ADVERTENCIAS
Incluido como parte de la sección «PRECAUCIONES»
PRECAUCIONES
Infecciones
Se produjeron infecciones graves, incluso mortales, en el 19% de 317 pacientes tratados con ALIQOPA en monoterapia. La infección grave más frecuente fue la neumonía . Vigilar a los pacientes para detectar signos y síntomas de infección y suspender ALIQOPA en caso de infección de grado 3 o superior.
La neumonía grave por pneumocystis jiroveci (NPJ) se produjo en el 0,6% de los 317 pacientes tratados con ALIQOPA en monoterapia. Antes de iniciar el tratamiento con ALIQOPA, considerar la profilaxis de la PJP para las poblaciones de riesgo. Suspender la administración de ALIQOPA en pacientes con sospecha de infección por PJP de cualquier grado. Si se confirma, tratar la infección hasta su resolución y, a continuación, reanudar ALIQOPA a la dosis anterior con profilaxis concomitante de la PJP.
Hiperglucemia
La hiperglucemia de grado 3 o 4 (glucemia de 250 mg/dL o superior) se produjo en el 41% de 317 pacientes tratados con ALIQOPA en monoterapia . Se produjeron acontecimientos hiperglucémicos graves en el 2,8% de los pacientes. El tratamiento con ALIQOPA puede provocar hiperglucemia relacionada con la infusión. Los niveles de glucosa en sangre alcanzaron típicamente un pico de 5 a 8 horas después de la infusión y posteriormente descendieron a los niveles basales en la mayoría de los pacientes; los niveles de glucosa en sangre permanecieron elevados en el 17,7% de los pacientes un día después de la infusión de ALIQOPA. De 155 pacientes con una HbA1c inicial <5,7%, 16 (10%) pacientes tenían una HbA1c >6,5% al final del tratamiento.
De los veinte pacientes con diabetes mellitus tratados en CHRONOS-1, siete desarrollaron hiperglucemia de grado 4 y dos interrumpieron el tratamiento. Los pacientes con diabetes mellitus sólo deben ser tratados con ALIQOPA tras un control adecuado de la glucosa y deben ser vigilados estrechamente.
Conseguir un control óptimo de la glucemia antes de iniciar cada infusión de ALIQOPA. Suspender, reducir la dosis o interrumpir ALIQOPA en función de la gravedad y la persistencia de la hiperglucemia.
Hipertensión
La hipertensión de grado 3 (sistólica de 160 mmHg o superior o diastólica de 100 mmHg o superior) se produjo en el 26% de 317 pacientes tratados con ALIQOPA en monoterapia . Se produjeron acontecimientos hipertensivos graves en el 0,9% de los 317 pacientes. El tratamiento con ALIQOPA puede provocar hipertensión relacionada con la infusión. El cambio medio de la PA sistólica y diastólica desde el inicio hasta 2 horas después de la infusión en el día 1 del ciclo fue de 16,8 mmHg y 7,8 mmHg, respectivamente. La media de la PA comenzó a disminuir aproximadamente 2 horas después de la infusión; la PA permaneció elevada durante 6 a 8 horas después del inicio de la infusión de ALIQOPA. Debe lograrse un control óptimo de la PA antes de iniciar cada infusión de ALIQOPA. Monitorizar la PA antes y después de la infusión. Retenga, reduzca la dosis o suspenda ALIQOPA dependiendo de la gravedad y la persistencia de la hipertensión.
Neumonitis no infecciosa
La neumonitis no infecciosa se produjo en el 5% de 317 pacientes tratados con ALIQOPA en monoterapia. Suspender ALIQOPA y realizar un examen diagnóstico de un paciente que presenta síntomas pulmonares como tos, disnea, hipoxia o infiltrados intersticiales en el examen radiológico. Los pacientes con neumonitis que se cree que es causada por ALIQOPA han sido tratados mediante la suspensión de ALIQOPA y la administración de corticosteroides sistémicos. Retenga, reduzca la dosis o suspenda ALIQOPA en función de la gravedad y la persistencia de la neumonitis no infecciosa.
Neutropenia
La neutropenia de grado 3 o 4 se produjo en el 24% de 317 pacientes tratados con ALIQOPA en monoterapia. Se produjeron acontecimientos neutropénicos graves en el 1,3% . Controlar los recuentos sanguíneos al menos semanalmente durante el tratamiento con ALIQOPA. Suspenda, reduzca la dosis o interrumpa el tratamiento con ALIQOPA en función de la gravedad y la persistencia de la neutropenia.
Reacciones cutáneas graves
Las reacciones cutáneas de grado 3 y 4 se produjeron en el 2,8% y el 0,6% de los 317 pacientes tratados con ALIQOPA en monoterapia, respectivamente . Se notificaron acontecimientos de reacciones cutáneas graves en el 0,9%. Los acontecimientos notificados incluyeron dermatitis exfoliativa, erupción exfoliativa, prurito y erupción (incluida la erupción maculopapular). Suspenda, reduzca la dosis o interrumpa la administración de ALIQOPA en función de la gravedad y la persistencia de las reacciones cutáneas graves.
Toxicidad embriofetal
En base a los hallazgos en animales y a su mecanismo de acción, ALIQOPA puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. En estudios de reproducción animal, la administración de copanlisib a ratas embarazadas durante la organogénesis causó la muerte del embrión y del feto en ratas a dosis maternas tan bajas como 0,75 mg/kg/día (4,5 mg/m2/día de superficie corporal), lo que corresponde aproximadamente al 12% de la dosis recomendada para pacientes. Advertir a las mujeres embarazadas del riesgo potencial para el feto. Aconsejar a las mujeres con potencial reproductivo y a los varones con parejas femeninas con potencial reproductivo que utilicen métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante al menos un mes después de la última dosis.
Información de asesoramiento al paciente
Aconsejar al paciente que lea el etiquetado aprobado por la FDA para el paciente (INFORMACIÓN AL PACIENTE).
- Infecciones – Aconsejar a los pacientes que ALIQOPA puede causar infecciones graves que pueden ser mortales. Aconseje a los pacientes que informen inmediatamente de los síntomas de infección.
- Hiperglucemia – Aconseje a los pacientes que puede producirse un aumento de la glucosa en sangre relacionado con la infusión, y que notifiquen a su proveedor de atención médica cualquier síntoma como hambre pronunciada, sed excesiva, dolores de cabeza u orinar con frecuencia. Los niveles de glucosa en sangre deben estar bien controlados antes de la perfusión.
- Hipertensión: Advierta a los pacientes que puede producirse un aumento de la presión arterial relacionado con la perfusión, y que notifiquen a su proveedor de atención médica cualquier síntoma como mareos, desmayos, dolor de cabeza y/o palpitaciones. La presión arterial debe ser normal o estar bien controlada antes de la perfusión.
- Neumonitis no infecciosa – Advertir a los pacientes de la posibilidad de que se produzca una neumonitis y notificar cualquier síntoma respiratorio nuevo o que empeore, incluyendo tos o dificultad para respirar.
- Neutropenia – Advertir a los pacientes de la necesidad de controlar periódicamente los recuentos sanguíneos y de notificar inmediatamente a su proveedor de atención médica si desarrollan fiebre o cualquier signo de infección.
- Reacciones cutáneas graves – Advertir a los pacientes que puede producirse una reacción cutánea grave y que deben notificar a su proveedor de atención médica si desarrollan reacciones cutáneas (erupción, enrojecimiento, hinchazón, picor o descamación de la piel).
- Embarazo – Aconsejar a las mujeres con potencial reproductivo que utilicen métodos anticonceptivos eficaces y que eviten quedarse embarazadas durante el tratamiento con ALIQOPA y durante al menos un mes después de la última dosis. Aconsejar a las pacientes que notifiquen inmediatamente a su proveedor de atención médica en caso de embarazo o si se sospecha un embarazo durante el tratamiento con ALIQOPA. Aconsejar a los varones con parejas femeninas con potencial reproductivo que utilicen métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con ALIQOPA y durante al menos un mes después de la última dosis.
- Lactancia – Aconsejar no dar el pecho durante el tratamiento con ALIQOPA y durante al menos un mes después de la última dosis .
Toxicología no clínica
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
No se han realizado estudios de carcinogenicidad con copanlisib.
Copanlisib no causó daños genéticos en ensayos in vitro o in vivo.
No se realizaron estudios de fertilidad con copanlisib; sin embargo, se observaron hallazgos adversos en los sistemas reproductivos de machos y hembras en los estudios de toxicidad de dosis repetidas. Los hallazgos en ratas y/o perros macho incluyeron efectos en los testículos (degeneración del epitelio germinal, disminución del peso y/o atrofia tubular), epidídimos (restos espermáticos, disminución del peso y/o oligospermia/aspermia) y próstata (reducción de la secreción y/o disminución del peso). Los hallazgos en ratas hembras incluyeron efectos en los ovarios (hemorragia, quistes hemorrágicos y disminución de peso), el útero (atrofia, disminución de peso), la vagina (infiltración mononuclear) y una reducción relacionada con la dosis en el número de ratas hembras en celo.
Uso en poblaciones específicas
Embarazo
Resumen de riesgos
En base a los hallazgos de los estudios en animales y al mecanismo de acción, ALIQOPA puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada.
No se dispone de datos en mujeres embarazadas para informar del riesgo asociado al medicamento. En estudios de reproducción animal, la administración de copanlisib a ratas preñadas durante la organogénesis dio lugar a la muerte del embrión-feto y a anomalías fetales a dosis maternas de aproximadamente el 12% de la dosis recomendada para los pacientes (ver Datos). Aconsejar a las mujeres embarazadas sobre el riesgo potencial para el feto.
Los resultados adversos en el embarazo ocurren independientemente de la salud de la madre o del uso de medicamentos. Se desconoce el riesgo de fondo de defectos congénitos importantes y de aborto espontáneo para la población indicada. En la población general de Estados Unidos, el riesgo de fondo estimado de defectos congénitos mayores y de aborto espontáneo en embarazos clínicamente reconocidos es del 2% al 4% y del 15% al 20%, respectivamente.
Datos
Datos en animales
En un estudio de desarrollo embriofetal en ratas, los animales preñados recibieron dosis intravenosas de copanlisib de 0, 0,75 o 3 mg/kg/día durante el periodo de organogénesis. La administración de copanlisib a la dosis de 3 mg/kg/día produjo toxicidad materna y no hubo fetos vivos. La administración de copanlisib a la dosis de 0,75 mg/kg/día resultó tóxica para la madre y provocó la muerte de embriones y fetos (aumento de las reabsorciones, aumento de las pérdidas tras la implantación y disminución del número de fetos por madre). La dosis de 0,75 mg/kg/día también dio lugar a un aumento de la incidencia de anomalías fetales externas gruesas (cabeza abombada, globos oculares u orificios oculares malformados), de los tejidos blandos (hidrocefalia interna, defectos del tabique ventricular, malformaciones de los vasos principales) y del esqueleto (huesos displásicos de las extremidades anteriores, costillas y vértebras malformadas y desplazamiento de la pelvis). La dosis de 0,75 mg/kg/día (4,5 mg/m2 de superficie corporal) en ratas es aproximadamente el 12% de la dosis recomendada para pacientes.
Después de la administración de copanlisib radiomarcado a ratas preñadas, aproximadamente el 1.El 5% de la radiactividad (copanlisib y metabolitos) alcanzó el compartimento fetal.
Lactancia
Resumen de riesgos
No hay datos sobre la presencia de copanlisib y/o metabolitos en la leche humana, los efectos en el niño amamantado o en la producción de leche. Tras la administración de copanlisib radiomarcado a ratas lactantes, aproximadamente el 2% de la radiactividad se segregó en la leche; la proporción de radiactividad en la leche con respecto al plasma fue de 25 veces. Debido a la posibilidad de que se produzcan reacciones adversas graves en un niño amamantado por copanlisib, se debe aconsejar a la mujer lactante que no amamante durante el tratamiento con ALIQOPA y durante al menos 1 mes después de la última dosis.
Mujeres y hombres con potencial reproductivo
Prueba de embarazo
ALIQOPA puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada . Realice una prueba de embarazo antes de iniciar el tratamiento con ALIQOPA.
Contracepción
Mujeres
Aconsejar a las pacientes femeninas con potencial reproductivo que utilicen métodos anticonceptivos altamente eficaces (anticonceptivos con una tasa de fracaso <1% al año) durante el tratamiento con ALIQOPA y durante al menos un mes después de la última dosis.
Hombres
Aconsejar a los pacientes varones con parejas femeninas con potencial reproductivo que utilicen métodos anticonceptivos altamente eficaces durante el tratamiento con ALIQOPA y durante al menos un mes después de la última dosis.
Infertilidad
No hay datos sobre el efecto de ALIQOPA en la fertilidad humana. Debido al mecanismo de acción de copanlisib, y a los hallazgos en estudios con animales, se esperan efectos adversos sobre la reproducción, incluyendo la fertilidad.
Uso pediátrico
No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos.
Uso geriátrico
No es necesario ajustar la dosis en pacientes ≥65 años de edad. De 168 pacientes con linfoma folicular y otras neoplasias hematológicas tratados con ALIQOPA, el 48% tenía 65 años o más, mientras que el 16% tenía 75 años o más. No se observaron diferencias clínicamente relevantes en la eficacia entre los pacientes de edad avanzada y los más jóvenes. En los pacientes ≥65 años de edad, el 30% experimentó reacciones adversas graves y el 21% experimentó reacciones adversas que llevaron a la interrupción. En los pacientes <65 años de edad, el 23% experimentó reacciones adversas graves y el 11% experimentó reacciones adversas que condujeron a la interrupción.
Deterioro hepático
Reducir la dosis de ALIQOPA a 45 mg en pacientes con deterioro hepático moderado (Child-Pugh B) . No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (bilirrubina total ≤1 × límite superior de la normalidad y aspartato aminotransferasa > ULN, o bilirrubina total >1 a 1,5 × ULN y cualquier AST). ALIQOPA no se ha estudiado en sujetos con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C) .