoreszeinangiographie bei einem Kind mit zerebraler Malaria. Tag 1 (Aufnahme ist d 0): (A) Farbfundusaufnahme eines Kindes mit zerebraler Malaria; multiple Netzhautblutungen sind sichtbar. Keine wesentliche Veränderung gegenüber der Aufnahme. (B) Die Fluorescein-Angiographie zeigt mehrere Bereiche retinaler Nonperfusion. Diese sind deutlicher abgegrenzt als an Tag 0 (Aufnahme). (C) Bei höherer Vergrößerung und später im Angiographiedurchlauf ist eine leichte Leckage an der Grenze zwischen den durchbluteten und nicht durchbluteten Bereichen zu erkennen. Die Leckage kann auf eine Störung der Blut-Retina-Schranke hindeuten. Tag 3 des Komas: (D) Das Erscheinungsbild hat sich im Vergleich zu Tag 1 kaum verändert. (E) In den nicht durchbluteten Bereichen kommt es jedoch zu einer deutlichen Erholung. (F) Bei höherer Vergrößerung und später im Angiographiedurchlauf ist immer noch ein Auslaufen von Fluorescein aus reperfundierten Kapillaren und Kapillaren, die zuvor an der Grenze zur Nichtperfusion lagen, zu beobachten. Fotos mit freundlicher Genehmigung von Dr. Nicholas Beare-Royal Liverpool University Hospital und dem Wellcome Trust-Liverpool School of Hygiene and Tropical Medicine Program in Malawi.
Der regionale Blutfluss kann ebenfalls verändert sein. In einer transkraniellen Doppler-Studie wurden sonographische Anomalien bei sechs von elf Kindern, die nach der Genesung schwere funktionelle Defizite entwickelten, mit lateralisierenden Defiziten in Verbindung gebracht (54), während bei Patienten mit schwerer intrakranieller Hypertonie eine lineare Beziehung zwischen zerebralem Perfusionsdruck und Blutflussgeschwindigkeit beobachtet wurde, was auf eine gestörte Autoregulation hindeutet. Darüber hinaus wurden bei einigen Patienten, die später starben, sonographische Merkmale beobachtet, die auf eine progressive intrakranielle Hypertonie hindeuten.
Krampfanfälle
Plasmodium falciparum ist epileptogen, und das Risiko von Krampfanfällen steigt mit der Parasitämie (55). Krampfanfälle sind ein häufiges Merkmal der zerebralen Malaria im Kindesalter; >80 % werden mit Krampfanfällen eingeliefert, und bei 60 % treten die Anfälle während der Einlieferung erneut auf (56). In anderen Modellen werden irreversible Neuronenschäden nach längerer Anfallsaktivität beschrieben; innerhalb von Tagen wird im MRT ein Ödem erkannt (57), das jedoch im Laufe der Zeit durch lokale Atrophie und Gliose ersetzt wird (58). Es besteht jedoch kein Konsens darüber, ob Krampfanfälle die Hirnverletzung verursachen oder eine Manifestation eines geschädigten Gehirns sind (59,60). So verhinderten prophylaktische Antikonvulsiva bei traumatischen Hirnverletzungen (TBI) zwar das unmittelbare Wiederauftreten von Krampfanfällen, verringerten aber nicht das Risiko einer späteren Epilepsie (61). In ähnlicher Weise reduzierte hochdosiertes prophylaktisches Phenobarbital bei Kindern mit zerebraler Malaria signifikant die Anfallsrezidive (62), verbesserte aber nicht die kognitiven Ergebnisse (63). In dieser Studie wurde prophylaktisches Phenobarbital jedoch mit einer erhöhten Sterblichkeit (aufgrund von Atemdepression) in Verbindung gebracht, und die Studie zum kognitiven Ergebnis umfasste nur die Hälfte der ursprünglichen Kohorte. Das wahrscheinliche Szenario ist, dass die Hirnschädigung durch die anfallsauslösende Noxe verursacht wird. Länger andauernde Anfälle können diese Schädigung verschlimmern und einen Teufelskreis aus Nervenschädigung und weiteren Anfällen in Gang setzen.
Tiefe, Dauer und Ursache des Komas
Es wurde vermutet, dass es sich bei der zerebralen Malaria nicht um ein einziges homogenes Syndrom handelt, sondern um vier verschiedene Gruppen: einen verlängerten postiktalen Zustand, einen verdeckten Status epilepticus, eine schwere Stoffwechselstörung und ein primäres neurologisches Syndrom (64). Bei der fünften Gruppe kann es sich um Patienten mit falscher zerebraler Malaria handeln, bei denen das Koma andere Ursachen hat und die Parasitämie nur zufällig auftritt (8).
Patienten mit einem verlängerten postiktalen Zustand haben ein anfallsbedingtes Koma, erlangen das Bewusstsein innerhalb von 6 Stunden wieder und erholen sich neurologisch gut. Obwohl sich die Anfälle von einfachen Fieberkrämpfen unterscheiden, können dieselben Risikofaktoren im Spiel sein. Andererseits kommt es bei Patienten mit konvertiertem Status epilepticus nach längeren Anfällen zu einem Koma. Die körperlichen Anzeichen der Anfallsaktivität sind oft so minimal, dass sie nicht erkannt werden. Wird der Status epilepticus nicht erkannt, kann dies katastrophale Folgen haben, da diese Patienten aufgrund der Hypoventilation hypoxisch und hyperkarbisch sind und die Gefahr einer Aspiration besteht. Das neurokognitive Ergebnis kann davon abhängen, wie lange die Anfälle gedauert haben.
Patienten mit schweren Stoffwechselentgleisungen können einige Stunden nach der Wiederbelebung das Bewusstsein wiedererlangen. Die Bewusstseinsstörung ist ein sekundäres Phänomen einer ungünstigen Umgebung. Auch hier können längere Perioden von Hypoglykämie oder Azidose zu neuronalen Funktionsstörungen oder zum Tod führen, wobei der Ausgang von der Dauer der Exposition bei den Überlebenden abhängen kann.
Tod und neurologische Folgeerscheinungen können auf unterschiedliche Mechanismen zurückzuführen sein. Bei gambischen Kindern waren neurologische Folgen mit wiederholten Krampfanfällen und mit tiefem und langem Koma verbunden, während der Tod mit Hypoglykämie und Azidose einherging, was darauf hindeutet, dass die meisten frühen Todesfälle bei zerebraler Malaria auf eine überwältigende Stoffwechselstörung zurückzuführen sein könnten (65). Durch eine frühzeitige Korrektur dieser Störungen kann Zeit für eine endgültige Behandlung gewonnen werden. Jüngste Phase-II-Studien mit Albumin als Wiederbelebungsflüssigkeit haben diese Behauptung gestützt (66) und zu der laufenden Studie „Flüssigkeitszufuhr als unterstützende Therapie“ für sehr kranke Kinder in mehreren afrikanischen Krankenhäusern geführt.
Patienten mit einem primären neurologischen Syndrom weisen Krampfanfälle auf, oft ohne schwere Stoffwechselstörungen, und haben die schlechtesten neurokognitiven Ergebnisse. Sie sind nicht schwer anämisch, und das Koma dauert 24-48 Stunden über das Ende der Anfälle hinaus an. Intrakranielle Hypertonie ist häufig. Das Koma kann eine primäre Folge der intrakraniellen Sequestrierung von Malariaparasiten sein.
Pathogenese einiger spezifischer Beeinträchtigungen
Kognitive Folgeerscheinungen.
In einer prospektiven Studie wurden langfristige kognitive Beeinträchtigungen bei 25 % der Kinder beschrieben (18). Retrospektive Studien hatten Raten von 14-24 % dokumentiert (17,67). Zu den Risikofaktoren für kognitive Beeinträchtigungen gehörten Hypoglykämie, Krampfanfälle, Tiefe und Dauer des Komas und Hyporeflexie (18, 23, 67, 68). Nur eine Studie hat die Immunpathogenese der kognitiven Beeinträchtigung untersucht (29). In dieser Studie korrelierten die Serumspiegel verschiedener Zytokine und Chemokine nicht mit der Beeinträchtigung 6 Monate nach der Entlassung, aber die TNF-Spiegel im Liquor korrelierten mit dem Arbeitsgedächtnis und der Aufmerksamkeit, was darauf hindeutet, dass erhöhte TNF-Spiegel im ZNS die langfristigen kognitiven Ergebnisse negativ beeinflussen. Der Mangel an Literatur über Risikofaktoren für kognitive Beeinträchtigungen unterstreicht die Notwendigkeit zusätzlicher Studien in diesem Bereich.
Sprech- und Sprachstörungen.
Zerebrale Malaria ist eine der Hauptursachen für erworbene Sprachstörungen in den Tropen; 11,8 % der überlebenden Kinder weisen Defizite auf, insbesondere in den Bereichen Wortschatz, rezeptive und expressive Sprache, Wortfindung und Phonologie. Die meisten Defizite werden bei einer Untergruppe von Kindern beobachtet, von denen einige gleichzeitig Beeinträchtigungen der nonverbalen Fähigkeiten, des Gedächtnisses oder der Aufmerksamkeit aufweisen (69). Die Pathogenese ist nur unzureichend geklärt; es ist unklar, ob die Sprachdefizite Teil einer globalen Schädigung sind oder ob eine schwere Malaria zu einer Schädigung bestimmter Sprachzentren führt. Studien mit funktioneller Bildgebung könnten bei der Abgrenzung der Pathogenese nützlich sein.
Epilepsie.
Epilepsie entwickelt sich bei ∼10 % der exponierten Kinder Monate bis Jahre nach der Exposition (16), und die kumulative Inzidenz steigt mit der Zeit (70). Obwohl Anfälle bei zerebraler Malaria im Zusammenhang mit einer fiebrigen Erkrankung auftreten und viele komplexe Merkmale aufweisen, ist eine Temporallappenepilepsie selten; stattdessen werden meist generalisierte tonisch-klonische und sekundär generalisierte Anfälle beobachtet (71). Die Pathogenese der Epilepsie ist nur unzureichend geklärt, obwohl sie eine Folge fokaler hypoxischer/ischämischer Verletzungen in Grenzzonen des zerebralen Kreislaufs (56, 72) oder globaler ischämischer Verletzungen (48, 72) sein kann.
Neuere Konzepte der Epileptogenese gehen davon aus, dass sich bei Patienten, die einer Hirnverletzung ausgesetzt sind, im Gehirn mehrere Bereiche übererregbarer Netzwerke mit jeweils unterschiedlicher Anfallswahrscheinlichkeit und unabhängigen Entladungen entwickeln können. Klinische Anfälle können sich entwickeln, wenn diese Entladungen zusammenwachsen und einen größeren Teil des umgebenden normalen Gehirns einbeziehen (73). Dieses Konzept wurde in Tiermodellen und bei Patienten mit hartnäckiger Schläfenlappenepilepsie untersucht, bei denen es zu einem umfangreichen Verlust von Nervenzellen, Gliose, axonaler Sprossung und Bildung neuer Synapsen im Hippocampus kommt. Die überlebenden Neuronen und Glia exprimieren Gene, die für Ionenkanäle und Rezeptoren kodieren – Veränderungen, die vermutlich für die veränderten physiologischen Eigenschaften der verletzten Region verantwortlich sind (74). Wenn dieses Konzept zutrifft, könnte bei zerebraler Malaria eine hypoxische/ischämische Nervenschädigung in Bereichen ohne Perfusion der zufällige Mechanismus sein.
Verhaltensstörungen und neuropsychiatrische Störungen.
Bei Kindern gehören zu den Verhaltensproblemen Unaufmerksamkeit, Impulsivität und Hyperaktivität, Verhaltensstörungen und eine beeinträchtigte soziale Entwicklung. Auch zwanghaftes, selbstverletzendes und zerstörerisches Verhalten wird beobachtet (17, 55) (Richard Idro, persönliche Beobachtungen). Die Symptome treten 1-4 Monate nach der Exposition auf, und die Pathogenese ist unklar. Bei Erwachsenen entwickelt sich das neurologische Postmalaria-Syndrom (Tabelle 1), nachdem die Parasiten beseitigt wurden (75). Auch hier ist die Pathogenese unklar. Prospektive Studien sind erforderlich, um diese Probleme klar zu beschreiben, die Pathogenese zu untersuchen und therapeutische Studien einzuleiten.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Zytoadhärenz und die Sequestrierung von pRBCs in der zerebralen Mikrovaskulatur eine lokale Endothelschädigung und Apoptose, Entzündung, BHS-Dysfunktion, Hirnschwellung und intrakranielle Hypertension auslösen. Die Sequestrierung beeinträchtigt die lokale Perfusion und kann zu hypoxischen Schäden führen. Die Noxen und epileptogenen Parasiten verursachen Anfälle, die wiederum einen Teufelskreis aus Hirnschädigung und weiteren Anfällen in Gang setzen können. Schwere Stoffwechselstörungen können die Schädigung verschlimmern. Das Ausmaß der Hirnschädigung kann von der Ursache des Komas, dem Grad der mikrovaskulären Obstruktion und der Entzündungsreaktion, der Dauer der Exposition, dem Vorhandensein gleichzeitiger Komplikationen wie Schock sowie der Verfügbarkeit und Geschwindigkeit von Interventionen abhängen. Um das Ergebnis zu verbessern, können verschiedene Verletzungsmechanismen unterschiedliche Maßnahmen erfordern.