FARMACOLOGÍA CLÍNICA
El mesilato de dolasetrón y su metabolito activo, el hidrodolasetrón (MDL 74,156), son antagonistas selectivos de los receptores de serotonina 5-HT3 que no han demostrado tener actividad en otros receptores de serotonina conocidos y con baja afinidad por los receptores de dopamina. Los receptores de serotonina 5-HT3 se localizan en las terminales nerviosas del vago en la periferia y centralmente en la zona desencadenante de quimiorreceptores del área postrema. Se cree que los agentes quimioterapéuticos producen náuseas y vómitos al liberar serotonina de las células enterocromafines del intestino delgado, y que la serotonina liberada activa entonces los receptores 5-HT3 localizados en los eferentes vagales para iniciar el reflejo del vómito.
Se han observado cambios agudos, generalmente reversibles, en el ECG (prolongación del PR y del QTc; ensanchamiento del QRS), causados por el mesilato de dolasetrón, en voluntarios sanos y en ensayos clínicos controlados. Los metabolitos activos del dolasetrón pueden bloquear los canales de sodio, una propiedad no relacionada con su capacidad para bloquear los receptores 5-HT3. La prolongación del QTc se debe principalmente al ensanchamiento del QRS. El dolasetrón parece prolongar tanto la despolarización como, en menor medida, el tiempo de repolarización. La magnitud y la frecuencia de los cambios en el ECG aumentaron con la dosis (en relación con las concentraciones plasmáticas máximas de hidrodolasetrón, pero no del compuesto principal). Estas prolongaciones del intervalo del ECG generalmente volvieron a la línea de base dentro de las 6 a 8 horas, pero en algunos pacientes estuvieron presentes en el seguimiento de 24 horas. La administración de mesilato de dolasetrón tiene poco o ningún efecto sobre la presión arterial.
En voluntarios sanos (N=64), el mesilato de dolasetrón en dosis intravenosas únicas de hasta 5 mg/kg no produjo ningún efecto sobre el tamaño de las pupilas ni cambios significativos en los trazados del EEG. Los resultados de las pruebas neuropsiquiátricas revelaron que el mesilato de dolasetrón no alteró el estado de ánimo ni la concentración. Las dosis diarias múltiples de dolasetrón no han tenido ningún efecto sobre el tránsito colónico en humanos. El mesilato de dolasetrón no tiene ningún efecto sobre las concentraciones plasmáticas de prolactina.
Farmacocinética en humanos
El mesilato de dolasetrón intravenoso se elimina rápidamente (t½< 10 min) y se metaboliza completamente en la especie más relevante desde el punto de vista clínico, el hidrodolasetrón.
La reducción de dolasetrón a hidrodolasetrón está mediada por una enzima ubicua, la carbonil reductasa. El citocromo P-450 (CYP)IID6 es el principal responsable de la posterior hidroxilación del hidrodolasetrón y tanto el CYPIIIA como la flavina monooxigenasa son responsables de la N-oxidación del hidrodolasetrón.
El hidrodolasetrón se excreta en la orina sin cambios (53,0% de la dosis intravenosa administrada). Otros metabolitos urinarios incluyen glucurónidos hidroxilados y N-óxido.
El hidrodolasetrón apareció rápidamente en el plasma, con una concentración máxima que se produjo aproximadamente 0,6 horas después del final del tratamiento intravenoso, y se eliminó con una semivida media de 7,3 horas (%CV=24) y un aclaramiento aparente de 9,4 mL/min/kg (%CV=28) en 24 adultos. El hidrodolasetrón se elimina por múltiples vías, incluyendo la excreción renal y, tras el metabolismo, principalmente la glucuronidación, y la hidroxilación. El hidrodolasetrón presenta una farmacocinética lineal en el intervalo de dosis intravenosas de 50 a 200 mg y son independientes de la velocidad de infusión. No se han estudiado dosis inferiores a 50 mg. Dos tercios de la dosis administrada se recuperan en la orina y un tercio en las heces. El hidrodolasetrón se distribuye ampliamente en el organismo con un volumen de distribución aparente medio de 5,8 L/kg (%CV=25, N=24) en adultos.
El 69 al 77% del hidrodolasetrón se une a las proteínas plasmáticas. En un estudio con dolasetrón marcado con 14C, la distribución de la radiactividad a las células sanguíneas no fue extensa. La unión del hidrodolasetrón a la glicoproteína de ácido α1 es de aproximadamente el 50%. La farmacocinética del hidrodolasetrón es lineal y similar en hombres y mujeres.
La farmacocinética del hidrodolasetrón, en poblaciones especiales y específicas de pacientes tras la administración intravenosa de ANZEMET Injection (dolasetrón mesilato inyectable) , se resume en la Tabla 1. La farmacocinética del hidrodolasetrón es similar en voluntarios sanos adultos (jóvenes y ancianos) y en pacientes adultos con cáncer que reciben agentes quimioterapéuticos. El aclaramiento aparente del hidrodolasetrón en pacientes pediátricos y adolescentes es de 1,4 a dos veces mayor que en los adultos. El aclaramiento aparente del hidrodolasetrón no se ve afectado por la edad en pacientes adultos con cáncer. Tras la administración intravenosa, el aclaramiento aparente del hidrodolasetrón no se modifica en caso de insuficiencia hepática grave y disminuye un 47% en caso de insuficiencia renal grave. No es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada (ver PRECAUCIONES, Uso Geriátrico) o en pacientes con insuficiencia hepática o renal.
En un estudio farmacocinético en pacientes pediátricos con cáncer (de 3 a 11 años de edad, N=25; de 12 a 17 años de edad, N=21) a los que se les administró una dosis única de 0,6, 1,2, 1,8 o 2,4 mg/kg de ANZEMET Inyección por vía intravenosa, los valores de aclaramiento aparente fueron más altos y las vidas medias más bajas en el grupo de edad más joven. Para los grupos de edad de 3 a 11 y de 12 a 17 años, todos ellos recibiendo dosis entre 0,6 y 2,4 mg/kg, los aclaramientos aparentes medios son 2 y 1,3 veces mayores, respectivamente, que para los adultos sanos que reciben el mismo rango de dosis.
Treinta y dos pacientes pediátricos con cáncer con edades comprendidas entre los 3 y los 11 años (N=19) y entre los 12 y los 17 años (N=13), recibieron 0,6, 1,2 o 1,8 mg/kg de ANZEMET Inyección (dolasetrón mesilato inyectable) diluido con zumo de manzana o de manzana y uva y administrado por vía oral. En este estudio, los aclaramientos aparentes medios fueron 3 veces mayores en el grupo pediátrico de menor edad y 1,8 veces mayores en el grupo pediátrico de mayor edad que los observados en voluntarios adultos sanos. En este espectro de pacientes pediátricos, las concentraciones plasmáticas máximas fueron de 0,6 a 0,7 veces las observadas en adultos sanos que recibieron dosis similares.
En un estudio farmacocinético en 18 pacientes pediátricos (de 2 a 11 años de edad) sometidos a cirugía con anestesia general y a los que se les administró una dosis única de 1.2 mg/kg de inyección de ANZEMET (dolasetrón mesilato inyectable), el aclaramiento aparente medio fue mayor (40%) y la semivida terminal más corta (36%) para hidrodolasetrón que en adultos sanos que recibieron la misma dosis.
En 12 pacientes pediátricos, de 2 a 12 años de edad, que recibieron 1,2 mg/kg de inyección de ANZEMET (inyección de mesilato de dolasetrón) diluida en zumo de manzana o de manzana y uva y administrada por vía oral, el aclaramiento aparente medio fue un 34% mayor y la semivida fue un 21% más corta que en los adultos sanos que recibieron la misma dosis.
Tabla 1. Valores farmacocinéticos de hidrodolasetrón en plasma tras la administración intravenosa de ANZEMET Injection (dolasetrón mesilato inyectable) *
| Edad (años) |
Dosis | CLapp (mL/min/kg) |
t½ (h) |
Cmáx (ng/mL) |
|
| Jóvenes voluntarios sanos (N=24) | 19-40 | 100 mg | 9.4 (28%) | 7,3 (24%) | 320 (25%) |
| Voluntarios sanos de edad avanzada (N=15) | 65-75 | 2,4 mg/kg | 8,3 (30%) | 6.9 (22%) | 620 (31%) |
| Pacientes con cáncer | |||||
| Adultos (N=273) | 19-87 | 0,6-3.0 mg/kg | 10,2 (34%)† | 7,5 (43%)† | 505 (26%)‡ |
| Adolescentes (N=21) | 12-17 | 0.6-3,0 mg/kg | 12,5 (37%) | 5,5 (31%) | 562 (45%)§ |
| Niños (N=25) | 3-11 | 0,6-2.4 mg/kg | 19,2 (30%) | 4,4 (24%) | 505 (100%)ll |
| Pacientes de cirugía pediátrica (N=18) | 2-11 | 1.2 mg/kg | 13,1 (47%) | 4,8 (23%) | 255 (22%) |
| Pacientes con insuficiencia renal grave (N=12) (aclaramiento de creatinina ≤ 10 mL/min) |
28-74 | 200 mg | 5.0 (33%) | 10,9 (30%) | 867 (31%) |
| Pacientes con insuficiencia hepática grave (N=3) |
42-52 | 150 mg | 9.6 (19%) | 11,7 (22%) | 396 (45%) |
| CLapp: aclaramiento aparente t½: semivida de eliminación terminal ( ): coeficiente de variación en % *: valores medios †: resultados del estudio cinético poblacional ‡: resultados del estudio de cáncer en adultos (dosis=1.8 mg/kg, N=8) §: resultados de adolescentes (dosis=1,8 mg/kg, N=7) ||: resultados de niños (dosis=1.8 mg/kg, N=5) |
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Estudios clínicos
Prevención de las náuseas y vómitos inducidos por la quimioterapia contra el cáncer
La inyección de ANZEMET (dolasetrón mesilato inyectable) administrada por vía intravenosa a una dosis de 1.8 mg/kg dio resultados similares en la prevención de las náuseas y los vómitos que los otros antagonistas selectivos de los receptores de serotonina 5-HT3 estudiados como comparadores activos. Fue más eficaz que la metoclopramida. La eficacia se basó en las tasas de respuesta completa (0 episodios eméticos y sin medicación de rescate).
Quimioterapia basada en cisplatino
Un ensayo aleatorizado, doble ciego, comparó dosis intravenosas únicas de ANZEMET Injection con metoclopramida en 226 (160 hombres y 66 mujeres) pacientes adultos con cáncer que recibían ≥ 80 mg/m2 de cisplatino. La inyección de ANZEMET (inyección de mesilato de dolasetrón) a una dosis de 1,8 mg/kg fue significativamente más eficaz que la metoclopramida en la prevención de las náuseas y los vómitos inducidos por la quimioterapia en este estudio (Tabla 2).
Tabla 2. Prevención de las náuseas y la emesis inducidas por la quimioterapia con cisplatino*
| Inyección de ANZEMET (inyección de mesilato de dolasetrón) 1.8 mg/kg† |
Metoclopramida‡ | p-valor | |
| Número de pacientes | 72 | 69 | |
| Respuesta Más de 24 horas | |||
| Respuesta completa§ | 41 (57%) | 24 (35%) | 0.0009 |
| Puntuación de náuseas | 4 | 30 | 0,0400 |
| *: Dosis ≥ 80 mg/m2 †: Administrada por vía intravenosa ‡: 3 mg/kg en bolo intravenoso y 0,5 mg/kg/h por vía intravenosa durante 8 h. §: Sin episodios eméticos y sin medicación de rescate. ||: Mediana del cambio en 24 horas con respecto a la puntuación de náuseas inicial utilizando la escala analógica visual (EAV): Rango de puntuación de 0=»ninguna» a 100=»náuseas tan intensas como podrían ser». |
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Un segundo ensayo aleatorizado, doble ciego, comparó dosis intravenosas únicas de ANZEMET Injection (dolasetrón mesilato inyectable) con ondansetrón intravenoso en 609 (377 hombres y 232 mujeres) pacientes adultos con cáncer que recibían ≥ 70 mg/m2 de cisplatino. Una dosis única intravenosa de 1,8 mg/kg de ANZEMET Injection (inyección de mesilato de dolasetrón) demostró ser equivalente a una dosis única intravenosa de 32 mg de ondansetrón (Tabla 3).
Tabla 3. Prevención de las náuseas y la emesis inducidas por la quimioterapia con cisplatino*
| Inyección de ANZEMET (inyección de mesilato de dolasetrón) 1.8 mg/kg† |
Ondansetrón 32 mg‡ |
p-valor | |
| Número de pacientes | 198 | 206 | |
| Respuesta en 24 horas | |||
| Completa Respuesta§ | 88 (44%) | 88 (43%) | NS |
| Puntuación de náuseas | 10 | 16 | NS |
| *: Dosis ≥ 70 mg/m2 †: Administrada por vía intravenosa ‡: Incluye 12 pacientes que recibieron 3 dosis 0,15 mg/kg de ondansetrón por vía intravenosa. §: Sin episodios eméticos y sin medicación de rescate. ||: Mediana de cambio a las 24 horas respecto a la puntuación de náuseas inicial utilizando la escala analógica visual (EAV): Rango de puntuación de 0=»ninguna» a 100=»náuseas tan malas como podrían ser». |
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Otro ensayo aleatorizado, doble ciego, comparó dosis únicas intravenosas de ANZEMET con una dosis única intravenosa de 3 mg de granisetrón en 474 (315 hombres y 159 mujeres) pacientes que recibían ≥ 80 mg/m2 de quimioterapia con cisplatino.
Una dosis única intravenosa de 1,8 mg/kg de ANZEMET dio resultados similares a los del granisetrón.
Quimioterapia basada en ciclofosfamida
En un estudio de ANZEMET Inyección (dolasetrón mesilato inyectable) en 309 pacientes (96 hombres y 213 mujeres) que recibían quimioterapia moderadamente emetógena como regímenes basados en ciclofosfamida, una dosis única intravenosa de 1.8 mg/kg de inyección de ANZEMET (inyección de mesilato de dolasetrón) fue equivalente a la metoclopramida administrada como bolo intravenoso de 2 mg/kg seguido de 3 mg/kg por vía intravenosa durante 8 horas. Las tasas de respuesta completa fueron del 63% y del 52%, respectivamente, p=0,12.
Prevención de náuseas y vómitos postoperatorios
Inyección de ANZEMET (inyección de mesilato de dolasetrón) administrada por vía intravenosa a una dosis de 12.5 mg aproximadamente 15 minutos antes del cese de la anestesia general equilibrada (barbitúrico de acción corta, óxido nitroso, narcótico y analgésico, y relajante muscular esquelético) fue significativamente más eficaz que el placebo en la prevención de náuseas y vómitos postoperatorios. No se observó un aumento de la eficacia con dosis más altas.
Un ensayo comparó la inyección intravenosa única de ANZEMET (inyección de mesilato de dolasetrón) en dosis de 12,5, 25, 50 y 100 mg con placebo en 635 pacientes quirúrgicas sometidas a procedimientos laparoscópicos. La inyección de ANZEMET (inyección de mesilato de dolasetrón) a una dosis de 12,5 mg fue estadísticamente superior al placebo en cuanto a la respuesta completa (sin vómitos, sin medicación de rescate) (p=0,0003). Las tasas de respuesta completa fueron del 50% y del 31%, respectivamente.
Otro ensayo comparó la inyección intravenosa única de ANZEMET (inyección de mesilato de dolasetrón) en dosis de 12,5, 25, 50 y 100 mg con placebo en 1030 (722 mujeres y 308 hombres) pacientes quirúrgicos. En las mujeres, la dosis de 12,5 mg fue estadísticamente superior al placebo en cuanto a la respuesta completa. Las tasas de respuesta completa fueron del 50% y el 40%, respectivamente. Sin embargo, en los hombres, no hubo diferencias estadísticamente significativas en la respuesta completa entre cualquier dosis de ANZEMET y el placebo.
Tratamiento de las náuseas y/o vómitos postoperatorios
Dos ensayos aleatorizados, doblemente ciegos, compararon dosis únicas intravenosas de inyección de ANZEMET (inyección de mesilato de dolasetrón) de 12.5, 25, 50 y 100 mg con placebo en 124 pacientes de sexo masculino y 833 de sexo femenino que se habían sometido a una intervención quirúrgica con anestesia general equilibrada y presentaban náuseas o vómitos postoperatorios tempranos que requerían tratamiento antiemético.
En ambos estudios, la dosis intravenosa de 12,5 mg de ANZEMET fue estadísticamente superior al placebo en cuanto a la respuesta completa (sin vómitos, sin medicación de escape). No se observó un aumento significativo de la eficacia con dosis más altas.