Dieter Hoelzer, MD, PhD
Profesor de Medicina, Departamento de Hematología, Universidad de Frankfurt, Frankfurt, Alemania
H&O ¿Puede explicar las diferentes variantes de la leucemia de Burkitt?
DH El linfoma de Burkitt y la leucemia de Burkitt (también llamada leucemia linfocítica aguda de células B maduras ) tienen idénticas aberraciones citogenéticas, marcadores de superficie y genética molecular. Las manifestaciones clínicas del linfoma de Burkitt se parecen más a las de los linfomas malignos de alto grado, mientras que la LLA de células B es similar a otros subtipos de LLA. Además, hay una diferencia sustancial en la epidemiología. El linfoma de Burkitt es endémico en África y una entidad patológica rara en los países occidentales. En los pacientes infectados por el VIH, el linfoma de Burkitt es una de las neoplasias más predominantes como evento secundario.
Las aberraciones citogenéticas son idénticas en el linfoma de Burkitt y en la LLA de células B maduras: las translocaciones t(8;14)(q24;q32), t(8;22)(q24;q11), esta última refleja el cromosoma 8q24 yuxtapuesto al locus del gen de la cadena pesada de la inmunoglobulina en el cromosoma 14q32, y con menor frecuencia, la translocación t(2;8)(p12;q24) que implica el locus del gen de la inmunoglobulina kappa en 2p12.
La inmunoglobulina de superficie está presente tanto en la LLA de células B maduras como en el linfoma de Burkitt, cuyas células suelen ser negativas a la desoxinucleotidil transferasa terminal (TdT). Los antígenos CD19, así como los antígenos CD20, se expresan en más del 90% de las células en ambas entidades de la enfermedad, lo que es de potencial interés para el desarrollo de terapias con anticuerpos específicos.
H&O ¿Cuál es el tratamiento estándar para los pacientes con leucemia de Burkitt, y qué éxito hemos visto con él?
DH Hace dos décadas, los pacientes adultos con leucemia de células B maduras fueron tratados con protocolos diseñados para la LLA. El resultado era desalentador, con una supervivencia a los 5 años inferior al 10% en casi todos los informes de la literatura.1 Sin embargo, las estrategias de tratamiento para la LLA de células B cambiaron cuando surgieron enfoques exitosos en el linfoma de Burkitt.
El primero fue la introducción de la ciclofosfamida fraccionada en dosis altas en el linfoma de Burkitt. Desde entonces, se han desarrollado protocolos de tratamiento que incluyen altas dosis de agentes alquilantes fraccionados, altas dosis de metotrexato (MTX) y altas dosis de arabinósido de citosina en combinación con fármacos más «convencionales» como esteroides, vincristina y antraciclinas. La tasa de curación del linfoma de Burkitt en adultos mejoró hasta el 50%; los resultados de la LLA de células B maduras también mejoraron, pero en menor medida.
El tratamiento racional de estos regímenes es el rápido tiempo de duplicación de las células malignas. Los ciclos de tratamiento tienen una duración corta de aproximadamente 5 días, y entre los ciclos de tratamiento, sólo hay intervalos cortos para evitar la recuperación de la población de células malignas.
H&O ¿Se consideran beneficiosos los regímenes pediátricos en pacientes adultos?
DH Más o menos todos los regímenes de éxito aplicados en la leucemia/linfoma de Burkitt en adultos se derivan de protocolos pediátricos. Se trata principalmente de los regímenes CODOX-M (ciclofosfamida, vincristina, doxorrubicina, dosis altas de metotrexato)/IVAC (ifosfamida, etopósido y dosis altas de citarabina) e hiper-CVAD (ciclofosfamida hiperfraccionada, vincristina, doxorrubicina y dexametasona)-Ara-C/MTX y los de los ensayos alemán-Berlín-Frankfurt-Munster (BFM) y francés LMB. Con estos protocolos, la tasa de curación del linfoma/leucemia de Burkitt pediátrico es alta, con una tasa de curación del 80-90%.2,3 Cuando los mismos regímenes se aplicaron a los adultos, las tasas de curación mejoraron en un 50% o más, lo que supone una mejora sustancial en comparación con la tasa de supervivencia anterior de menos del 10%, pero sigue siendo claramente inferior a los resultados obtenidos en los niños. En particular, los pacientes de edad avanzada (>50 años) con LLA de células B maduras sólo mostraron una modesta mejoría.
H&O ¿Cuáles son algunas de las cuestiones no resueltas en el tratamiento de la leucemia de Burkitt?
DH Cuando los regímenes pediátricos con terapias cortas, intensivas y de dosis altas se aplicaron en adultos, causaron, en contraste con los niños, una toxicidad sustancialmente mayor-neurotoxicidad y mucositis en particular. Estas toxicidades provocaron fases más largas de recuperación y, por tanto, retrasos en el tratamiento, lo que supone una desventaja en estas entidades patológicas. Por lo tanto, una mayor intensificación no parecía ser la única forma de mejorar el resultado en el linfoma/leucemia de Burkitt en adultos.
Una nueva opción de tratamiento para los adultos fue la combinación de quimioterapias establecidas con una terapia de anticuerpos, rituximab (Rituxan, Genentech) en particular, porque hay una alta expresión de CD20. En dos ensayos de linfoma/leucemia de Burkitt en adultos, la tasa de supervivencia aumentó considerablemente. En un ensayo se investigó un régimen de rituximab más hiper-CVAD.4 En este estudio, se trató a 44 pacientes con leucemia de Burkitt, leucemia/linfoma de tipo Burkitt o LLA de células B recién diagnosticados (mediana de edad, 46 años; 23% ≥60 años). Se administró rituximab a 375 mg/m2
en los días 1 y 11 del hiper-CVAD y en los días 1 y 8 del metotrexato y la citarabina para un total de 8 dosis. La tasa global de respuesta completa (RC) fue del 89%, con 2 pacientes que lograron una respuesta parcial (RP); todos los pacientes de 60 años o más lograron la RC. Las tasas de supervivencia a 3 años fueron superiores en comparación con las de los pacientes tratados sólo con hiper-CVAD.
El otro ensayo es el régimen B-NHL/ALL 90 en el que también se combinó rituximab con quimioterapia intensiva.5 En este estudio, se administró un protocolo que incluía rituximab a 375 mg/m2 antes de cada ciclo de quimioterapia y 2 ciclos de mantenimiento, con la adición de 2 ciclos de Ara-C a dosis altas (2 g/m2). Los pacientes más jóvenes (<55 años) recibieron dosis altas de MTX de 1,5 g/m2, y los pacientes de más edad (>55 años) recibieron un régimen de dosis reducida de MTX a 500 mg/m2 y sin dosis altas de Ara-C; 227 pacientes con leucemia/linfoma de Burkitt, LLA de células B o linfoma difuso de células B grandes (LDCBG) mediastínico primario fueron evaluables en cuanto a la respuesta tras los 2 primeros ciclos. La tasa de RC fue del 90% en los pacientes con leucemia/linfoma de Burkitt, del 83% en los pacientes con LLA de células B y del 69% en los pacientes con LDCB primario mediastínico. La tasa de supervivencia global fue del 89% para el linfoma de Burkitt y del 87% para la LLA de células B maduras en una población de pacientes de entre 15 y 55 años.
Por lo tanto, podemos ver que mientras que las estrategias de quimioterapia para el linfoma/leucemia de Burkitt se exploraron en pacientes pediátricos, la combinación con la terapia de anticuerpos es ahora pionera en la población de pacientes adultos y puede ser transferida a los protocolos pediátricos (por ejemplo, para pacientes de alto riesgo).
Dado que el resultado para los pacientes adultos con linfoma/leucemia de Burkitt ha mejorado sustancialmente, ahora hay 2 cuestiones importantes. Uno es el reto de mejorar aún más los resultados, lo que podría lograrse mediante una identificación más temprana de los pacientes que no responden bien. Los parámetros clínicos y de laboratorio que se analizan hasta ahora no definen claramente una población de riesgo pobre, posiblemente debido a las pequeñas cohortes de pacientes en los diferentes estudios. Los nuevos enfoques pueden incluir el análisis de tomografía por emisión de positrones con fluorodesoxiglucosa para detectar a los respondedores y no respondedores tempranos. Estos últimos serían candidatos a un tratamiento alternativo en lugar de continuar con un esquema propuesto.
La otra cuestión importante es la reducción de las toxicidades asociadas a este régimen intensivo de quimioterapia. Es interesante que el rituximab no aumentó el patrón y la extensión de las toxicidades. Por lo tanto, el siguiente paso sería reducir el número de ciclos de quimioterapia (por ejemplo, en los respondedores tempranos). Sin embargo, es imprescindible que cualquier reducción no afecte a las excelentes tasas de supervivencia. Esta es una situación a la que nos enfrentamos por primera vez en el tratamiento del linfoma/leucemia de Burkitt en adultos; ya fue planteada y experimentada anteriormente por nuestros colegas pediátricos. Actualmente nos enfrentamos a la reducción de un enfoque terapéutico exitoso, pero esperamos que conduzca a una terapia más individualizada.
H&O ¿Cuáles son algunas de las nuevas modalidades que se cree que producirán resultados prometedores en el futuro?
DH A partir de los datos actuales disponibles y de los estudios en curso, no hay una imagen clara de cómo se debe proceder. El enfoque actual es llevar las prometedoras quimioterapias y terapias de anticuerpos en el linfoma/leucemia de Burkitt hasta un estándar, pero también extender estos tratamientos a otros pacientes, como ha tenido éxito en los pacientes de Burkitt seropositivos.6 Las nuevas opciones de tratamiento incluyen terapias de anticuerpos adicionales, como las dirigidas contra CD19; por ejemplo, blinatumomab (MT-103, Micromet) ha demostrado eliminar las células objetivo en particular.7 Otras opciones de tratamiento pueden ser la mejora del trasplante de células madre en los no respondedores tempranos mejor definidos o nuevas clases y principios de terapia como la focalización molecular (por ejemplo, con varios inhibidores).
1. Hoelzer D, Ludwig W-D, Thiel E, et al. Improved outcome in adult B-cell acute lymphoblastic leukemia. Blood. 1996;87:495-508.
2. Reiter A, Schrappe M, Tiemann M. Improved treatment results in childhood B-cell neoplasm with tailored intensification of therapy: a report of the Berlin-Frankfurt-Munster Group Trial NHL-BFM 90. Blood. 1999;94:3294-3306.
3. Patte C, Auperin A, Michon J, et al. The Societe Francaise d’Onkologie Pediatrique LMB89 protocol: highly effective multiagent chemotherapy tailored to the tumor burden and initial response in 561 unselected children with B-cell lymphomas and L3 leukemia. Blood. 2001;97:3370-3379.
4. Thomas DA, Kantarjian H, Cortes J, et al. Resultado a largo plazo tras la quimioinmunoterapia con hiper-CVAD y rituximab para la leucemia/linfoma de Burkitt (BL) o similar a Burkitt (BLL) y la leucemia linfocítica aguda de células B maduras (B-ALL). Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2007;110: Abstract 2825.
5. Hoelzer D, Hiddemann W, Baumann A, et al. High survival rate in adult Burkitt’s lymphoma/leukemia and diffuse large B-Cell lymphoma with mediastinal involvement. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2007;110: Abstract 518.
6. Oriol A, Ribera J-M, Berjua J, at al. Quimioterapia e inmunoterapia a dosis altas en el linfoma de Burkitt del adulto. Cancer. 2008;113:117-125.
7. Bargou R, Leo E, et al. Regresión tumoral en pacientes con cáncer mediante dosis muy bajas de un anticuerpo que capta las células T. Science. 2008;321:974-977.