¿Está usted seguro del diagnóstico?
El diagnóstico de la angiomatosis bacilar (BA) puede hacerse al encontrar las lesiones cutáneas características confirmadas por el examen histopatológico (Figura 1). La biopsia muestra angioproliferación y microorganismos teñidos con la tinción de plata de Warthin-Starry (Figura 2). Los pacientes suelen estar inmunodeprimidos. Aunque la BA es una enfermedad sistémica, las lesiones cutáneas llevan a reconocer esta entidad.
Figura 1.
Angiomatosis bacilar. Angioproliferación e infiltrado neutrofílico (H&E).
Figura 2.
Angiomatosis bacilar. Tinción positiva con la tinción de Wartin Starry.
Lo que hay que tener en cuenta en la historia
La BA ocurre con mayor frecuencia en pacientes con inmunosupresión causada por el VIH. El recuento de CD4 en los pacientes afectados suele ser inferior a 200 células/ul.
Un estudio alemán de más de 17.500 pacientes infectados por el VIH realizado entre 1990 y 1998 mostró la prevalencia de 1,2 casos de BA por cada 1000 pacientes infectados por el VIH. Un estudio estadounidense estimó 1 caso de BA por cada 25 a 50 pacientes con sarcoma de Kaposi asociado al VIH.
Con la introducción de la TARGA, la prevalencia de BA disminuyó.
La BA está causada por la infección con Bartonella henselae (Bh) o Bartonella quintana (Bq). Se ha informado de que varios pacientes infectados por el VIH tienen pruebas serológicas de exposición a Bh varios años antes de desarrollar manifestaciones clínicas de BA. Cuando se recogieron muestras de suero de 340 pacientes con VIH, se encontraron anticuerpos contra Bh y Bq en 76 (22,3%). De varios factores relativos a la tasa de seroprevalencia estudiada (edad, sexo, uso de drogas intravenosas, recuento de CD4), sólo la edad fue estadísticamente significativa.
La BA también se ha notificado en pacientes con otras causas de inmunosupresión; en pacientes con leucemias y otros procesos neoplásicos, y en receptores de trasplantes de órganos sólidos que reciben terapia inmunosupresora. La BA también se ha notificado en algunos pacientes con sistemas inmunitarios intactos.
La BA parece aparecer con más frecuencia en los hombres y se ha considerado la posibilidad de que un factor desconocido pueda estar ejerciendo un efecto protector en las mujeres. La BA en niños es muy rara, pero se ha notificado tanto en individuos inmunodeprimidos como inmunocompetentes.
La verdadera incidencia de las infecciones por Bartonella es difícil de establecer porque en la mayoría de los casos no es una enfermedad notificable.
Un arañazo o mordedura de gato está fuertemente asociado a la BA, como en la enfermedad por arañazo de gato. Los gatos son el principal reservorio de Bh, y se ha descubierto que hasta el 50% de los gatos de Estados Unidos tienen anticuerpos contra Bh. Los gatos con cultivos positivos rara vez están enfermos y no pueden distinguirse de los que no tienen Bh. La infección por Bh entre gatos depende de la pulga del gato (Ctenocephalides felix).
Recientemente se informó de que el 10% de los perros sanos y el 27% de los perros enfermos en el sureste de Estados Unidos tenían anticuerpos contra Bh, pero no está claro si tiene importancia clínica. Se ha verificado el contacto con gatos (traumático o no) en 11 de los 21 pacientes con BA e infección por VIH en un estudio alemán.
Se demostró que el Bh permanece viable en los glóbulos rojos almacenados durante 35 días a 4 grados C (los glóbulos rojos fueron inoculados con Bh in vitro). Esto plantea la posibilidad de transmitir la infección por Bh mediante la transfusión de unidades de sangre recogidas de donantes de sangre asintomáticos.
Hallazgos característicos en la exploración física
Se han delineado tres tipos de lesiones cutáneas en la BA:
Las lesiones similares a los granulomas piógenos
Nódulos subcutáneos
Placas induradas hiperpigmentadas
Las lesiones similares a los granulomas piógenos pueden variar en tamaño desde 1mm hasta varios centímetros. Son nódulos rojos, a menudo pedunculados, firmes pero frágiles, a menudo ligeramente sensibles y ocasionalmente sangrantes.
Los nódulos subcutáneos se localizan más profundamente y pueden tener hasta varios centímetros de diámetro. No suelen mostrar cambios epidérmicos, pero en algunos casos se asemejan a abscesos y forman úlceras (Figura 3).
Figura 3.
Angiomatosis bacilar, nódulos subcutáneos.
Las placas hiperpigmentadas son más frecuentes en pacientes de raza negra y se presentan como placas ovaladas induradas con bordes indistintos (Figura 4, Figura 5). La superficie de la placa puede ser irregular e hiperqueratósica en el centro. Se encuentran con mayor frecuencia en las extremidades.
Figura 4.
Angiomatosis bacilar, hiperpigmentación.
Figura 5.
Angiomatosis bacilar, placas hiperpigmentadas.
Las lesiones cutáneas pueden ser solitarias o múltiples, incluso hasta unos cientos. Los pacientes con lesiones múltiples pueden mostrar más de un tipo de morfología.
Las lesiones de BA también se producen en las mucosas respiratoria y gastrointestinal (a menudo en la cavidad oral), en el corazón, el hígado, el bazo, los ganglios linfáticos, la médula ósea, los músculos y el cerebro. La afectación extracutánea de la BA suele tener un curso indolente pero puede tener una presentación aguda que puede llevar a la muerte. Las lesiones cutáneas pueden estar presentes o no.
Los pacientes con BA suelen presentar síntomas constitucionales: fiebre, pérdida de peso y vómitos. Esto es especialmente cierto en los pacientes con afectación extracutánea.
Resultados esperados de los estudios diagnósticos
El cultivo de Bh requiere una incubación de 2 a 6 semanas para su aislamiento primario, y su aislamiento suele ser infructuoso en pacientes sin enfermedad sistémica. Las bacterias también pueden identificarse mediante microscopía electrónica.
El inmunoensayo enzimático por PCR es un método de identificación rápido. La amplificación del gen Bh se ha aplicado con una especificidad del 100% en algunos estudios, la sensibilidad, sin embargo, varía sólo entre el 43% y el 73%. La sensibilidad variable y la necesidad de equipos y personal altamente especializados hacen que la PCR sea poco práctica.
La serología para Bh es más práctica que la PCR. Los dos principales métodos de diagnóstico son el ensayo de fluorescencia indirecta (IFA) y el inmunoensayo enzimático (EIA). Un EIA IgM positivo indica enfermedad aguda. Como los anticuerpos IgM no duran mucho (3 meses), se descubren con poca frecuencia y los resultados negativos no excluyen la enfermedad aguda.
Los anticuerpos IgG también disminuyen con el tiempo, y sólo el 25% de los pacientes siguen siendo positivos después de 1 año. Las desventajas de la serología incluyen la sensibilidad y especificidad variables, la incapacidad de diferenciar entre la infección activa y la previa, y la sensibilidad cruzada ocasional con otras especies de Bartonella. En pacientes inmunodeprimidos, a menudo no hay anticuerpos detectables.
El diagnóstico de la BA se basa, por tanto, principalmente en la evaluación clínica y los hallazgos histopatológicos; la evaluación de laboratorio se utiliza para confirmar la sospecha inicial.
Confirmación del diagnóstico
El diagnóstico diferencial de la BA incluye el sarcoma de Kaposi, el granuloma piogénico, la verruga peruana y diversos angiomas, en particular el hemangioma epitelioide.
La diferenciación del sarcoma de Kaposi es de gran importancia, ya que ambas afecciones suelen aparecer en pacientes infectados por el VIH y en otros estados de inmunoincompetencia. Como la BA es potencialmente letal y es tratable, si se pasa por alto, el resultado puede ser trágico. En raras ocasiones, el sarcoma de Kaposi y la BA pueden coexistir en el mismo paciente; las máculas, manchas y placas superficiales características del sarcoma de Kaposi no suelen verse en la BA. Si la BA aparece en forma de placas, las lesiones están mal definidas y suelen parecerse a la celulitis.
Las características histopatológicas también suelen permitir la diferenciación entre la BA y el sarcoma de Kaposi. La detección de los cúmulos granulares de bacterias es un marcador distintivo de la BA. Su naturaleza puede confirmarse mediante la tinción de Warthin-Starry o la microscopía electrónica. Ambas enfermedades son angioproliferativas, pero los espacios vasculares del sarcoma de Kaposi tienen forma de hendidura, mientras que en el BA son redondos.
Las células endoteliales en la BA son poligonales, pero en el sarcoma de Kaposi tienen forma de huso. Los neutrófilos son numerosos con restos, y el estroma es marcadamente edematoso en el BA. Los glóbulos hialinos que se observan a menudo en el sarcoma de Kaposi están ausentes en la BA, mientras que el sarcoma de Kaposi suele mostrar una tinción positiva con el HHV8.
Los granulomas piógenos pueden ser clínicamente indistinguibles de la BA, ya que las lesiones similares a los granulomas piógenos son una de las principales presentaciones clínicas de la BA y también pueden parecerse a la BA histopatológicamente. El granuloma piógeno es más a menudo solitario, pero se han notificado lesiones agrupadas así como lesiones ampliamente diseminadas.
En la BA, las lesiones son más a menudo múltiples y tienen una morfología variable, aunque pueden producirse lesiones únicas de BA.
La histopatología difiere. Los neutrófilos del granuloma piógeno sólo están presentes en las lesiones erosionadas o ulceradas, el material granular está ausente y la tinción con plata es negativa. Las similitudes clínicas e histopatológicas entre la BA y el granuloma piogénico han llevado a investigar una posible causa similar. Se analizó una gran serie de especímenes de granuloma piógeno en busca de especies de Bartonella; ninguno resultó positivo.
La verruga peruana causada por Bartonella bacilliformis puede parecerse a la BA ya que las lesiones son pápulas o nódulos, algunos pedunculados, a menudo hemangiomatosos o hemorrágicos. Las lesiones de la verruga peruana, generalmente múltiples, afectan a la cara, las extremidades y las membranas mucosas.
Sólo unos pocos pacientes con verruga peruana recuerdan haber tenido una enfermedad febril aguda (fiebre de Oroya) en los meses anteriores. La biopsia de la verruga peruana, aunque muestra las características de la angioproliferación, carece de un infiltrado neutrofílico denso. La Bartonella bacilliformis puede verse en el citoplasma de las células endoteliales. La Verruga peruana es endémica en partes de Perú y de los países andinos vecinos, y el diagnóstico debe considerarse sólo si el paciente visitó las zonas endémicas.
Los tumores vasculares, en particular el hemangioma epitelioide (hiperplasia angiolinfática con eosinofilia) pueden causar dificultades en el diagnóstico clínico. Los nódulos dérmicos o subcutáneos, solitarios o múltiples, se localizan principalmente en el cuero cabelludo y la cara. Suele haber eosinofilia en la sangre periférica en el hemangioma epiteliode.
En la biopsia, hay proliferación de vasos sanguíneos de tamaño pequeño a mediano, que suelen mostrar una arquitectura lobular. Los canales vasculares están revestidos por células endoteliales agrandadas (epitelioides). El infiltrado perivascular se compone principalmente de linfocitos y eosinófilos, no de neutrófilos.
¿Quién tiene riesgo de desarrollar esta enfermedad?
La respuesta a la infección por Bh depende del estado inmunitario del individuo infectado. En aquellos con un sistema inmunitario intacto, la respuesta es granulomatosa. La infección por Bartonella induce una respuesta de las células TH1 mediada por el factor de necrosis tumoral (TNF), produciendo una enfermedad granulomatosa (enfermedad por arañazo de gato).
La formación de granulomas y la función de los macrófagos son defectuosas en los pacientes con infección por VIH.
En los pacientes inmunocompetentes, la respuesta es predominantemente vasoproliferativa. Se cree que Bartonella modula las citocinas y los factores de crecimiento del huésped o de las células diana, lo que conduce a la angiogénesis. En respuesta a la infección por Bh, los monocitos, las células endoteliales y los hepatocitos producen interleucina-8 (IL-8).
En ensayos de angiogénesis in vitro, se comprobó que la proliferación celular y la transformación capilar inducidas por Bh dependen de la IL-8.
El estado inmunitario del huésped determina el número y la distribución de las lesiones en BA.
¿Cuál es la causa de la enfermedad?
Etiología
Patofisiología
La BA está causada por la infección con Bartonella henselae (Bh), un bacilo fastidioso, Gram-negativo, aeróbico y oxidasa-negativo, o por Bartonella quintana (Bq). Bh también es una causa de la enfermedad por arañazo de gato y se ha asociado a un síndrome bacteriémico y a la hepatitis por peliosis. Bq causa la fiebre de las trincheras.
La tinción de plata positiva de las bacterias en las muestras histopatológicas, la ultramicroscopía, el cultivo y la serología han confirmado el papel de estas especies de Bartonella en la BA.
Implicaciones sistémicas y complicaciones
La BA extracutánea no perdona ningún órgano. El hígado suele estar implicado y puede verse afectado sin lesiones cutáneas.
La peliosis bacilar causada por Bh, pero no por Bq, es una forma peculiar de enfermedad hepatoesplénica por Bartonella que se observa en huéspedes inmunocomprometidos. Se caracteriza por la formación de espacios quísticos llenos de sangre, normalmente sin el grado de vasoproliferación que se observa en las lesiones cutáneas. Se presenta con síntomas gastrointestinales, distensión abdominal, hepatoesplenomegalia, fiebre, escalofríos y anemia grave.
La manifestación cardíaca más común es la endocarditis. La afectación pulmonar es rara y puede adoptar la forma de neumonía o derrame pleural.
Las complicaciones neurológicas de la infección por Bh son raras, y la presentación más común es la encefalopatía. Las manifestaciones oculares no son raras, siendo la neurorretinitis la más común.
Las manifestaciones clínicas de la afectación ósea son nódulos dolorosos profundos, osteolíticos en las radiografías. Se ha descrito osteomielitis.
El síndrome bacteriémico por Bartonella es un síndrome sintomático complejo de malestar, fatiga, anorexia, pérdida de peso y fiebre. Los síntomas suelen pasar desapercibidos durante semanas o meses.
Opciones de tratamiento
Eritromicina por vía oral o intravenosa
Claritromicina
Azitromicina
Doxiciclina
Rifampina
Fluoroquinolonas?
¿Trimetoprim-sulfometoxazol
Cefalosporinas?
El tratamiento de la BA depende de la extensión de la afectación clínica y del estado inmunitario del paciente.
Existe una importante división en la literatura entre la susceptibilidad de Bh a los antibióticos in vitro y su eficacia clínica. Las especies de Bartonella se han mostrado sensibles a varios agentes antimicrobianos. Los siguientes agentes han mostrado actividad bacteriostática in vitro: macrólidos, tetraciclinas, betalactámicos, cefalosporinas, rifampicina, ciprofloxacina y trimetoprim-sulfametoxazol.
Sólo los aminoglucósidos demostraron actividad bactericida contra Bartonella in vitro.
Los conocimientos actuales sobre el tratamiento de la BA se basan en estudios de casos observacionales más que en estudios controlados.
Los pacientes inmunocomprometidos suelen responder mucho mejor y más rápido que los inmunocompetentes. Dado que la BA afecta predominantemente a individuos con inmunidad alterada, la respuesta al tratamiento es rápida y las lesiones cutáneas comienzan a resolverse en la primera semana de tratamiento y se resuelven completamente en 4 semanas.
Se recomienda tratar a los pacientes durante 8 a 12 semanas. Las recaídas son frecuentes y a menudo se requiere una terapia de mantenimiento. Normalmente se utilizan agentes antibacterianos en la misma dosis para el tratamiento inicial y el mantenimiento.
Abordaje terapéutico óptimo para esta enfermedad
Los agentes más frecuentemente utilizados son los macrólidos. A pesar de tener sólo propiedades bacteriostáticas, la eritromicina ha mostrado un efecto espectacular en la BA. Se estudió el efecto de la eritromicina sobre la proliferación de células endoteliales inducida por Bq utilizando una cepa de tipo salvaje y un mutante de Bq resistente a la eritromicina. Se demostró que la eritromicina inhibía significativamente la proliferación de las células microvasculares dérmicas inducida por ambas cepas de Bq (Figura 6, Figura 7).
Figura 6.
Angiomatosis bacilar antes del tratamiento.
Figura 7.
Angiomatosis bacilar después de 3 semanas de eritromicina oral 2g diaria.
La doxiciclina y la gentamicina no lograron ejercer tal efecto. Estos datos indican que la eritromicina, independientemente de sus únicos efectos bacteriostáticos, inhibió notablemente la proliferación de las células endoteliales; esto puede ser una pista de su eficacia en la BA. La eritromicina se administra en una dosis de 2,0g diarios por vía oral (la mayoría de las veces 500mg 4 veces al día). La eritromicina se utiliza por vía intravenosa en casos de intolerancia gastrointestinal o cuando se prevé que la absorción sea deficiente.
Algunos recomiendan la claritromicina (250mg dos veces al día por vía oral) o la azitromicina (1,0g una única dosis diaria). La claritromicina tiene menos efectos secundarios gastrointestinales. Las concentraciones de claritromicina y azitromicina en la piel tras su administración oral son mayores que las de la eritromicina. La doxiciclina de 100 mg por vía oral dos veces al día también ha resultado eficaz. La doxiciclina también puede administrarse por vía intravenosa.
Se ha recomendado el tratamiento combinado con la adición de rifampicina (300 mg por vía oral dos veces al día) a la eritromicina o a la doxiciclina para los pacientes inmunodeprimidos con enfermedad grave que pone en peligro su vida.
Se han observado fallos en el tratamiento cuando se utilizaron fluoroquinolonas, trimetoprim-sulfametoxazol y cefalosporinas de espectro estrecho.
Para la afectación extracutánea de la BA, se utilizan regímenes antibacterianos similares. Los detalles quedan fuera del alcance de este artículo, ya que el tratamiento depende del órgano afectado y existe un importante desconocimiento de la terapia eficaz para las secuelas más complicadas de la infección.
Manejo del paciente
El seguimiento regular de los pacientes con BA es obligatorio, ya que las recaídas son frecuentes. En los pacientes infectados por el VIH, las recaídas reflejan el estado inmunitario real del paciente. La detección de las recaídas de las lesiones cutáneas se basa en los hallazgos clínicos. Las recaídas se producen cuando se administran antibióticos durante menos de 3 meses, especialmente en pacientes inmunodeprimidos infectados por el VIH.
Cuando hay síntomas y signos que apuntan a una afectación extracutánea, deben realizarse estudios de imagen y radiográficos adecuados.
Los pacientes con infección por el VIH tienen que estar en terapia retroviral, y su recuento de CD4 y su carga viral deben controlarse regularmente.
Escenarios clínicos inusuales a tener en cuenta en el tratamiento de los pacientes
Como la BA puede afectar literalmente a cualquier sistema orgánico, el potencial de presentaciones clínicas inusuales es prácticamente ilimitado. En cualquier paciente inmunodeprimido, especialmente en aquellos con VIH, la BA debe añadirse al diagnóstico diferencial en presencia o ausencia de lesiones cutáneas.
¿Cuál es la evidencia?
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