La clasificación de los subgrupos moleculares de consenso (CMS) es pronóstica para el cáncer colorrectal metastásico (CCRm). La prolongación de la supervivencia global (SG) inducida por FOLFIRI más cetuximab frente a FOLFIRI más bevacizumab en el estudio FIRE-3 parece estar impulsada por CMS3 y CMS4. La clasificación CMS proporciona una visión más profunda de la biología del CCR, pero en la actualidad no tiene un impacto directo en la toma de decisiones clínicas, concluyeron el profesor Sebastian Stintzing de la Charité Universitaetsmedizin Berlin, Berlín, Alemania, y sus colegas, sobre la base de un análisis retrospectivo y exploratorio de los datos publicados el 14 de noviembre de 2019 en Annals of Oncology.
- Los CMS basados en el análisis de la expresión génica han ganado atención desde que fueron publicados por Guinney y sus colegas1. Utilizando datos de expresión génica de 6 cohortes diferentes, se han definido 4 tipos diferentes de CCR:
- CMS1 definido por una regulación al alza de los genes inmunitarios está altamente asociado con la inestabilidad de microsatélites (MSI-h).
- CMS2 refleja la vía canónica de carcinogénesis definida por la secuencia adenoma-carcinoma. Los tumores genéticamente inestables están asociados a mutaciones en APC, p53 y RAS. En general, el CMS2 representa una vía del factor de crecimiento epitelial (EGF) sobreactivada con una mayor expresión del EGFR y de los ligandos del EGFR, la anfiregulina y la epiregulina, así como la sobreexpresión de HER2.
- El CMS3 se define por una desregulación metabólica con una mayor actividad en la glutaminólisis y la lipidogénesis.
- CMS4 se define por una vía del TGF-ß activada y por una transición epitelial-mesenquimal que lo hace en general más quimiorresistente.
El equipo del estudio explicó que anteriormente los datos se han derivado en su mayoría de las muestras de los estadios II y III que mostraron un fuerte efecto pronóstico de los 4 subgrupos de CMS tanto para la supervivencia libre de enfermedad como para la SG. La relevancia pronóstica del CMS en la enfermedad en estadio IV ha permanecido incierta, así como su posible efecto predictivo para el uso de anticuerpos EGFR o anticuerpos VEGF-A.
Los objetivos de los análisis retrospectivos y exploratorios de los datos del estudio FIRE-3 fueron:
i) ¿Puede validarse el valor pronóstico de la clasificación CMS en el mCRC?
ii) ¿Existe un valor predictivo para el uso de la clasificación CMS para bevacizumab o cetuximab en el tratamiento del mCRC?
iii) ¿Muestran los tumores con mutaciones RAS un patrón diferente de distribución de CMS en comparación con los tumores de tipo salvaje RAS?
iv) ¿Existen diferencias en los tumores del lado derecho frente a los del lado izquierdo con respecto a los datos sobre la clasificación de CMS?
FIRE-3 comparó el tratamiento de primera línea con FOLFIRI más cetuximab o bevacizumab en 592 pacientes con CCRm de exón 2 salvaje. La clasificación del CMS pudo determinarse en 438 de las 514 muestras disponibles de la población con intención de tratamiento (n = 592). Las frecuencias de las 438 muestras restantes fueron: CMS1 (14%), CMS2 (37%), CMS3 (15%), CMS4 (34%).
Para los 315 tumores con RAS salvaje, las frecuencias fueron: CMS1 (12%), CMS2 (41%), CMS3 (11%), CMS4 (34%). La distribución de CMS en los tumores primarios del lado derecho (vs) del lado izquierdo fue: CMS1 (27% vs 11%), CMS2 (28% vs 45%), CMS3 (10% vs 12%), CMS4 (35% vs 32%).
Independientemente del tratamiento, el CMS fue un fuerte factor pronóstico para la tasa de respuesta global (ORR) (p = 0,051), la supervivencia libre de progresión (PFS, p < 0,001) y la SG (p < 0,001). Dentro de la población con RAS salvaje, la SG observada en el CMS4 favoreció significativamente a FOLFIRI cetuximab sobre FOLFIRI bevacizumab. En el CMS3, la SG mostró una tendencia a favor del brazo de cetuximab, mientras que la SG fue comparable en el CMS1 y el CMS2, independientemente de la terapia dirigida.
Los autores concluyeron que la clasificación del CMS dentro del estudio FIRE-3 podía confirmarse como de valor pronóstico significativo. También fue predictiva para el resultado en el CMS4, favoreciendo FOLFIRI más cetuximab en los tumores con RAS salvaje. Aunque se observó una ORR significativamente mayor en el CMS2 para FOLFIRI más cetuximab, no se tradujo en una diferencia en la SLP o la SG en comparación con el brazo de bevacizumab. Sin embargo, desde un punto de vista clínico, los CMS no parecen tener un valor superior en lo que respecta a la selección de los pacientes tratados de forma óptima con agentes anti-EGFR o anti-VEGF. En conjunto, los autores concluyeron que la clasificación de los CMS en la actualidad no tiene ningún impacto en la toma de decisiones clínicas.
La financiación del estudio clínico provino de Merck KGaA, Darmstadt, Alemania y Pfizer GmbH, Alemania. La financiación del microarray basado en el transcriptoma para la expresión de genes utilizando Xcel® Array provino de ALMAC Ltd, Belfast, Reino Unido. La financiación para el análisis de secuenciación basado en FoundationOne® (MSI) se obtuvo de Roche Pharma AG, Grenzach, Alemania.
Citación
1Guinney J, et al. Nat Med 2015; 21: 1350-1356.